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Fachinformation zu Bupivacaine:Abbott AG
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Sterile Pack 0,25%, 0,5%, 0,75%

Langwirkendes parenterales Lokalanästhetikum 

Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung USP enthält:

Bupivacaine Sterile Pack 0,25%

Wirkstoff: Bupivacain-Hydrochlorid wasserfrei 2,5 mg.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid 8,6 mg, Wasser ad 1 ml.

Bupivacaine Sterile Pack 0,5%

Wirkstoff: Bupivacain-Hydrochlorid wasserfrei 5,0 mg.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid 8,1 mg, Wasser ad 1 ml.

Bupivacaine Sterile Pack 0,75%

Wirkstoff: Bupivacain-Hydrochlorid wasserfrei 7,5 mg.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid 7,65 mg, Wasser ad 1 ml.
Die Lösungen enthalten kein Konservierungsmittel.

Eigenschaften/Wirkungen

Bupivacain ist chemisch und pharmakologisch mit den Aminoacyl-Lokalanästhetika verwandt. Es ist ein Homologes von Mepivacain und chemisch verwandt mit Lidocain. Diesen Substanzen ist eine Amid-Bindung zwischen dem aromatischen Ring und der Amino- oder Piperidin-Gruppe gemeinsam.
Lokalanästhetika blockieren Entstehung und Übertragung von Nervenimpulsen, indem sie über einen stabilisierenden Effekt die Depolarisierung der Nervenmembran verhindern. Im allgemeinen ist die Progression der Anästhesie abhängig von Durchmesser, Myelingehalt und Übertragungsgeschwindigkeit der betroffenen Nervenstränge. Klinisch wird der Verlust der Nervenfunktionen auf Reize in folgender Reihenfolge festgestellt: Schmerzen, Temperatur, Berührung, Druck; am Schluss wird der Muskeltonus der Skelettmuskeln beeinträchtigt.
Die Wirkung tritt mit Bupivacain schnell ein und hält lange an, länger als mit allen anderen üblichen Lokalanästhetika. Nach der Wiedererlangung des Gefühls bleibt noch während einiger Zeit eine Analgesie erhalten, so dass der Bedarf an starken Analgetika erniedrigt wird.
Systemische Absorption von Lokalanästhetika verursacht Effekte auf das kardiovaskuläre und zentrale Nervensystem. Mit normalen therapeutischen Dosen werden jedoch nur Blutkonzentrationen erreicht, welche minimale Veränderungen in kardialer Reizleitung, Erregbarkeit, Refraktärzeit, Kontraktilität und peripherem vaskulärem Widerstand verursachen. Durch toxische Konzentrationen werden kardiale Reizleitung und Erregbarkeit herabgesetzt, was zu atrioventrikulärem Block, ventrikulären Arrhythmien und Herzstillstand führen kann. Zusätzlich ist die Herzmuskelkontraktilität herabgesetzt, und es erfolgt eine Dilatation der peripheren Gefässe, was zu einem verminderten Herzminutenvolumen und arteriellen Blutdruck führt. Neuere klinische Beobachtungen und Tierversuche lassen darauf schliessen, dass diese kardiovaskulären Effekte unter Bupivacain häufiger sind.
Die durch die systemische Absorption verursachten Effekte auf das ZNS können stimulierend, depressiv oder beides sein. Eine Stimulation äussert sich in Unruhe, Tremor und Kältezittern über Konvulsionen, gefolgt von Depression und Koma, was schlussendlich bis zum Atemstillstand führen kann. Der primäre Effekt der Lokalanästhetika ist depressiv, und Depression kann ohne vorherige Stimulation auftreten. Die mittlere Dosis, welche Konvulsionen hervorruft, beträgt im Rhesusaffen 4,4 mg/kg mit einer mittleren Plasmakonzentration von 4,5 µg/ml. Die intravenöse und subkutane LD 50  in der Maus ist 6-8 mg/kg respektive 38-54 mg/kg.

