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Fachinformation zu Itraconax®:Drossapharm AG
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Reg.InhaberStand d. Info. 

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Itraconazolum.
Hilfsstoffe: Color, Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält 100 mg Itraconazolum als Pellets.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung folgender Pilzinfektionen:
Dermatomykosen (Tinea corporis, T. cruris, T. pedis, T. manus);
Pityriasis versicolor;
Candidosen des Mund-Rachenraumes;
Onychomykose.

Anwendungsmöglichkeiten
Aspergillose, als Alternative bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit der Standardtherapie mit Amphotericin B;
Histoplasmose (nicht meningeale);
Sporotrichose (kutane und lymphatische);
Paracoccidioidomykose;
Chromomykose;
Blastomykose.
Vulvovaginalcandidosis.

Dosierung/Anwendung

Um eine maximale Resorption des Wirkstoffes zu erzielen, sind Itraconax Kapseln jeweils unmittelbar nach einer vollen Mahlzeit einzunehmen!

Übliche Dosierung
Tinea corporis, Tinea cruris: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 2 Wochen.
Tinea pedis, Tinea manus: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 4 Wochen.
Pityriasis versicolor: 1× täglich 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 1 Woche.
Candidosen des Mund-Rachenraumes: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 2 Wochen.
Onychomykose: Pulstherapie oder kontinuierliche Therapie.
Pulstherapie: 1 Woche 2× täglich 2 Kapseln gefolgt von 3 behandlungsfreien Wochen. Für Pilzinfektionen der Fingernägel wird empfohlen, 2 Pulsbehandlungen durchzuführen, für Pilzinfektionen der Zehennägel 3 Pulsbehandlungen.

Nur Befall der Fingernägel                          
-----------------------------------------------------
Woche 1   2× täglich 2 Kaps. Itraconax              
Woche 2   keine Therapie                            
Woche 3   keine Therapie                            
Woche 4   keine Therapie                            
Woche 5   2× täglich 2 Kaps. Itraconax              
Woche 6   Therapie-Ende                             
Befall der Zehennägel mit oder ohne Fingernägel     
------------------------------------------------------
Woche  1  2× täglich 2 Kaps. Itraconax              
Woche  2  keine Therapie                            
Woche  3  keine Therapie                            
Woche  4  keine Therapie                            
Woche  5  2× täglich 2 Kaps. Itraconax              
Woche  6  keine Therapie                            
Woche  7  keine Therapie                            
Woche  8  keine Therapie                            
Woche  9  2× täglich 2 Kaps. Itraconax              
Woche 10  Therapie-Ende                             
Kontinuierliche Therapie: Befall der Zehennägel mit oder ohne Befall der Fingernägel: 1× täglich 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 3 Monate.
Aspergillose: 1× täglich 2 Kapseln. Bei invasiver oder disseminierter Krankheit auf 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln erhöhen; Behandlungsdauer: 2–5 Monate.
Histoplasmose (nicht meningeale): 1× täglich 2 Kapseln bis 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 8 Monate.
Sporotrichose (kutane und lymphatische, nicht systemische): 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 3 Monate.
Paracoccidioidomykose: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 6 Monate. Daten über die Wirksamkeit dieser Dosierung für Paracoccidioidomykose bei Patienten mit AIDS liegen nicht vor.
Chromomykose: 1× täglich 1–2 Kapseln; Behandlungsdauer: 6 Monate.
Blastomykose: 1× täglich 1 Kapsel bis 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 6 Monate.
Itraconazol wird aus der Haut und aus dem Nagel langsamer eliminiert als aus dem Plasma. Deshalb kann sich das klinische und mykologische Resultat noch weiter verbessern, und zwar bei Dermatomykosen bis zu 2–4 Wochen nach Therapieende und bei Onychomykosen 6–9 Monate nach Therapieende.

