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Fachinformation zu Seretide:GlaxoSmithKline AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: R03AK06
Wirkmechanismus
Seretide enthält die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat, welche unterschiedliche Wirkungsmechanismen aufweisen.
Salmeterol: Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren und bewirkt durch seine lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation von über 12 Stunden.
In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere β-Adrenergika die Freisetzung der Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge hemmt.
Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt die Hyperreaktivität der Bronchien herab.
Fluticason-propionat: Fluticason-propionat weist eine anti-inflammatorische Wirkung auf. Durch die inhalative Verabreichung kommt es direkt in der Lunge zur Wirkung und vermindert die Häufigkeit des Auftretens von Symptomen und Exazerbationen des Asthmas. Inhalativ verabreichtes Fluticason-propionat hat den Vorteil, dass die Nebennierenrindenfunktion bei der üblichen Dosierung innerhalb des normalen Bereiches bleibt.
Bei einer regelmässigen Anwendung vermindert Salmeterol beim Asthma die Symptome einer Bronchokonstriktion und Fluticason-propionat verbessert die Lungenfunktion und beugt eine Exazerbation der Erkrankung vor.
Klinische Wirksamkeit
Asthma
Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)
Die SMART-Studie (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) war eine 28-wöchige US-Studie, in der die Sicherheit von Salmeterol gegenüber Placebo bei zusätzlicher Verabreichung zur üblichen Therapie bei erwachsenen und jugendlichen Patienten untersucht wurde. Obwohl bezüglich des primären Endpunkts – der kombinierten Anzahl respiratorisch bedingter Todesfälle und respiratorisch bedingter lebensbedrohender Ereignisse – keine signifikanten Unterschiede festgestellt wurden, zeigte sich in der Studie ein signifikanter Anstieg der asthmabedingten Todesfälle bei Patienten unter Salmeterol (13 Todesfälle auf 13'176 mit Salmeterol behandelter Patienten, gegenüber 3 Todesfällen auf 13'179 Patienten unter Placebo). Die Studie war nicht auf die Beurteilung des Einflusses der gleichzeitigen Anwendung inhalativer Kortikosteroide angelegt.
Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP versus FP-Monotherapie bei Asthma
In zwei 26-wöchigen Multizenterstudien an erwachsenen und jugendlichen Patienten (AUSTRI-Studie) bzw. an pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 4 und 11 Jahren (VESTRI-Studie) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP mit einer FP-Monotherapie verglichen. In beide Studien wurden Teilnehmer eingeschlossen, die an mässigem bis schwerem persistierendem Asthma litten, mit asthmabedingten Hospitalisierungen oder Asthma-Exazerbationen im vorangegangenen Jahr. Primäres Ziel beider Studien war es, festzustellen, ob die zusätzliche Gabe von LABA zu einer ICS-Therapie (Salmeterol-FP) der alleinigen Gabe von ICS (FP) bezüglich des Risikos schwerwiegender asthmabedingter Ereignisse (asthmabedingte Hospitalisierung, endotracheale Intubation, Tod) nicht unterlegen ist. Im Rahmen der sekundären Wirksamkeitsziele dieser Studien sollte unter anderem beurteilt werden, ob ICS/LABA (Salmeterol-FP) der alleinigen ICS-Therapie (FP) überlegen war im Hinblick auf schwere Asthma-Exazerbationen (definiert als Asthma-Verschlechterung, die einen mindestens dreitägigen Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine stationäre Aufnahme bzw. einen Besuch der Notfallstation aufgrund von Asthma, das den Einsatz systemischer Kortikosteroide erforderte, notwendig machte).
Insgesamt wurden in der Studie AUSTRI 11'679 resp. in der Studie VESTRI 6'208 Teilnehmer randomisiert und behandelt. Im Hinblick auf den primären Endpunkt wurde in beiden Studien Non-Inferiority erzielt (siehe nachstehende Tabelle).
Schwere asthmabedingte Ereignisse in den 26-wöchigen Studien AUSTRI und VESTRI

 

AUSTRI

VESTRI

Salmeterol-FP
(n = 5'834)

FP allein
(n = 5'845)

Salmeterol-FP
(n = 3'107)

FP allein
(n = 3'101)

Zusammengesetzter Endpunkt
(asthmabedingte Hospitalisierung, endotracheale Intubation oder Tod)

34 (0,6%)

33 (0,6%)