Pharmakokinetik

Absorption
Die systemische Absorption von Lokalanästhetika ist abhängig von der Dosis und Konzentration, der Art der Verabreichung, der Durchblutung am Ort der Verabreichung und der An- oder Abwesenheit von Epinephrin in der Lösung. Epinephrin (1:200 000 oder 5 µg/ml) reduziert normalerweise die Absorptionsrate und die Spitzen-Plasmakonzentrationen von Bupivacain, was die Verabreichung höherer Mengen erlaubt und die Wirkdauer erhöht.
Nach der Injektion von Bupivacain zur Spinal-, Epidural- oder peripheren Anästhesie werden Plasmaspitzenwerte nach 30-40 Minuten gefunden. Während der folgenden drei bis sechs Stunden sinken diese Werte auf ein unbedeutendes Niveau ab.

Distribution
Lokalanästhetika werden verschieden stark an Plasmaproteine gebunden. Generell gilt, dass je geringer die Plasmakonzentration ist, desto höher ist die Plasmabindung. Bupivacain hat eine hohe Plasmabindungsrate von 95% und dadurch einen niedrigen Verteilungskoeffizienten zwischen Fötus und Mutter (0,2-0,4).
Lokalanästhetika werden abhängig vom Applikationsweg bis zu einem gewissen Grad in alle Körpergewebe verteilt. Hohe Konzentrationen werden in gut durchbluteten Organen wie Leber, Lunge, Herz und Hirn gefunden.
Pharmakokinetische Studien über das Plasmaprofil von Bupivacain nach intravenöser Injektion lassen auf ein offenes Dreikompartimenten-Modell schliessen, mit der intravasalen Distribution als erstem, den gut durchbluteten Organen als zweitem und dem schlecht durchbluteten Gewebe (Fettgewebe, Muskeln) als drittem Kompartiment.

Metabolismus
Lokalanästhetika vom Amid-Typ wie Bupivacain werden hauptsächlich in der Leber durch Konjugation mit Glukuronsäure metabolisiert. Pipecolylxylidin ist der Hauptmetabolit von Bupivacain.

Elimination
Die Elimination hängt weitgehend von den Möglichkeiten des Transports zur Leber, wo Bupivacain metabolisiert wird, ab. Lokalanästhetika und ihre Metaboliten werden meist über die Niere ausgeschieden. Die Exkretion wird durch die Nierendurchblutung und den pH-Wert des Urins beeinflusst. Nur 6% werden als unverändertes Bupivacain im Urin ausgeschieden (Q0 = 0,95). Die Halbwertzeit von Bupivacain beträgt in Erwachsenen 2,7, in Neugeborenen 8,1 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Pharmakokinetik von Lokalanästhetika kann durch Faktoren wie Leber- oder Nierenerkrankungen, Zugabe von Epinephrin, pH-Wert des Urins, Leberdurchblutung, Administrationsweg und Alter des Patienten signifikant beeinflusst werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bupivacain ist zur Lokal- und Regionalanästhesie oder Analgesie für Chirurgie, diagnostische oder therapeutische Eingriffe und in der Geburtshilfe indiziert.

Dosierung/Anwendung

Wie jedes Lokalanästhetika ist Bupivacain individuell zu dosieren. Für bestimmte Techniken kann auf die einschlägigen Lehrbücher verwiesen werden. In empfohlener Dosierung wird mit Bupivacain ein totaler sensitorischer Block erreicht. Die Wirkung auf die Motorik unterscheidet sich für die drei Konzentrationen.
Für die verschiedenen Applikationen eignen sich folgende Konzentrationen:

----------------------------------------------------
                             Bupivacain             
----------------------------------------------------
Lokale Infiltration          0,25%                  
Peripherer Block             0,25% und 0,5%         
Retrobulbärer Block          0,75%                  
Sympathischer Block          0,25%                  
Lumbale Epiduralanästhesie   0,25% und 0,5%         
                             0,75%                  
                             (ausser Geburtshilfe)  
Spinalanästhesie             0,25% und 0,5%         
----------------------------------------------------

Bupivacain 0,25%
Ergibt für eine spinale, epidurale oder periphere Blockade der Nerven keine vollständige Blockade der Motorik. Sollte nur für Eingriffe verwendet werden, für welche eine Muskelrelaxation nicht wichtig ist oder über andere Mittel erreicht wird. Der Wirkungseintritt kann langsamer als bei Verwendung von Bupivacain 0,5% und 0,75% sein.

Bupivacain 0,5%
Ergibt eine Blockade der Motorik bei spinaler, epiduraler und peripherer Nervenblockade; die Muskelrelaxation kann jedoch für Eingriffe, welche eine vollständige Ausschaltung nötig machen, ungenügend sein.