Vulvovaginalcandidosis
Am Tag der Konsultation: 2 Kapseln nach dem nächsten Essen.
Am folgenden Tag: 2 Kapseln nach dem ersten Essen.
Um eine optimale Resorption des Wirkstoffes zu erzielen, ist Itraconax G jeweils unmittelbar nach einer vollen Mahlzeit einzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die klinischen Daten zum Einsatz von Itraconax bei Kindern sind limitiert. Itraconax soll bei Kindern nicht angewendet werden ausser der potentielle Nutzen übersteigt das mögliche Risiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz
Die orale Bioverfügbarkeit kann bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz niedriger sein. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberinsuffizienz
Itraconazol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol ist bei zirrhotischen Patienten etwas verlängert. Die orale Bioverfügbarkeit ist bei zirrhotischen Patienten ein wenig verringert. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Itraconax ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Itraconazol oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Itraconax ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):
– durch CYP3A4 metabolisierte Substrate, welche das QT-Intervall verlängern können wie: Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Mizolastin, Pimozid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin. Die gleichzeitige Verabreichung kann in erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen resultieren, was zu einer QT-Verlängerung und zum Auftreten von Torsade de Pointes führen kann;
– durch CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA Reduktase-Hemmer wie Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin;
– Triazolam und orales Midazolam;
– Ergotalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin);
– Nisoldipin.
Itraconax sollte bei Patienten mit Anzeichen einer ventrikulären Funktionsstörung wie dekompensierte Herzinsuffizienz oder einer durchgemachten dekompensierten Herzinsuffizienz nicht angewendet werden ausser zur Behandlung von lebensbedrohenden oder anderen schwerwiegenden Infektionen und wenn gleichzeitig Alternativen nicht eingesetzt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Itraconax darf während der Schwangerschaft (ausser in lebensbedrohenden Situationen) nicht angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Itraconax sowie während eines ganzen Menstruationszyklus (d.h. 5–7 Wochen) nach Behandlungsende zuverlässige kontrazeptive Massnahmen befolgen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In Studien mit gesunden Freiwilligen wurde eine vorübergehende asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion festgestellt. Dies normalisierte sich bis zur nächsten Infusion. Für die oralen Formulierungen ist die klinische Relevanz dieses Befundes unbekannt.
Es zeigte sich, dass Itraconazol einen negativ inotropen Effekt hat und Itraconax mit Berichten über Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht wurde. Unter den Spontanmeldungen trat Herzinsuffizienz bei einer Dosierung von täglich 400 mg Itraconazol häufiger auf als bei niedrigeren Tagesdosen. Dies lässt vermuten, dass das Risiko für eine Herzinsuffizienz mit der Erhöhung der täglichen Itraconazol-Dosis zunehmen könnte. Itraconax darf bei Patienten mit einer bestehenden oder durchgemachten Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden, ausser der Nutzen übersteigt klar das Risiko. Für diese individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung sollen Faktoren wie Schweregrad der Erkrankung, für die Itraconax eingesetzt werden soll, Dosierungsschema (z.B. Tagesdosis) und individuelle Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz mit berücksichtigt werden. Diese Risikofaktoren schliessen Herzerkrankungen wie koronare und valvuläre Herzerkrankungen, signifikante Lungenleiden, wie chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen und andere Erkrankungen, die eine Ödembildung verursachen, ein. Patienten mit solchen Risikofaktoren müssen über Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz informiert werden und dürfen nur mit Vorsicht behandelt werden. Sie müssen während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden. Falls solche Anzeichen oder Symptome während der Behandlung auftreten, muss Itraconax abgesetzt werden.
Calcium-Kanal-Blocker können einen negativ inotropen Effekt haben, welcher denjenigen von Itraconazol verstärken kann. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calcium-Kanal-Blockern behindern. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und Calcium-Kanal-Blockern wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.

Interaktionspotential
Itraconax kann mit anderen Medikamenten interagieren (siehe «Interaktionen»).
Von einer gleichzeitigen Gabe von Itraconazol und Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, wird abgeraten (vgl. «Interaktionen»).