27 (0,9%)

21 (0,7%)

Salmeterol-FP/FP Hazard-Ratio (95%-KI)

1,029
(0,638–1,662)a

 

1,285
(0,726–2,272)b

 

Tod

0

0

0

0

Asthmabedingte Hospitalisierung

34

33

27

21

Endotracheale Intubation

0

2

0

0

a Non-Inferiority galt als belegt, wenn die resultierende geschätzte Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für das relative Risiko unter 2,0 lag.
b Non-Inferiority galt als belegt, wenn die resultierende geschätzte Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für das relative Risiko unter 2,675 lag.
Beim sekundären Wirksamkeitsendpunkt wurde unter Salmeterol-FP gegenüber FP allein in beiden Studien ein Rückgang der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation beobachtet, der allerdings nur in der AUSTRI-Studie statistische Signifikanz erreichte:

 

AUSTRI

VESTRI

Salmeterol-FP
(n = 5'834)

FP allein
(n = 5'845)

Salmeterol-FP
(n = 3'107)

FP allein
(n = 3'101)

Anzahl Patienten mit Asthma-Exazerbation

480 (8%)

597 (10%)

265 (9%)

309 (10%)

Salmeterol-FP/FP Hazard-Ratio (95%-KI)

0,787
(0,698; 0,888)

0,859
(0,729; 1,012)

