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Fachinformation zu Butadion® Ampullen/Dragées/Suppositorien:Streuli Pharma AG
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Antirheumatikum, Antiphlogistikum 

Zusammensetzung

1 Ampulle 3 ml wässerige Lösung enthält:
Phenylbutazonum natricum 600 mg; Lidocaini hydrochloridum 30 mg; Propylenglycolum, Excipiens ad solut. inject. pro 3 ml.

1 Dragée 200 mg enthält:
Phenylbutazonum 200,0 mg; Excipiens pro compr. obduct.

1 Suppositorium 250 mg enthält:
Phenylbutazonum 250,0 mg; Antiox.: E 304; Excipiens pro suppositorio.

Eigenschaften/Wirkungen

Phenylbutazon, ein Pyrazolidin-Derivat, ist ein nicht-steroidales Antirheumatikum und Antiphlogistikum mit analgetischen und antipyretischen Wirkungen. Ausser der therapeutisch genutzten antiphlogistischen Wirkung sowie den im Vergleich zu Salicylaten schwächeren analgetischen und antipyretischen Effekten besitzt Phenylbutazon auch eine urikosurische Wirkung. Diese ist aber im Vergleich zu Sulfinpyrazon schwächer ausgebildet und beruht auf einer verminderten tubulären Reabsorption von Harnsäure.
Wie bei den Salicylaten und anderen nicht-steroidalen Analgetika lässt sich die antiinflammatorische Wirkung von Phenylbutazon zumindest teilweise auf die Hemmung der Prostaglandinsynthese zurückführen.

Pharmakokinetik

Absorption
Phenylbutazon wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Bei rektaler Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit im Vergleich zur oralen Gabe um ca. 25% vermindert. Ein Suppositorium zu 250 mg entspricht in seiner therapeutischen Wirkung einer oralen Formulierung zu 200 mg.
Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 2 Stunden erreicht.
Nach intramuskulärer Anwendung von Phenylbutazon ist die Resorption protrahiert und praktisch vollständig. Die Serumkonzentrationen erreichen nach ca. 6 bis 10 Std. ihr Maximum.
Nach einmaliger intramuskulärer Injektion von 800 mg wurden maximale Serumkonzentrationen von ca. 60 µg/ml ermittelt.

Distribution
Die Plasmaeiweissbindung von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon beträgt nach therapeutischen Dosen 96-99%. Aufgrund seines Säurecharakters ist die Bindung von Phenylbutazon an Plasmaproteine bei Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert (Akkumulation endogener Stoffwechselprodukte, die als Bindungsinhibitoren wirken).
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,12-0,15 l/kg. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erreicht die Phenylbutazon-Konzentration in den Synovialräumen 55-80% der Konzentration im Plasma. Wirksame Konzentrationen werden in den Gelenken noch bis zu 3 Wochen nach Beendigung der Medikation gefunden.
Therapeutische Plasmakonzentrationen von Phenylbutazon werden mit etwa 20-150 mg/l angegeben.
Phenylbutazon und Oxyphenbutazon passieren die Plazenta und sind auch in der Muttermilch zu finden.

Metabolismus
Q 0  = 1.
Der Metabolismus von Phenylbutazon findet überwiegend in der Leber statt, wobei vor allem Oxyphenbutazon, ein aktiver Metabolit, und γ-Hydroxyphenbutazon entstehen. Phenylbutazon ist ein starker Induktor der Leberenzyme. Oxyphenbutazon findet sich jeweils wie γ-Hydroxyphenbutazon zu etwa 14% im Plasma und kann ebenfalls aufgrund seiner langen Halbwertszeit kumulieren und zu den pharmakologischen und toxikologischen Effekten von Phenylbutazon beitragen.

Elimination
Die Serumeliminationshalbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt im Durchschnitt ca. 70 Std.; sie unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen.
Die Halbwertszeit bei Kindern ist kürzer als bei Erwachsenen und beträgt ca. 40 Std. bei 1-7jährigen.
Bei Zigarettenrauchern kann sie bis auf 40 Std. verkürzt sein, bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz ist sie jedoch bis zu 150 Stunden verlängert.
Die renale Elimination von unverändertem Phenylbutazon liegt unter 1%. 10% einer Einzeldosis finden sich jeweils in metabolisierter Form in der Galle wieder. γ-Hydroxyphenbutazon (15%), Oxyphenbutazon (4%) werden überwiegend als C- und O-Glucuronide renal ausgeschieden und machen weniger als 20% der gesamten Metaboliten im Urin aus.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Butadion darf grundsätzlich nur angewendet werden, wenn andere Pharmaka sich als unbefriedigend erwiesen haben, und zwar bei folgenden Erkrankungen:
Schübe von Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew); akute Exazerbationen von chronischer Polyarthritis und Arthrosen; Gichtanfälle.