Kombination mit inhalativen Kortikoiden
Die Kombination von Itraconazol mit inhalierten Steroiden wie z.B. Fluticason oder Budesonid kann zur Nebennierensuppression oder zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen, insbesondere wenn gleichzeitig orale Steroide wie z.B. Prednison verabreicht werden. Die Patienten sind diesbezüglich klinisch zu überwachen und ggf. muss die Dosierung der Steroide angepasst werden.

Verminderte Magensäure-Produktion
Bei verminderter Magensäure-Produktion wird die Absorption von Itraconazol aus Itraconax beeinträchtigt. Patienten, welche säureneutralisierende Substanzen einnehmen (z.B. Aluminiumhydroxid), sollten diese mindestens 2 Stunden nach Itraconax einnehmen. Es ist ratsam Patienten mit Achlorhydrie (gewisse AIDS-Patienten) sowie Patienten, welche säurehemmende Substanzen einnehmen (H-Antagonisten, Protonenpumpenblocker), Itraconax zusammen mit einem Cola-Getränk zu geben.

Anwendung bei Kindern
Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Itraconax bei Kindern vorliegen, wird die Anwendung von Itraconax bei Kindern nicht empfohlen, ausser der erwartete Nutzen einer Behandlung übersteigt die möglichen Risiken.

Hepatische Effekte
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Itraconazol Kapseln traten sehr seltene Fälle von schwerer Lebertoxizität, einschliesslich vereinzelte Fälle von fatalem akutem Leberversagen auf. Meistens waren Patienten involviert, welche eine vorbestehende Lebererkrankung aufwiesen, aufgrund einer systemischen Indikation behandelt wurden, an anderen schwerwiegenden Beschwerden litten und/oder andere hepatotoxische Medikamente einnahmen. Einige Patienten wiesen keine ersichtlichen Risikofaktoren für Lebererkrankungen auf. Einige dieser Fälle wurden im ersten Behandlungsmonat beobachtet, einige innerhalb der ersten Woche. Eine Überwachung der Leberfunktion sollte bei Patienten, die Itraconax erhalten, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, alle Anzeichen und Symptome, die auf eine Hepatitis hinweisen unverzüglich ihrem Arzt mitzuteilen wie z.B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin. Bei diesen Patienten muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und die Leberfunktion soll überprüft werden.
Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten oder aktiven Leberbeschwerden oder Patienten mit durchgemachter hepatotoxischer Reaktion auf andere Medikamente sollten nicht mit Itraconax behandelt werden, ausser der erwartete Nutzen übersteige das Risiko einer hepatischen Schädigung. In solchen Fällen ist die Überwachung der Leberenzyme notwendig.

Leberschädigung
Itraconazol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol ist bei zirrhotischen Patienten etwas verlängert. Die orale Bioverfügbarkeit ist bei zirrhotischen Patienten ein wenig verringert. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden.

Nierenschädigung
Die orale Bioverfügbarkeit kann bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz niedriger sein (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik; Kinetik spezieller Patientengruppen»). Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden.

Immunsupprimierte Patienten
Bei immunsupprimierten Patienten (z.B. bei neutropenischen, AIDS oder organtransplantierten Patienten) kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol vermindert sein.

Patienten mit unmittelbar lebensbedrohenden systemischen Pilzinfektionen
Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von oralem Itraconax, wird dieses für die Initierung einer Therapie bei Patienten mit unmittelbar lebensbedrohenden systemischen Pilzinfektionen nicht empfohlen.

AIDS Patienten
Bei AIDS-Patienten, welche eine Behandlung für eine systemische Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Cryptococcose erhalten haben und bei welchen ein Rückfallrisiko besteht, sollte der behandelnde Arzt die Notwendigkeit einer Erhaltungstherapie in Betracht ziehen.