12-Monats-Studie
Eine grosse 12-Monatsstudie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL-Studie) untersuchte bei 3416 Asthmapatienten die Wirksamkeit und die Sicherheit von Seretide im Vergleich zu inhalativen Steroiden alleine. Als Zielparameter wurden verschiedene Grade der Asthmakontrolle definiert. Die Dosis wurde jeweils nach 12 Wochen erhöht, bis «Totale Asthmakontrolle»** oder die höchstmögliche Dosis des Studienmedikamentes erreicht wurde. Ein Patient hatte «Gute Asthmakontrolle»* oder «Totale Asthmakontrolle» erreicht, wenn die untenstehenden Kriterien während mindestens 7 der letzten 8 Wochen der Behandlung erfüllt wurden. Die Studie zeigte, dass
·71% der Patienten unter Seretide «Gute Asthmakontrolle»* erreichten, während unter dem inhalativen Steroid alleine dieser Grad der Asthma-Kontrolle von 59% der Patienten erreicht wurde.
·41% der Patienten unter Seretide «Totale Asthmakontrolle»** erreichten, während unter dem inhalativen Steroid alleine dieser Grad der Asthma-Kontrolle von 28% der Patienten erreicht wurde.
«Gute Asthma-Kontrolle» und «Totale Asthma-Kontrolle» wurden unter Seretide früher erreicht als mit dem inhalativen Steroid alleine und mit einer tieferen Kortikosteroid-Dosis.
Die GOAL-Studie zeigte weiter, dass
·die Exazerbationsrate in der Seretide-Gruppe 29% tiefer war als in der Gruppe, welche mit einem inhalativen Kortikosteroid alleine behandelt wurden.
·die Therapie mit dem Ziel, «Totale Asthmakontrolle» oder «Gute Asthmakontrolle» zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führte. 61% der Patienten berichteten nach der Behandlung mit Seretide über eine minimale oder keine Einschränkung in der Lebensqualität, während dies bei Beginn der Studie nur bei 8% der Patienten der Fall war. Die Lebensqualität wurde mittels eines Asthma-spezifischen Fragebogens ermittelt.
* «Gute Asthmakontrolle»: ≤2 Tage mit Asthmasymptomen mit einem Symptom Score über 1 (Symptom Score 1 ist definiert als «Symptome während 1 kurzen Periode des Tages»), Gebrauch des Notfallarzneimittels an ≤2 Tagen und ≤4 Mal/Woche, morgendlicher PEF-Werte ≥80% der Norm, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Therapiewechsel führten.
** «Totale Asthmakontrolle»: keine Symptome, kein Gebrauch des Notfallarzneimittels, alle morgendlichen PEF-Werte ≥80% der Norm, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapiewechsel führten.
Zwei weitere Studien zeigten, dass Patienten, welche mit Seretide behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, welche inhalative Steroide alleine erhielten, eine verbesserte Lungenfunktion erreichten, mehr Tage ohne Asthmasymptome erlebten und weniger Notfallarzneimittel gebrauchten, obschon die Kortikosteroid-Dosis in der Seretide-Gruppe 60% tiefer war als die Kortikosteroid-Dosis in der Vergleichsgruppe. Die Kontrolle der Entzündungsparameter (gemessen in Bronchialbiopsien und Bronchiallavage) wurde in beiden Gruppen aufrechterhalten.
Weitere Studien konnten zeigen, dass eine Behandlung mit Seretide, im Vergleich zu den Einzelkomponenten oder Placebo, die Asthma-Symptomatik und die Lungenfunktion signifikant verbessert und den Gebrauch an Notfallarzneimitteln signifikant reduziert. Die Resultate der GOAL-Studie haben gezeigt, dass diese Verbesserungen unter Seretide über mindestens 12 Monate aufrechterhalten werden können.
COPD
In der dreijährigen TORCH-Studie (TOwards a Revolution in COPD Health) wurden die Behandlungseffekte von Seretide Diskus 50/500 µg 2× 1 Inhalation täglich, Salmeterol Diskus 50 µg 2× 1 Inhalation täglich, Fluticason-propionat (FP) Diskus 500 µg 2× 1 Inhalation täglich bzw. Plazebo bezüglich der Gesamtsterblichkeit (all-cause mortality) bei 6112 Patienten mit COPD untersucht. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD und einem FEV1-Ausgangswert (vor Einsatz eines Bronchodilatators) <60% des vorhergesagten Normalwertes wurden einer doppelblinden medikamentösen Behandlung randomisiert zugeteilt. Während der Studie wurde den Patienten eine übliche COPD-Therapie, mit Ausnahme anderer inhalativer Kortikosteroide, langwirksamer Bronchodilatatoren (inkl. Kombination) und langfristiger Anwendung systemischer Kortikosteroide, gestattet. Nach 3 Jahren wurde der Überlebensstatus für alle Patienten, unabhängig vom Absetzen der Studienmedikation, ermittelt. Der primäre Endpunkt war die Senkung der Gesamtsterblichkeit nach 3 Jahren von Seretide im Vergleich zu Plazebo.
Seretide reduzierte das Sterberisiko innerhalb der 3 Jahre um 17,5% im Vergleich zu Plazebo (Hazard Ratio 0,825 (95% KI 0,68; 1,00, p=0,052; alle bereinigt auf Interimsanalysen). Für Salmeterol ergab sich im Vergleich zu Plazebo (p = 0,180) eine Senkung der Gesamtsterblichkeit innerhalb der 3 Jahre um 12%, für FP im Vergleich zu Plazebo (p=0,525) eine Erhöhung um 6%.