Dosierung/Anwendung

Butadion soll individuell dosiert werden, insbesondere sind Alter, Allgemeinzustand und Krankheitsbild zu berücksichtigen.
Die Dosierung ist so niedrig wie möglich zu wählen und die Behandlung mit Dragées und Suppositorien soll nicht länger als 7 Tage und mit Ampullen nicht länger als 3 Tage dauern.
Wenn eine längere Behandlung unumgänglich ist, müssen spezielle Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Butadion Dragées sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Zur Behandlung von Krankheiten aus dem rheumatischen Formenkreis

Erwachsene: 200-600 mg/d als Initialdosis für 1-3 Tage; d.h. jeweils 1-3 Dragées oder 1-2 Suppositorien aufgeteilt über den Tag; Erhaltungsdosis 200-400 mg/d über kurze Zeit (1-2 Applikationen) unter strikter Überwachung des Patienten bezüglich Blutbild, Körpergewicht und unerwünschter Begleiteffekte.

Zur Behandlung des Gichtanfalls
Initiale Tagesdosen von 600-800 mg (als Dragées oder als Kombination von Dragées und Suppositorien) in 2-3 Applikationen während 1-3 Tagen; wenn nötig gefolgt von 200-400 mg (Dragées oder Suppositorien) pro Tag an den folgenden Tagen.
Die Behandlungsdauer mit den Butadion-Ampullen soll bis zu 3 Tagen beschränkt und nur angewendet werden, wenn die Dragées und Suppositorien nicht toleriert werden.
Wenn eine weitere Behandlung mit Dragées bzw. Suppositorien notwendig wird, sollte die Gesamtbehandlung nicht länger als 1 Woche betragen.
Generell wird täglich eine Ampulle zu 600 mg tief intraglutäal empfohlen.
Die intraglutäale Injektion bedarf einer besonderen Technik und soll am liegenden Patienten vorgenommen werden, was am meisten Gewähr dafür bietet, dass das Medikament tief intramuskulär deponiert wird und nicht in unmittelbarer Nähe von Nervensträngen zu liegen kommt.
Diese Injektionsstelle wird durch den kaudalen Teil des Dreiecks dargestellt, das einerseits durch die Crista iliaca und andererseits durch die gespreizten Zeige- und Mittelfinger der auf die Hüfte aufgelegten Hand gebildet wird, wobei die Spitze des ventralen Fingers auf der Spina iliaca anterior superior liegt.
Die Stichrichtung verläuft fast senkrecht zur Hautoberfläche, mit einer kleinen Abweichung in Richtung des Beckenkamms; keinesfalls ist ein Schenkel des genannten Dreiecks zu unterkreuzen. Bei adipösen Patienten ist eine genügend lange Nadel zu verwenden, um Wirkstoffdepots im subkutanen Fettgewebe zu vermeiden. Die Injektion ist langsam vorzunehmen. Stärkere Schmerzen oder sonstige Sensationen machen ein sofortiges Abbrechen notwendig.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Kinder unter 14 Jahren. Bestehende oder anamnestisch bekannte Ulcera ventriculi et duodeni, Überempfindlichkeit gegenüber Pyrazol-Derivaten, bei Ampullen auch gegenüber Lidocain, schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Hämatopoiesestörungen, schwere Herzinsuffizienz und Hypertonie, hämorrhagische Diathese (Koagulopathie, Thrombopenie). Entzündliche Darmerkrankungen mit oder ohne Ulzeration (manifest oder anamnestisch), Schilddrüsenerkrankungen, Sjögren-Syndrom.
Butadion ist kontraindiziert bei Asthmatikern und Patienten, bei denen nach Acetylsalicylsäure oder anderen Medikamenten mit hemmender Wirkung auf die Cyclooxygenase ein Asthmaanfall, akute Rhinitis oder Urtikaria aufgetreten sind.