Kreuz-Reaktionen
Über Kreuz-Reaktionen zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika gibt es keine Information. Daher sollte Itraconax Patienten mit Hypersensibilität gegenüber anderen Azolen mit Vorsicht verschrieben werden.

Neuropathie
Falls das Auftreten einer Neuropathie auf Itraconax zurückgeführt werden kann, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Säure-Produktion reduzieren, beeinträchtigen die Absorption von Itraconazol aus Itraconax Kapseln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Substanzen, welche den Metabolismus von Itraconazol beeinflussen
Itraconazol wird hauptsächlich über das CYP3A4 metabolisiert.
Interaktionsstudien wurden mit Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin und Phenytoin durchgeführt, welche potente Enzym-Induktoren von CYP3A4 sind. Da die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol in diesen Studien in solchem Ausmasse vermindert war (60–90%), dass es zu einem Therapieversagen kommen kann, wird von einer gleichzeitigen Gabe von Itraconazol und diesen potenten Enzyminduktoren abgeraten. Für andere Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Isoniazid und Hypericum perforatum sind keine Studienresultate vorhanden, es ist aber mit ähnlichen Effekten zu rechnen.
Potente Enzym-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Clarithromycin und Erythromycin können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen.
Wirkung von Itraconazol auf den Metabolismus anderer Substanzen
Itraconazol kann den Metabolismus von Substanzen, welche durch die Cytochrom 3A Familie metabolisiert werden, hemmen. Dies kann zu einer Erhöhung und/oder Verlängerung von deren Wirkungen, einschliesslich Nebenwirkungen, führen. Werden gleichzeitig andere Arzneimittel verabreicht, soll deren Fachinformationstext konsultiert werden, um den Abbauweg zu klären. Nach beendeter Behandlung sinken die Itraconazol-Plasmakonzentrationen allmählich, je nach Dosis und Dauer der Behandlung (siehe «Pharmakokinetik»). Dies sollte beim Abschätzen von inhibitorischen Effekten von Itraconazol auf gleichzeitig verabreichte Medikamente berücksichtigt werden.
Zu dieser Medikamenten-Gruppe gehören:

Arzneimittel, welche mit Itraconazol kontraindiziert sind
– Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Mizolastin, Pimozid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin. Die gleichzeitige Verabreichung kann in erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen resultieren, was zu einer QT-Verlängerung und zum Auftreten von Torsade de Pointes führen kann;
– durch CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA Reduktase-Hemmer wie Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin;
– Triazolam und orales Midazolam;
– Ergotalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin);
– Nisoldipin.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und Calcium-Kanal Blockern ist wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Interaktionen, bei welchen das metabolisierende Enzym CYP3A4 involviert ist, können Calcium-Kanal-Blocker einen negativ inotropen Effekt haben, welcher denjenigen von Itraconazol verstärken kann.
Bei der Verabreichung folgender Arzneimittel ist Vorsicht geboten und deren Plasmakonzentration, Wirkungen und Nebenwirkungen sollten überwacht werden. Wenn diese gleichzeitig mit Itraconazol verabreicht werden, sollte die Dosis, falls nötig, reduziert werden.
– Orale Antikoagulantien;
– HIV Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir oder Saquinavir;
– gewisse antineoplastische Agentien wie Vinca-Alkaloide, Busulfan, Docetaxel und Trimetrexat;
– CYP3A4 metabolisierte Calcium-Kanal-Blocker wie z.B. Dihydropyridine und Verapamil;
– gewisse Immunsuppressiva: Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin (bekannt als Sirolimus);
– gewisse Glucokortikoide wie Budesonid, Fluticason, Dexamethason und Methylprednisolon;
– Digoxin (via Hemmung des P-Glykoproteins);
– andere: Alfentanil, Alprazolam, Brotizolam, Buspiron, Carbamazepin, Cilostazol, Disopyramid, Ebastin, Eletriptan, Fentanyl, Halofantrin, Midazolam i.v., Reboxetin, Repaglinid, Rifabutin.
Itraconax verursacht keine Interaktion mit Zidovudin (AZT) oder Fluvastatin.
Es wurden keine induzierenden Effekte auf den Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen beobachtet.