Bupivacain 0,75%
Ergibt eine vollständige Blockade der Motorik. Am besten zur Epiduralanästhesie bei Abdominaleingriffen geeignet, welche eine vollständige Muskelrelaxation bedingen. Nicht geeignet zur Anästhesie in der Geburtshilfe.
Für die meisten Indikationen ist die Wirkungsdauer von Bupivacain so lang, dass eine Einmalgabe genügt. Die Dosis muss individuell je nach Grösse und Status des Patienten sowie nach der systemischen Absorptionsrate, abhängig vom Injektionsort, bestimmt werden. Bis heute liegt die grösste Erfahrung mit Einzeldosen von Bupivacain bis zu 225 mg mit Epinephrin (1:200 000) und 175 mg ohne Epinephrin vor.
Diese Dosen können bis zu einmal pro drei Stunden wiederholt werden. In klinischen Studien wurden Tagesdosen von bis zu 400 mg verabreicht. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollte diese Dosis innert 24 Stunden nicht überschritten werden.

Übliche Dosierung
Dosierungen gemäss untenstehender Tabelle haben sich bewährt und können als Richtwerte für den durchschnittlichen Erwachsenen empfohlen werden.

----------------------------------------------------
Indikation   Konz.    Einzeldosis      Muskel-      
             (%)      (ml)     (mg)    relaxation 1)
----------------------------------------------------
Lokale       0,25     bis Max.         -            
Infiltration                                        
----------------------------------------------------
Epidural für 0,75 2)  10-20    75-150  vollständig  
Chirurgie    0,5      10-20    50-100  mittel bis   
                                       vollständig  
----------------------------------------------------
Epidural für 0,5      10-20    50-100  mittel bis   
Geburts-                               vollständig  
hilfe        0,25     10-20    25-50   teilweise    
                                       bis mittel   
----------------------------------------------------
Caudal       0,5      15-30    75-150  mittel bis   
                                       vollständig  
             0,25     15-30    37,5-75 mittel       
----------------------------------------------------
Peripherer   0,5      5-Max.   25-Max. mittel bis   
Block 3)                               vollständig  
             0,25     5-Max.   12,5-   mittel bis   
                               Max.    vollständig  
----------------------------------------------------
Sympathikus- 0,25     20-50    50-125  -            
blockade                                            
----------------------------------------------------
Retrobulbär- 0,75     2-4      15-30   vollständig  
anästhesie                                          
----------------------------------------------------
1) Mit der kontinuierlichen Technik wird durch die wiederholte Gabe der Grad der Muskelrelaxation erhöht. Die erste Wiederholungsdosis von 0,5% kann eine vollständige Muskelrelaxation bewirken. Mittels Intercostalblockade mit 0,25% kann für Abdominalchirurgie ebenfalls eine vollständige Relaxation erzielt werden.
2) Nur für Einmaldosierung und zur Chirurgie. Nicht zur Geburtshilfe.
3) Die klinische Erfahrung mit Bupivacain HCl zur peripheren Blockade hat gezeigt, dass der übliche Konzentrationsbereich 0,25-0,5% beträgt. Es sollte auch hier die niedrigste zur Erzielung der gewünschten Anästhesie benötigte Dosis verwendet werden.

Epiduralanästhesie
Für die epidurale Applikation sollte Bupivacain 0,5% und 0,75% in steigenden Dosen von 3 bis 5 ml in genügend grossen Intervallen, um toxische Manifestationen einer versehentlichen intravasalen oder intrathekalen Injektion entdecken zu können, verabreicht werden. In der Geburtshilfe sollen nur Bupivacain 0,5% und 0,25% verwendet werden. Empfohlen wird die Gabe von steigenden Dosen von 3 bis 5 ml der 0,5%igen Lösung, welche 50-100 mg pro Intervall nicht überschreiten. Vorgängig sollte eine Testdosis mit Epinephrin (falls nicht kontraindiziert) appliziert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die üblichen Dosierungen sollten für ältere und geschwächte Patienten reduziert werden. Bis mehr Erfahrungen vorliegen, sollte Bupivacain nicht für Kinder unter 12 Jahren verwendet werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bupivacain ist für Paracervikal-Blockade in der Geburtshilfe kontraindiziert. Diese Technik hat fötale Bradykardien und Todesfälle verursacht.
Bupivacain ist kontraindiziert bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit darauf oder auf andere Lokalanästhetika des Amid-Typs.