Vorsichtsmassnahmen
Aufgrund des Nebenwirkungsprofils soll Butadion nur unter strenger ärztlicher Überwachung gegeben werden.
Bei älteren Patienten ist in der Regel häufiger mit Nebenwirkungen zu rechnen, es ist deshalb bei der Anwendung von Butadion besondere Vorsicht walten zu lassen und evtl. die Dosis zu reduzieren.
Bei Anzeichen einer Blutdyskrasie, z.B. Fieber, Stomatitis, Halsschmerzen oder anhaltende Blutungen ist die Behandlung mit Butadion sofort abzubrechen und eine vollständige hämatologische Untersuchung durchzuführen.
Bei anhaltend abnormen oder sich verschlechternden Leberwerten oder Symptomen einer Lebererkrankung ist das Präparat abzusetzen.
Bei einer längeren Behandlungsdauer (über 7 Tage) ist es erforderlich, vor und während der Behandlung ein Differentialblutbild zu erstellen, um bei Veränderungen das Präparat abzusetzen.
Ferner ist bei einer längeren Behandlungsdauer die Leber- und Nierenfunktion zu überprüfen.
Bei Patienten mit Herz- und Kreislauferkrankungen ist zu beachten, dass mit Butadion eine Natrium- und Wasserretention bzw. Ödembildung auftreten kann.

Schwangerschaft, Stillzeit
1. und 2. Trimenon: Schwangerschaftskategorie C.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, und es existieren keine kontrollierten Humanstudien.
3. Trimenon: Schwangerschaftskategorie D.
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Wegen möglichem vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosis Botalli und möglicher Wehenhemmung soll Butadion nicht gegeben werden.
Geringe Mengen Butadion treten in die Muttermilch über. Es sollte daher abgestillt oder das Medikament abgesetzt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen des Phenylbutazons - vermutlich im Zusammenhang mit der Hemmung der Prostaglandinsynthese - sind ulcerogene, renale (Natrium- und Wasserretention, funktionelles Nierenversagen), bronchospastische sowie tokolytische Effekte.
Insgesamt werden von bis zu 45% der mit Phenylbutazon behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen angegeben, in 10-15% der Fälle musste die Behandlung abgebrochen werden.

Wirkstoffspezifische Nebenwirkungen

Gastrointestinaltrakt
Häufig: Übelkeit, Gastritis.

Gelegentlich: gastrointestinale Beschwerden, Sodbrennen, epigastrische Schmerzen, Ulcus pepticum, Diarrhoe.

Selten: Erbrechen, gastrointestinale Blutungen (Hämatemesis und/oder Melaena), Blutung oder Perforation von peptischen Ulzera.

Vereinzelt: Pankreatitis, Ösophagitis, Ösophagusgeschwür, benigne Ösophagusstriktur, Exazerbation, entzündliche Darmerkrankungen einschliesslich Morbus Crohn mit blutenden Ulzerationen oder Perforation, Obstruktion des Dünndarms, Verstopfung.

Ganzer Körper

Häufig: Ödem, Flüssigkeitsretention.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlag.

Selten: Urtikaria, Pruritus, Purpura, Dermatitis exfoliativa.

Vereinzelt: bullöse Toxikodermie, fixes Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Lichtempfindlichkeit, Erythema nodosum, Auslösung einer generalisierten Psoriasis pustulosa.

Andere

Gelegentlich: Stomatitis.

Selten: Vergrösserung der Speicheldrüsen, Mundtrockenheit.

Endokrines System

Gelegentlich: Struma, verminderte Konzentration von Schilddrüsenhormon im Plasma.

Vereinzelt: Hypothyreose.

Nervensystem

Selten: Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen.

Vereinzelt: Periphere Neuropathie, Verwirrtheit, Erregung.

Blut und Lymphsystem

Selten: Anämie durch okkulte gastrointestinale Blutungen.

Vereinzelt: hämolytische Anämie, Thrombopenie, Agranulozytose, Leukopenie, Panzytopenie, Knochenmarksdepression, aplastische Anämie.

Leber

Selten: Erhöhung der Serumtransaminasen, Hepatitis mit oder ohne Ikterus.

Vereinzelt: fulminante Hepatitis.

Nieren

Selten: beeinträchtigte Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.

Vereinzelt: akute Tubulusnekrose, akute interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis, Papillennekrose, Ureterobstruktion mit Bildung von Harnsäurekristallen.

Kardiovaskuläres System

Selten: Herzinsuffizienz, Lungenödem.

Vereinzelt: Hypertonie, Myokarditis, Perikarditis.

Lokale Reaktionen nach intramuskulärer Applikation

Selten: lokaler Schmerz und Verhärtung.

Vereinzelt: Hämatom, Abszess, Nekrose.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Vereinzelt: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen mit oder ohne Schock, Angioödem, Serumkrankheit, Lymphadenopathie, Vasculitis, Myositis, Lupus-erythematodes-artige Syndrome, eosinophile Lungeninfiltrate, Fieber.

Atemwege

Vereinzelt: Exazerbation von Bronchialasthma.

Sinnesorgane

Vereinzelt: verschwommenes Sehen, Netzhautblutungen, Gehörverlust, Tinnitus.