Wirkung auf die Plasmaproteinbindung
Itraconazol liess in vitro die Plasmaproteinbindung folgender Wirkstoffe unbeeinflusst: Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometacin, Tolbutamid, Sulfamethazin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Itraconax darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden ausser in lebensbedrohenden Fällen, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
In Tierstudien war Itraconazol teratogen und embryotoxisch (siehe «Präklinische Daten»).
Die Informationen zum Gebrauch von Itraconax während der Schwangerschaft sind limitiert. Aus Post-Marketing Erfahrungen wurden Fälle von angeborenen Abnormalitäten berichtet. Diese Fälle schlossen das Skelett, den Urogenitaltrakt, kardiovaskuläre und ophthalmologische Missbildungen, sowie chromosomale und multiple Malformationen ein. Ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von Itraconax konnte nicht bewiesen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Itraconax sowie während eines ganzen Menstruationszyklus (d.h. 5–7 Wochen) nach Behandlungsende zuverlässige kontrazeptive Massnahmen befolgen.

Stillzeit
Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Während der Behandlung mit Itraconax soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehende Tabelle zeigt unerwünschte Wirkungen, welche in Placebo-kontrollierten Studien (gepoolte Daten) zur Behandlung von Dermatomykosen und Onychomykosen mit Itraconazol Kapseln auftraten. Es werden alle Fälle aufgeführt, welche mit einer Inzidenz von 1% oder höher bei Patienten unter Itraconax auftraten. Ungefähr 28% der mit Itraconazol behandelten Patienten und 23% der Patienten, welche Placebo erhielten, wiesen mindestens eine unerwünschte Wirkung auf. Die unerwünschten Wirkungen wurden unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt zusammengefasst.
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Itraconax wurden am häufigsten gastro-intestinale, hepatische und dermatologische Störungen beobachtet.

                                  Itraconax  Placebo
                                  N= 929     N= 661 
                                  %          %      
----------------------------------------------------
Störungen des Nervensystems       5,7        6,4    
Kopfschmerzen                     4          5      
----------------------------------------------------
Respiratorische                                     
 Funktionsstörungen               6          5,7    
Rhinitis                          2          2,1    
----------------------------------------------------
Infektionen des oberen                              
 Respirationstraktes              1,8        1,1    
Sinusitis                         1,7        1,2    
----------------------------------------------------
Gastrointestinale Beschwerden     9          6,5    
Nausea                            2,4        2,6    
Diarrhoe                          2,3        2      
Bauchschmerzen                    1,8        1,4    
Dyspepsie                         1,7        0,9    
Flatulenz                         1,3        0,5    
----------------------------------------------------
Funktionsstörungen                                  
 der Leber und Galle              2,2        1,1    
Leberfunktionsstörungen           1          0,3    
----------------------------------------------------
Funktionsstörungen der Haut       5,1        2,1    
Hautausschlag                     2,5        0,6    
----------------------------------------------------
Andere                            5,8        5,9    
Verletzungen                      2,9        3      

Anwendung bei Vulvovaginalcandidosis (kurzzeitige Anwendung)
Ungefähr bei 9% der Patienten kann mit dem Auftreten einer Nebenwirkung während der Einnahme von Itraconazol gerechnet werden. Bei Patienten, die Itraconazol über 1 Monat kontinuierlich erhielten, war die Inzidenz von Nebenwirkungen höher (ca. 15%).

Post-Marketing Erfahrungen
Basierend auf den Spontanmeldungen aller Itraconazol-Formulierungen (Kapseln, Orale Lösung, Infusionslösung) wurden im Rahmen der Post-Marketing Überwachung folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Serumkrankheit, angioneurotisches Ödem, anaphylaktische, anaphylaktoide und allergische Reaktionen.

Stoffwechselstörungen
Sehr selten: Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie.

