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Fachinformation zu Aldurazyme®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB05
Laronidase ist eine rekombinante Form der humanen α-L-Iduronidase und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellkulturen (Chinese Hamster Ovary) produziert.
Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik
Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch den Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen ausgelöst, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden. MPS I ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an α-L-Iduronidase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse terminaler α-L-iduronischer Rückstände von Dermatansulfat und Heparansulfat katalysiert. Eine verringerte oder völlig fehlende α-L-Iduronidase-Aktivität führt zur Akkumulation von GAG, Dermatansulfat und Heparansulfat in vielen Zelltypen und Geweben.
Die Begründung für die Enzymersatztherapie liegt in einer für die Hydrolyse des akkumulierten Substrats und die Verhinderung einer weiteren Akkumulation ausreichenden Wiederherstellung der Enzymaktivität. Nach intravenöser Infusion wird Laronidase rasch aus dem Kreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen.
Gereinigte Laronidase ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ca. 83 kD. Nach Abtrennung des N-Terminus besteht Laronidase aus 628 Aminosäuren. Das Molekül enthält 6 N-verknüpfte Oligosaccharidmodifikationsstellen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Drei klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Aldurazyme zu untersuchen. Eine klinische Studie konzentrierte sich hauptsächlich auf die Bewertung der Wirkung von Aldurazyme auf die systemischen Manifestationen von MPS I, z.B. reduzierte Ausdauer, restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege, verminderter Gelenkbeweglichkeit, Hepatomegalie und Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eine Studie untersuchte hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei Patienten unter 5 Jahren, beinhaltete jedoch auch Messungen zur Wirksamkeit. Ziel der dritten Studie war die Beurteilung der Pharmakodynamik und Sicherheit von Aldurazyme in verschiedenen Dosierschemata. Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung belegen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht. Obgleich Patienten aller Schweregrade für die Studie rekrutiert wurden, die das gesamte Krankheitsspektrum aufwiesen, war die Mehrheit der Patienten vom mittleren Phänotyp und nur ein Patient wies den schweren Phänotyp auf. Patienten wurden rekrutiert, wenn sie eine Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen, FEV) von weniger als 80% des zu erwartenden Wertes hatten und mussten in der Lage sein, 6 Minuten zu stehen und 5 Meter zu gehen.
Die Patienten erhielten 100 E/kg Aldurazyme bzw. Placebo pro Woche über einen Zeitraum von insgesamt 26 Wochen. Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit waren die prozentuale Änderung des zu erwartenden FEV und die absolute Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT). Alle Patienten wurden anschliessend für eine Open-Label-Verlängerungsstudie rekrutiert, wo sie jede Woche 100 E/kg Aldurazyme für weitere 3,5 Jahre (182 Wochen) erhielten.
Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme behandelten Patienten gegenüber der Placebogruppe eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gehfähigkeit mit Zunahme um 38.1 m im 6MWT, nach.

 

Phase 3, nach 26 Wochen Behandlung im Vergleich zu Placebo

Zunahme

 

 

p-Wert

Vertrauensintervall
(95%)

Einsekundenkapazität
(Prozentp
unkt)

Durchschnitt

5.6

-

 

Median

3,0

0.009

0.9–8.6

6-Minuten-Gehtest
(Meter)

Durchschnitt

38,1

-

 

Median

38,5

0,066

-2,0–79,0

Bei der offenen Verlängerungsstudie zeigte sich eine Verbesserung und/oder Aufrechterhaltung dieser Effekte von bis zu 208 Wochen in der Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe und von 182 Wochen in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

Nach 208 Wochen

Nach 182 Wochen

Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert vor Behandlung

Änderung des zu erwartenden FEV (%)1

-1,2

-3,3

6-Minuten-Gehtest (Meter)

+39,2

+19,4

Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI)

-4,0

-4,8

Bewegungsbereich des Schultergelenks (Grad)