Interaktionen

Phenylbutazon verdrängt Antikoagulantien vom Cumarin-Typ aus der Plasmaeiweissbindung und verstärkt ihren gerinnungshemmenden Effekt. Die Blutungsneigung kann durch die Thrombozytenaggregations-hemmende Wirkung von Phenylbutazon zusätzlich verstärkt werden.
Zusammen mit anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika und Glukokortikoiden ergibt sich eine Verstärkung der ulcerogenen Effekte mit einer erhöhten Gefahr gastrointestinaler Blutungen sowie eine Intensivierung des Kortikoid-Metabolismus.
Die Kombination mit Salicylaten soll vermieden werden.
Bei einer Behandlung mit Antidiabetika ist auf mögliche Hypoglykämien zu achten und entsprechend zu behandeln.
Die Wirkung von Saluretika, Diuretika und Antihypertensiva wird abgeschwächt.
Phenylbutazon kann Phenytoin aus der Plasmaeiweissbindung verdrängen und scheint überdies dessen Metabolisierung in der Leber zu hemmen. Anzeichen einer Phenytoin-Intoxikation sind ggf. zu beachten.
Erhöhung der Wirkung von Insulin, Natriumvalproat und Sulfonamiden durch Butadion.
Phenylbutazon beschleunigt den Metabolismus von Digitalis-Glykosiden, Aminopyrin, Hexobarbital, Kortikosteroiden und Dicumarol. Die Serumkonzentration und die Plasmahalbwertszeit der Glykoside werden erniedrigt; auf eine Unterdigitalisierung ist zu achten.
Pharmaka, die das mikrosomale Enzymsystem der Leber aktivieren, z.B. Barbiturate, Promethazin, Chlorphenamin, Rifampicin und Kortikosteroide (Prednison), können die Eliminationshalbwertszeit von Butadion verkürzen. Hingegen wurde berichtet, dass Methylphenidat die Halbwertszeit von Butadion verlängert bzw. die Konzentration von Oxyphenbutazon im Serum erhöht.
Wird Butadion gleichzeitig mit Misoprostol verabreicht, können zentralnervöse Nebenwirkungen, z.B. Schwindel, Kopfschmerzen und vorübergehende Diplopie ausgelöst werden.
Phenylbutazon scheint die Wirksamkeit von Methotrexat zu verstärken. Eine gleichzeitige Therapie mit Methotrexat soll nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden. Es wurden Fälle von grossflächigen, kutanen Ulcerationen und ein Fall mit einer Knochenmarksdepression sowie Septicämie bekannt.
Gleichzeitige Applikation von Lithium vermindert dessen Clearance und erhöht die Lithium-Plasmakonzentration.
Butadion vermindert die Aufnahme von Iod in der Schilddrüse und kann mit Schilddrüsenfunktionstests interferieren.
Eine gleichzeitige Verabfolgung von anabolen Steroiden (Methandrostenolon) und Butadion erhöht die Serumkonzentration von Oxyphenbutazon.
Cholestyramin und Antazida setzen die enterale Resorption von Butadion herab. Butadion kann die Wirkung von Alkohol auf das Zentralnervensystem verstärken.

Überdosierung

Über eine Überdosierung mit Ampullen wurde bisher nicht berichtet. Die nachstehende Beschreibung bezieht sich auf Überdosierung mit oraler Darreichungsform oder mit Suppositorien.

Symptome
Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe, gastrointestinale Blutungen, peptische Ulzerationen.
Hyperpyrexie, Unruhe, Schwindel, Somnolenz, Gehörverlust, Erregtheit, Konvulsionen, Koma.
Alkalose, Azidose, Störungen des Elektrolythaushalts, Ödeme.
Tachykardie, Hyperventilation, Atemstillstand, Zyanose, Hypotonie, Abnormitäten im Elektrokardiogramm, Herzstillstand.
Akutes Nierenversagen.
Abnorme Leberwerte, Ikterus, Leberinsuffizienz.
Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Hypoprothrombinämie.

Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Nach Möglichkeit eine Magenentleerung (künstlich herbeigerufenes Erbrechen oder Magenspülung) vornehmen, auch wenn keine Symptome vorhanden sind. Um die Resorption von Butadion zu verringern, sollte Aktivkohle verabreicht werden. Forcierte Diurese und Hämodialyse zur Entfernung des Medikamentes werden als unwirksam angesehen. Bei schwerer Vergiftung wird Hämoperfusion empfohlen, doch ihr Nutzen ist nach wie vor umstritten.

Sonstige Hinweise

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

IKS-Nummern

24673, 24674, 25982.

Stand der Information

Juli 1994.
RL88

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