Vorsichtsmassnahmen
Bupivacain 0,75% wird für die Geburtshilfe nicht empfohlen, da Berichte über Herzstillstand und schwierige Wiederbelebung oder Tod bei Epiduralanästhesie von Gebärenden, vor allem nach Verwendung von 0,75%, vorliegen.
Herzstillstand wurde nach dem Auftreten von Konvulsionen infolge systemischer Toxizität, evtl. verursacht durch unbeabsichtigte intravasale Injektion, beobachtet.
Bupivacain 0,75% sollte für chirurgische Eingriffe, welche eine starke Muskelrelaxation und eine lange Wirkungsdauer benötigen, reserviert bleiben.
Bei Verwendung von Bupivacain zur intravenösen Regionalanästhesie (Bier-Blockade) wurde über Herzstillstand und Todesfälle berichtet. Bupivacain wird deshalb für diese Technik nicht empfohlen.
Lokalanästhetika sollten nur durch Ärzte verwendet werden, welche in Diagnose und Behandlung von dosisabhängiger Toxizität und anderen von der Blockadetechnik abhängigen Notfällen geübt sind. Die augenblickliche Verfügbarkeit von Sauerstoff, anderen Substanzen zur Wiederbelebung, Ausrüstung zur kardiopulmonären Reanimation sowie entsprechendem Personal muss gewährleistet sein.
Da Lokalanästhetika vom Amid-Typ durch die Leber metabolisiert werden, sollte auch Bupivacain, insbesondere bei Mehrfachdosierung, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur unter Vorsicht angewendet werden. Diese Patienten entwickeln infolge ihrer erniedrigten Metabolisierungsrate leichter toxische Plasmakonzentrationen.
Lokalanästhetika können eine Verlängerung der AV-Überleitungszeit verursachen. Bupivacain sollte deshalb in Patienten mit eingeschränkten kardiovaskulären Funktionen nur vorsichtig verwendet werden.
Bis zur Vorlage von weiteren Erfahrungen bei Kindern unter 12 Jahren wird die Anwendung von Bupivacain in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C. Tierstudien haben in höheren Dosierungen (5-9fache HD) unerwünschte Effekte auf das Überleben der Jungen bei Ratten und einen embryotoxischen Effekt bei Kaninchen gezeigt, und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das foetale Risiko übersteigt.
Da es nicht bekannt ist, in welchem Mass Lokalanästhetika in die Muttermilch übertreten, sind diese Substanzen bei stillenden Müttern mit Vorsicht anzuwenden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen unter Bupivacain sind charakteristisch für die Gruppe der Lokalanästhetika des Amid-Typs. Eine Hauptursache für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen sind zu hohe Plasmaspiegel, verursacht durch Überdosierung, versehentliche intravasale Injektion oder erniedrigte Metabolisierungsrate.

Systemisch
Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen entweder das ZNS oder das kardiovaskuläre System. Sie sind im allgemeinen dosisabhängig und resultieren aus hohen Plasmaspiegeln. Zu diesen dosisabhängigen Nebenwirkungen kommen diejenigen, welche durch eine unabsichtliche subarachnoidale Injektion hervorgerufen werden. Diese können zu Atemdepressionen und Apnoe führen. Ebenfalls können Hypotension infolge Verlust des Sympathikotonus und Hypopnoe, evtl. Apnoe infolge zerebraler Ausbreitung der Anästhesie, auftreten. Dies kann unbehandelt zu sekundärem Herzstillstand führen. Faktoren, welche die Plasmaproteinbildung beeinflussen, wie Acidose, systemische Krankheiten, welche die Proteinproduktion verändern, oder die Verdrängung durch andere Substanzen können die individuelle Toleranz herabsetzen.

Wirkungen auf das ZNS
Diese sind durch Exzitation und/oder Depression charakterisiert. Unruhe, Verwirrtheit, Tinnitus, Sehstörungen oder Tremor können auftreten, evtl. gefolgt von Konvulsionen. Depression kann jedoch ohne vorgängige Exzitation die erste Manifestation einer unerwünschten Wirkung sein. Dies wird gefolgt von Schläfrigkeit bis zur Bewusstlosigkeit und Atemstillstand. Andere Effekte auf das ZNS können Nausea, Vomitus, Schüttelfrost und Engstellung der Pupillen sein.
Die Inzidenz von Konvulsionen durch Lokalanästhetika variiert mit der angewandten Technik und der Dosis. Aus einer Übersicht über Epiduralstudien wurde die Häufigkeit einer offensichtlichen Toxizität, welche bis zu Konvulsionen führte, mit etwa 0,1% ermittelt.