+13,1

+18,3

CHAQ/HAQ Disability Index2

-0,43

-0,26

1 Die Abnahme des zu erwartenden prozentualen FEV ist über diesen Zeitraum klinisch nicht signifikant und die absoluten Lungenvolumina erhöhten sich weiter proportional zur Körpergrösse wachsender Kinder.
2 Beide Gruppen überschritten die minimale klinisch bedeutsame Differenz (-0,24).
Von den 26 Patienten mit einer Hepatomegalie vor Behandlung erreichten 22 (85%) bis zum Ende der Studie eine normale Lebergrösse. Innerhalb der ersten 4 Wochen wurde eine rasche Abnahme der GAG-Spiegel im Harn (μg/mg Kreatinin) festgestellt, die bis zum Studienende konstant blieb. Die GAG-Spiegel im Harn nahmen um 77% bzw. 66% in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe bzw. Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe ab; am Ende der Studie hatte ein Drittel der Patienten (15 von 45) normale GAG-Spiegel im Harn erreicht.
Hinsichtlich der heterogenen Krankheitsmanifestation zwischen den Patienten, die durch Verwendung eines kombinierten Endpunkts berücksichtigt wurde, der klinisch signifikante Veränderungen übergreifend für fünf Wirksamkeitsvariable zusammenfasst (zu erwartendes prozentuales normales FEV, Strecke im 6-Minuten-Gehtest, Bewegungsbereich des Schultergelenks AHI und Sehschärfe), war allgemein eine Verbesserung bei 26 Patienten (58%), keine Veränderung bei 10 Patienten (22%) und eine Verschlechterung bei 9 Patienten (20%) zu beobachten.
Eine 1jährige, offene Phase-2-Studie wurde durchgeführt, die in erster Linie die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei 20 Patienten bewertete, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie unter 5 Jahre alt waren (bei 16 Patienten lag der schwere, und bei 4 Patienten der intermediäre Phänotyp vor). Die Patienten erhielten Aldurazyme in wöchentlichen 100 U/kg Infusionen für eine Dauer von 52 Wochen. Bei 4 Patienten wurde die Dosierung wegen erhöhter GAG-Spiegel im Urin in Woche 22 in den letzten 26 Wochen auf 200 U/kg erhöht.
Achtzehn Patienten haben die Studie abgeschlossen. Aldurazyme wurde in beiden Dosierungen gut vertragen. Der mittlere GAG-Spiegel im Harn verringerte sich um 50% in Woche 13 und um 61% am Ende der Studie. Bei Abschluss der Studie wiesen alle Patienten Verringerungen der Lebergrösse auf und 50% (9/18) hatten eine normale Lebergrösse. Der Anteil von Patienten mit einer leichten Linksherzhypertrophie reduzierte sich von 53% (10/19) auf 17% (3/18)., Bezogen auf die Körperoberfläche normalisierte sich die mittlere linksventrikuläre Herzmasse und nahm um 0,9 Z-Score (n=17) ab. Bei mehreren Patienten wurde ein Grössenwachstum (n=7) und eine Gewichtszunahme (n=3) festgestellt nach dem Z-Score für diese Altersgruppe Die jüngeren Patienten mit der schweren Verlaufsform (<2,5 Jahre) und alle 4 Patienten mit der mittleren Verlaufsform wiesen eine normale geistige Entwicklungsgeschwindigkeit auf, wohingegen bei den älteren Patienten mit schwerer Verlaufsform nur begrenzte oder gar keine Fortschritte in der kognitiven Entwicklung festzustellen waren.
In einer Phase-4-Studie wurden die pharmakodynamischen Auswirkungen verschiedener Dosierschemata von Aldurazyme auf die GAG-Konzentration im Urin, das Lebervolumen und den 6-Minuten-Gehtest (6MWT) evaluiert. In dieser unverblindeten 26-wöchigen Studie erhielten 33 Patienten mit MPS I eins der 4 folgenden Dosierschemata von Aldurazyme: 100 E/kg i. v. einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg i. v. einmal wöchentlich, 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen oder 300 E/kg i. v. alle 2 Wochen. Bei den Dosen oberhalb der empfohlenen Dosis wurde kein besonderer Nutzen festgestellt. Das Dosierschema mit 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen könnte eine akzeptablere Alternative für Patienten darstellen, bei denen die wöchentliche Durchführung einer Infusion problematisch ist; allerdings ist nicht nachgewiesen, dass die langfristige klinische Wirksamkeit der beiden Dosierschemata gleichwertig ist.

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