Eine unterstützende Analyse nach dem Proportional-Hazard-Modell nach Cox ergab eine Hazard Ratio (Risikoverhältnis) von 0,811 (95% KI 0,670; 0,982, p=0,031) für Seretide versus Plazebo. Dies stellt eine Senkung des Sterberisikos innerhalb der 3 Jahre um 19% dar. Das Modell war auf wichtige Faktoren (Raucher-Status, Alter, Geschlecht, regionale Herkunft, Ausgangs-FEV1-Wert und Körpermasseindex (BMI)) bereinigt. Es gab keine Hinweise, dass sich die Behandlungseffekte für diese Faktoren unterscheiden.
Der prozentuale Anteil von Patienten, die innerhalb von 3 Jahren aufgrund von COPD-bedingten Ursachen starben, betrug 6,0% für Plazebo, 6,1% für Salmeterol, 6,9% für FP und 4,7% für Seretide.
Seretide reduzierte die Rate von mittelschweren bis schweren Exazerbationen im Vergleich zu Plazebo um 25% (95% KI: 19% bis 31%; p<0,001), im Vergleich zu Salmeterol um 12% (95% KI: 5% bis 19%, p=0,002) und im Vergleich zu FP um 9% (95% KI: 1% bis 16%, p=0,024). Salmeterol bzw. FP reduzierten die Exazerbationsraten im Vergleich zu Plazebo signifikant um 15% (95% KI: 7% bis 22%; p<0,001) bzw. 18% (95% KI: 11% bis 24%; p<0,001).
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität, ermittelt anhand des Fragebogens «St George's Respiratory Questionnaire» (SGRQ), konnte durch alle Behandlungen im Vergleich zu Plazebo verbessert werden. Die durchschnittliche Besserung über drei Jahre belief sich für Seretide gegenüber Plazebo auf -3,1 Einheiten (95% KI: -4,1 bis -2,1; p<0,001), im Vergleich zu Salmeterol auf -2,2 Einheiten (p<0,001) und im Vergleich zu FP auf -1,2 Einheiten (p=0,017).
Über die 3-jährige Behandlungsphase waren die FEV1-Werte bei mit Seretide behandelten Probanden höher als bei den mit Plazebo behandelten (durchschnittlicher Unterschied über 3 Jahre 92 ml, 95% KI: 75 bis 108 ml; p<0,001). Seretide war ebenfalls wirksamer in der Verbesserung des FEV1-Wertes als Salmeterol bzw. FP (durchschnittlicher Unterschied 50 ml, p<0,001 für Salmeterol und 44 ml, p<0,001 für FP).
Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, in den 3 Jahren eine Pneumonie als unerwünschtes Ereignis zu erleiden, lag für Plazebo bei 12,3%, für Salmeterol bei 13,3%, für FP bei 18,3% und für Seretide bei 19,6% (Hazard Ratio für Seretide versus Plazebo: 1,64, 95% KI: 1,33 bis 2,01, p<0,001). Es gab keinen Anstieg an Todesfällen bedingt durch Pneumonie; die unter der Behandlung auftretenden, als primär Pneumonie-bedingt eingestuften Todesfälle beliefen sich auf 7 für Plazebo, 9 für Salmeterol, 13 für FP und 8 für Seretide. Es wurde kein signifikanter Unterschied bei der Wahrscheinlichkeit von Knochenfrakturen (5,1% Plazebo, 5,1% Salmeterol, 5,4% FP und 6,3% Seretide; Hazard Ratio für Seretide versus Plazebo: 1,22, 95% KI: 0,87 bis 1,72, p=0,248) beobachtet. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen wie Augenerkrankungen, Knochenerkrankungen und HHN-Achse-Störungen war gering und zwischen den verschiedenen Behandlungen wurde kein Unterschied beobachtet. Auch gab es keinerlei Hinweise auf eine Zunahme von kardialen unerwünschten Ereignissen in den mit Salmeterol behandelten Gruppen.
Bei einer regelmässigen Anwendung von Seretide 500 Diskus bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) konnte im Rahmen von zwei Plazebo-kontrollierten klinischen Studien über eine Zeitspanne von 6 bis 12 Monaten eine rasche und signifikante Verbesserung der Lungenfunktion und eine Verminderung der Exazerbation nachgewiesen werden.
Fluticasonpropionat (FP)-haltige Arzneimittel zur Behandlung von Asthma während der Schwangerschaft
In einer retrospektiven, epidemiologischen Kohortenbeobachtungsstudie wurde das Risiko erheblicher angeborener Missbildungen (EAM) nach einer Exposition gegenüber inhalativem FP allein und Salmeterol-FP im ersten Trimenon im Vergleich zu nicht-FP-haltigen ICS (Inhaled Corticosteroids)-Präparaten anhand elektronischer Patientenakten aus UK ausgewertet. Bei dieser Studie wurde kein Placebovergleich eingeschlossen.
In der Asthmakohorte der 5362 Schwangerschaften mit ICS-Exposition im ersten Trimenon wurden 131 diagnostizierte EAM identifiziert. Bei 1612 (30%) hatte eine Exposition gegenüber FP oder Salmeterol-FP stattgefunden, mit 42 diagnostizierten Fällen von EAM. Die adjustierte Odds-Ratio für eine innerhalb eines Jahres diagnostizierte EAM unter FP-Exposition vs nicht-FP ICS-Exposition betrug 1,1 (95%-KI: 0,5–2,3) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 2, und 1,2 (95%-KI: 0,7–2,0) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 3 oder höher. Es wurde kein Unterschied bezüglich des EAM-Risikos bei FP-Exposition allein im Vergleich zu Salmeterol-FP-Exposition im ersten Trimenon festgestellt. Das absolute Risiko für EAM über alle Schweregrade der Asthmaerkrankung lag bei 2,0 bis 2,9 pro 100 Schwangerschaften mit FP-Exposition, was vergleichbar ist mit den Resultaten einer Studie bei 15'840 Schwangerschaften ohne Exposition gegenüber Asthmamedikamenten aus der «General Practice Research Database» (2,8 EAM pro 100 Schwangerschaften).

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