Kardiovaskuläre Wirkungen
Hohe Dosen oder unabsichtliche intravasale Injektionen können zu hohen Plasmaspiegeln und dadurch zu Myokarddepression, erniedrigtem Schlagvolumen, Blockade des kardialen Sympathikus, Hypotension, Bradykardie, ventrikulären Arrythmien inkl. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Herzstillstand führen.

Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen sind selten und das Resultat von Überempfindlichkeit auf das Lokalanästhetikum. Sym­ptome sind Urtikaria, Pruritus, Erythema, angioneurotisches Ödem (inkl. laryngeales Ödem), Tachykardie, Niesen, Nausea, Vomitus, Verwirrtheit, Synkopen, übermässige Transpiration, erhöhte Temperatur und möglicherweise anaphylaktoidähnliche Symptomatik (inkl. schwere Hypotension). Über Kreuzempfindlichkeit zwischen verschiedenen Substanzen der Lokalanästhetika des Amid-Typs wurde berichtet. Der Nutzen eines Empfindlichkeitstests ist umstritten.

Interaktionen

Die Gabe von Lösungen von Lokalanästhetika, welche Epinephrin oder Norepinephrin enthalten, kann bei Patienten, welche gleichzeitig MAO-Hemmer oder trizyklische Antidepressiva erhalten, schwere, langanhaltende Hypertension auslösen. Die gleichzeitige Verwendung dieser Substanzen sollte deshalb vermieden werden. In Situationen, wo dies nicht möglich ist, ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten unabdingbar.
Die gleichzeitige Gabe von Vasopressoren und oxytocischen Substanzen des Ergot-Typs kann schwere, persistierende Hypertension oder cerebrovaskuläre Schäden verursachen. Phenothiazine und Butyrophenone können den konstriktorischen Effekt von Epinephrin reduzieren oder umkehren.

Überdosierung

Akute Zwischenfälle durch Lokalanästhetika sind meist durch hohe Plasmaspiegel während therapeutischer Anwendung oder unbeabsichtigte subarachnoidale Injektionen verursacht. Die beste Vorbeugung besteht in sorgfältigem und ständigem Überwachen der kardiovaskulären und respiratorischen Vitalzeichen und des Bewusstseinzustandes des Patienten nach jeder Injektion eines Lokalanästhetikums. Beim ersten Zeichen einer Veränderung sollte Sauerstoff gegeben werden.
Der erste Schritt zur Behandlung von systemischen toxischen Reaktionen, wie auch von Hypoventilation oder Apnoe infolge subarachnoidaler Injektion, besteht in der augenblicklichen Freihaltung der Atemwege und mechanischer Unterstützung der Atmung mit Zufuhr von 100% Sauerstoff. Konvulsionen können dadurch evtl. vermieden werden. Falls nötig, können Medikamente zur Kontrolle der Konvulsionen eingesetzt werden (z.B. 50-100 mg i.v. Bolusinjektion von Succinylcholin). Diazepam und Thiopental erlauben wohl eine mechanische Beatmung und wirken der Stimulation des ZNS entgegen, unterdrücken aber andererseits das ZNS, die Herz- und Atemfunktionen, unterstützen die postiktale Depression und können Apnoe auslösen. Intravenöse Barbiturate, Antikonvulsiva oder Muskelrelaxantien sollten nur durch damit vertraute Personen verwendet werden. Unmittelbar nach der Sicherstellung der Atmung durch diese Massnahmen muss der Zustand des Kreislaufs überprüft werden. Unterstützende Massnahmen können eine intravenöse Gabe von Flüssigkeit und, falls nötig, die Verabreichung eines Vasopressors wie Epinephrin oder Ephedrin sein. Im Extremfall sind sämtliche Massnahmen einer kardiorespiratorischen Reanimation, deren Kenntnis vorausgesetzt wird, zu treffen.

Sonstige Hinweise

Bupivacain ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) bis zu dem mit «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar.

IKS-Nummern

49761.

Stand der Information

Juni 1993.
RL88

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