Störungen des Nervensystems
Sehr selten: periphere Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel.

Augenleiden
Sehr selten: Sehstörungen (einschliesslich verschwommenes Sehen und Doppelt-Sehen).

Funktionsstörungen des Ohrs
Sehr selten: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens
Sehr selten: Herzinsuffizienz, in Einzelfällen bis zum Herzversagen.

Respiratorische Funktionsstörungen
Sehr selten: Lungenödem.

Gastrointestinale Symptome
Sehr selten: Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Nausea, Diarrhoe, Obstipation, Geschmacksstörungen.

Funktionsstörungen der Leber und Galle
Sehr selten: schwere Lebertoxizität (einschliesslich vereinzelte Fälle von fatalem akutem Leberversagen), Hepatitis, reversible Erhöhungen der Leberenzymwerte.

Haut
Sehr selten: toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Immunkomplexvaskulitis, Urtikaria, Alopezie, Photosensitivität, Hautausschlag (Exanthem), Pruritus.

Muskelskelettsystem
Sehr selten: Myalgie, Arthralgie.

Nieren und Harnwege
Sehr selten: häufige Blasenentleerung, Harninkontinenz.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane
Sehr selten: Menstruationsstörungen, erektile Funktionsstörung.

Allgemeine Störungen
Sehr selten: Ödeme.

Überdosierung

Zur Überdosierung stehen bisher keine Daten zur Verfügung.
Spezielle Gegenmassnahmen sind nicht bekannt. Innerhalb der ersten Stunde nach Intoxikation, kann eine Magenspülung durchgeführt werden. Falls notwendig, kann Aktivkohle verabreicht werden. Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar und Itraconax ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC02
Itraconax ist ein synthetisches Antimykotikum aus der Klasse der Triazole. Es wirkt gegen Dermatophyten, Hefen, Aspergillen und verschiedene andere pathogene Pilzarten.
Der antimykotische Effekt von Itraconax kommt durch eine selektive Hemmung der Ergosterol-Biosynthese in der Pilzzellmembran und eine dadurch resultierende Permeabilitätsveränderung zustande, was zum Absterben der Pilzzelle führt.

In vitro Aktivität von Itraconazol gegen Pilze
Sehr empfindlich: MHK≤1 µg/ml ++.
Mässig empfindlich: MHK>1 µg/ml ≤10 µg/ml +.
Unempfindlich: MHK>10 µg/ml o.

