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Fachinformation zu Seretide:GlaxoSmithKline AG
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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat war nach der inhalativen Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen vergleichbar mit derjenigen nach Verabreichung der betreffenden Monopräparate. Aus diesem Grunde wird die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen separat beschrieben.
In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Absorption
Salmeterol: eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.
Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden. Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in Relation zur therapeutischen Wirkung.
Fluticason-propionat: die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativ verabreichtem Fluticason-propionat variiert bei gesunden Probanden je nach verwendeter Darreichungsform zwischen 10-30% der nominalen Dosis. Die zu Beginn raschere und in der Folge verlangsamte systemische Resorption der Substanz erfolgt vorwiegend über die Lunge. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und dem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus – und damit einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1% - nur minimal zur systemischen Exposition bei. Mit der Erhöhung der inhalativen Dosis kommt es zu einem linearen Anstieg der systemischen Exposition.
Distribution
Salmeterol: es existieren nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration (weniger als 200 pg/ml) nach therapeutischer Dosierung bestehen. Nach chronischer Verabreichung einer inhalativen Dosis von 50 μg Salmeterol (in Pulverform) 2-mal täglich, konnte Salmeterol bei 7 Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die Plasmaspiegel waren dabei sehr niedrig, die mittleren maximalen Konzentrationen lagen bei 167 pg/ml nach 20 Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt. Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/ml, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.
Fluticason-propionat: Die Verteilung von Fluticason-propionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein grosses Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (91%).
Salmeterol/Fluticason-propionat: Eine Populationspharmakokinetik-Analyse, in welcher Daten von asthmatischen Probanden verwendet wurden (neun klinische Studien zu Fluticason-propionat (FP) und fünf Studien zu Salmeterol), zeigte Folgendes:
·Nach der Gabe von Salmeterol-FP (50/100 µg) wurde eine höhere FP-Exposition beobachtet als nach der Gabe von FP alleine (100 µg), und dies sowohl bei Jugendlichen und Erwachsenen (Verhältnis 1,52 [90% KI 1,08; 2,13]) als auch bei Kindern (Verhältnis 1,20 [90% KI 1,06; 1,37]).
·Die mit Salmeterol-FP (50/100 µg) beobachtete FP-Exposition war bei Kindern höher als bei Jugendlichen und Erwachsenen (Verhältnis 1,63 [90% KI 1,35; 1,96]).
·Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt. Allerdings wurden in bis zu 12wöchigen klinischen Vergleichs-Studien mit Salmeterol-FP (50/100 µg) und FP (100 µg) weder bei Jugendlichen und Erwachsenen noch bei Kindern Unterschiede hinsichtlich Effekte auf die HHN-Achse festgestellt.
·Die FP-Exposition war bei der höheren Salmeterol-FP-Dosis (50/500 µg) ähnlich wie bei der äquivalenten FP-Dosis alleine.
·Bei mit Salmeterol-FP (50/100 µg) behandelten Kindern wurde eine höhere Salmeterol-Exposition festgestellt als bei Jugendlichen und Erwachsenen (Verhältnis 1,23 [90% KI 1,10; 1,38]).
·Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt, jedoch wurden in klinischen Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer keine Unterschiede hinsichtlich kardiovaskulärer Effekte oder Berichte über das Auftreten von Tremor zwischen Erwachsenen und Jugendlichen sowie Kindern beobachtet.
Metabolismus
Salmeterol: Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.
Nach einer üblichen Dosis von Salmeterol kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf. Die Plasmaproteinbindung ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage. Der Steady State wird nach ungefähr 2 Monaten erreicht, und die Plasmakonzentration von Hydroxynaphtolsäure beträgt dann annähernd 100 ng/ml.
Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Fluticason-propionat: Fluticason-propionat wird sehr rasch aus der systemischen Zirkulation entfernt, hauptsächlich durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäurederivat mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4.
Elimination
Salmeterol: Die hydroxylierte Salmeterol-Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug ungefähr 5,5 Stunden (1 Proband).
Fluticason-propionat: Die renale Clearance von Fluticason-propionat ist vernachlässigbar (<0,2%) und weniger als 5% beim Metaboliten.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit (<1%) und der sehr geringen renalen Ausscheidung (<0,2%) ist bei Patienten mit schwerem Asthma oder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition zu rechnen.

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