Gattung         Art         Anzahl  MHK 90  Empfind-
                            Stämme  µg/ml   lichkeit
------------------------------------------------------
Dermatophyten                                       
Epidermophyton  floccosum     10    0,01    ++      
Microsporum     spp.          50    0,1     ++      
Trichophyton    mentagro-                           
                phytes        48    1       ++      
Trichophyton    rubrum       127    0,1     ++      
Andere Tricho-                                      
phyton          spp.          36    0,1     ++      
------------------------------------------------------
Hefen                                               
Candida         albicans    1076    1       ++      
Candida         glabrata     159    0,1     ++      
Candida         krusei        43    1       ++      
Candida         tropicalis    68    0,1     ++      
Candida         parapsilosis  65    1       ++      
Andere Candida  spp.          62    1       ++      
Andere Candida  spp. (17                            
                Spezies)    1592    1       ++      
Cryptococcus    neoformans    27    0,1     ++      
Pityrosporum    pachyder-                           
                matis         18    0,01    ++      
Pityrosporum    ovale         22    0,1     ++      
------------------------------------------------------
Dimorphe Pilze                                      
Blastomyces     dermatitidis   3    0,1     ++      
Histoplasma     capsulatum     1    0,01    ++      
Paracocci-      brasilien-                          
dioides         sis            5    0,01    ++      
Sporothrix      schenckii     12    0,1     ++      
Chromoblasto-                                       
mykosen (1)                   16    0,1     ++      
------------------------------------------------------
Schimmelpilze/                                      
Eumyceten                                           
Aspergillus     fumigatus     66    1       ++      
Aspergillus     niger          5    100     o       
Andere Asper-                                       
gillus          spp.          16    1       ++      
Dematiaceae (2)               14    0,1     ++      
Fusarium        spp.           8   >100     o       
Hendersonula    toruloidea     3    100     o       
Absidia         corymbifera    3    1       ++      
Mucor           spp.           3    100     o       
Pseudo-                                             
allescheria     boydii         4    1       ++      
Rhizopus        spp.           3    100     o       
Scopulariopsis  brevicaulis   14   >100     o       
Trichosporon    beigelii       7    1       ++      
------------------------------------------------------
Aktinomycetalen                                     
Various         spp.          10   >100     o       
Actinomadura    spp.           2    100     o       
Actinomyces     israelii       2   >100     o       
Nocardia        spp.           3   >100     o       
(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa.
(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Aureobasidium pullulans, Alternaria alternata, Helminthosporium solani, Curvularia spp., Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
Itraconazol wirkt nicht gegen Zygomyceten (z.B. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. und Absidia spp.) Fusarium spp., Scedosporium spp. und Scopulariopsis spp.
Die MHK-Bestimmung erfolgte mittels Dilutionsmethode. Als Medium wurde für Pityrosporum ovale Dixon-Nährsubstrat und für alle anderen Pilze Hirn-Herz-Infusions-Bouillon verwendet. Die Kulturen wurden bei 25 °C (Pilze) resp. 37 °C (Hefen) während 2 Wochen inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) entspricht derjenigen Konzentration, bei welcher von ≥90% der getesteten Stämme das Wachstum signifikant gehemmt wurde.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nach Einzel- und Mehrfachapplikation bei Gesunden, besonderen Zielgruppen und Patienten untersucht worden.
Im Allgemeinen wird Itraconazol gut resorbiert. 2–5 Stunden nach oraler Gabe ist die maximale Konzentration im Plasma erreicht. Itraconazol unterliegt einer ausgiebigen Verstoffwechselung in der Leber, die zu zahlreichen Metaboliten führt. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen Plasmaspiegel etwa doppelt so hoch ist wie derjenige des unveränderten Wirkstoffs. Die terminale Halbwertzeit von Itraconazol beträgt nach einer Einzeldosis ungefähr 17 Stunden und nimmt bei wiederholter Gabe auf 34–42 Stunden zu. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear, infolgedessen kommt es nach Mehrfachgabe zur Kumulation im Plasma. Steady-State Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer C(maximale Plasma-Konzentration) von 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml bzw. 2,0 µg/ml nach oraler Gabe von 100 mg einmal täglich, 200 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich. Nach dem Ende der Behandlung sinkt der Itraconazol-Plasmaspiegel innerhalb von 7 Tagen auf ein Niveau nahe der Nachweisgrenze. Die Clearance von Itraconazol nimmt bei höherer Dosierung ab, weil seine Metabolisierung in der Leber durch Sättigung begrenzt ist. Itraconazol wird in Form unwirksamer Metaboliten im Urin (~35%) und Stuhl (~54%) ausgeschieden.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Itraconazol rasch resorbiert. 2–5 Stunden nach einer oralen Dosis ist die maximale Plasmakonzentration des unveränderten Wirkstoffs erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55%, die orale Bioverfügbarkeit ist bei Einnahme der Kapseln unmittelbar nach einer vollständigen Mahlzeit am grössten. Bei Einnahme auf nüchternen Magen verringert sich die absolute Bioverfügbarkeit um die Hälfte.

Distribution
Im Plasma ist der grösste Anteil von Itraconazol (99,8%) an Eiweiss gebunden, mit Albumin als wichtigster bindender Komponente (99,6% für den Hydroxy-Metaboliten). Itraconazol besitzt auch eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Nur 0,2% des Itraconazols im Plasma liegt in freier Form vor. Itraconazol ist auf ein grosses virtuelles Volumen (>700 l) im Körper verteilt, was auf seine ausgiebige Distribution im Gewebe hinweist. Die Konzentration in Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskel war zwei- bis dreimal höher als im Plasma. Der Konzentrationsquotient Gehirn zu Plasma betrug ungefähr 1.
Die Konzentration in verhornten Geweben, insbesondere der Haut, ist bis zu viermal so hoch wie im Plasma.
Im Vaginalgewebe können noch während 3 Tagen nach Beendigung einer 24-Stunden-Therapie mit 2× 200 mg Itraconazol therapeutisch wirksame Konzentrationen bestimmt werden.
Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus
Itraconazol wird von der Leber ausgiebig zu einer grossen Zahl von Metaboliten verstoffwechselt. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit derjenigen von Itraconazol vergleichbar ist. Der Plasmaspiegel des Hydroxy-Metaboliten ist ungefähr doppelt so hoch wie derjenige von Itraconazol.
In-vitro -Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist.

Elimination
Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form unwirksamer Metaboliten zu ungefähr 35% im Urin und annähernd 54% im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung einer eingenommenen Dosis als unveränderte Muttersubstanz beträgt weniger als 0,03% renal und 3–18% mit den Fäzes.
Eine Re-Distribution von Itraconazol aus verhornten Geweben ist offenbar zu vernachlässigen, daher erfolgt seine Elimination aus diesen Geweben im Rahmen der epidermalen Regeneration. Im Unterschied zum Plasma bleibt in der Haut die Konzentration während 2 bis 4 Wochen nach Absetzen einer vierwöchigen Behandlung erhalten; im Keratin der Finger- und Zehennägel – wo sich Itraconazol bereits 1 Woche nach Beginn der Behandlung nachweisen lässt – bleibt die Konzentration mindestens sechs Monate nach dem Ende einer dreimonatigen Behandlungsperiode bestehen.
Die totale Clearance beträgt 381 ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei systemischen Infektionen und Neutropenien kann die orale Bioverfügbarkeit vermindert sein. In diesen Fällen ist eine Dosisanpassung ratsam.
Bei einigen Patienten mit einer Leberzirrhose kann sich die Bioverfügbarkeit vermindern. Es wird empfohlen, den Itraconazol-Plasmaspiegel zu überwachen und bei Bedarf die Dosis anzupassen.

Präklinische Daten

Es gibt keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial von Itraconazol.
Itraconazol ist bei Ratten und Mäusen kein primäres Karzinogen. Bei männlichen Ratten war allerdings die Inzidenz der Weichteil-Sarkome erhöht. Dies erklärt man sich mit der Zunahme nicht-neoplastischer chronischer entzündlicher Reaktionen des Bindegewebes als Folge eines erhöhten Cholesterinspiegels und Cholesterinablagerung im Bindegewebe.
Für einen primären Einfluss der Behandlung mit Itraconazol auf die Fertilität bestehen keine Anhaltspunkte. Bei hoher Dosierung von Itraconazol zeigte sich bei Ratten und Mäusen eine dosisabhängige Zunahme der maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität. Bei Ratten bestand die Teratogenität in grösseren Skelettdefekten und bei Mäusen in Encephalozelen und Makroglossie.
Bei jungen Hunden beobachtete man nach Langzeitgabe von Itraconazol einen verminderten Knochenmineralgehalt im ganzen Skelett.
In drei Toxizitätsstudien an Ratten induzierte Itraconazol Knochendefekte mit herabgesetzter Aktivität der platten Knochen, Verdünnung der Kompakta der Röhrenknochen und erhöhter Brüchigkeit.

Sonstige Hinweise

Bitte aufgedrucktes Verfalldatum beachten.

Besondere Lagerungshinweise
Kapseln in der Originalpackung an einem trockenen Ort bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

57901 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Drossapharm AG, 4002 Basel.

Stand der Information

Mai 2008.

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