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Fachinformation zu Coveram:Servier (Suisse) SA
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info.

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Perindopril Arginin, Amlodipin als Amlodipin besilat.
Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, hydrophobe kolloidale Kieselsäure, mikrokristalline Zellulose, Magnesiumstearat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 5 mg/5 mg
5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin.
Tabletten zu 5 mg/10 mg
5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin.
Tabletten zu 10 mg/5 mg
10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin.
Tabletten zu 10 mg/10 mg
10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit als Ersatz bei Patienten, die mit der freien Kombination von Perindopril und Amlodipin in gleichen Dosierungen bereits eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Eine Tablette täglich am Morgen vor dem Frühstück. Die Dosierung der Fixkombination entspricht den Dosierungen, die zuvor in Form von zwei Einzeltabletten mit Perindopril und Amlodipin verabreicht wurden.
Die Fixkombination ist als Initialbehandlung nicht geeignet.
Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, kann eine individuelle Anpassung der freien Kombination in Erwägung gezogen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz
Coveram kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/Min. verabreicht werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/Min. wird die Anwendung nicht empfohlen. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelsubstanzen empfohlen. Coveram ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.
Leberinsuffizienz
Das Risiko einer Hypotonie kann bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht sein. Coveram muss deshalb mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit stark stimuliertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
Das Risiko einer Hypotonie kann bei Patienten mit stark stimuliertem RAAS (bei Hypovolämie, renovaskulärer Hypertonie oder schwerer Herzinsuffizienz) zunehmen. Coveram muss deshalb mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Coveram soll bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da über die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril und Amlodipin in Kombination keine Erfahrungen vorliegen.
Ältere Patienten
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Personen eingeschränkt. Deshalb sollten Kreatinin und Kalium im Rahmen der üblichen ärztlichen Überwachung periodisch kontrolliert werden.
Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleich gut vertragen, trotzdem soll eine Dosiserhöhung mit Vorsicht durchgeführt werden.

Kontraindikationen

Perindopril
·Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder anderen ACE-Hemmern.
·Angioödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer.
·Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Niereninsuffiziente Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min.
·Gleichzeitige Anwendung eines Aliskiren-haltigen Arzneimittels bei Patienten, die an Diabetes oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
Amlodipin
·Schwere Hypotonie.
·Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin oder gegenüber Dihydropyridin-Derivaten.
·Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock).
·Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).
·Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.
Coveram
·Überempfindlichkeit gegenüber einem der unter «Zusammensetzung» erwähnten Hilfsstoffe.
·Sämtliche zuvor aufgeführten Kontraindikationen für die Einzelsubstanzen gelten auch für die Fixkombination Coveram.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sämtliche nachfolgend aufgeführten Warnhinweise für die Einzelsubstanzen gelten auch für die Fixkombination Coveram.
Perindopril
Besondere Warnhinweise
Überempfindlichkeit, Angioödem
Selten wurde bei Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril abgesetzt werden und der Patient muss bis zum Verschwinden des Ödems unter sorgfältiger Überwachung bleiben.
Bei ausschliesslicher Lokalisation im Gesicht und auf den Lippen verschwindet das Ödem normalerweise ohne Behandlung; Antihistaminika können jedoch zur Linderung der Symptome angewendet werden.
Ein Quincke-Ödem des Larynx kann für den Patienten lebensbedrohlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was zu einer Obstruktion der Atemwege führen kann, müssen unverzüglich die nötigen Massnahmen getroffen werden, zum Beispiel eine subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder das Freimachen der Atemwege. Der Patient muss bis zum vollständigen und nachhaltigen Verschwinden der Symptome unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.
Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das unabhängig von der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, weisen unter ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für Angioödeme auf (siehe «Kontraindikationen»).
Selten sind bei Patienten, welche mit einem Konversionsenzym-Hemmer behandelt wurden, intestinale Angioödeme beobachtet worden. Bei diesen Patienten traten Abdominalschmerzen auf (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und die C-1 Esterasespiegel waren normal. Die Diagnose wurde durch Methoden wie Abdomen-CT, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme müssen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Abdominalschmerzen auftreten, in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).
Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
Selten erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.
Desensibilisierung gegenüber Hymenopterengiften
Zudem können anaphylaktische Reaktionen bei Patienten auftreten, die sich während der Einnahme von ACE-Hemmern einer Desensibilisierungstherapie mit Wespen- oder Bienengift unterziehen. Perindopril muss daher vor Beginn einer Desensibilisierung abgesetzt werden. In diesen Fällen darf Perindopril auch nicht durch einen β-Blocker ersetzt werden.
Selten können allergische Reaktionen auch nach Insektenstichen auftreten.
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Perindopril muss mit äusserster Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, und bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Niereninsuffizienz. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf eine intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Perindopril bei diesen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten müssen instruiert werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B.: Halsschmerzen, Fieber).
Hämodialyse
Bei Dialysepatienten, die mit «High-Flux»-Membranen aus Polyacrylnitril (z.B. «AN 69») dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
Falls eine Dialyse angezeigt ist, sollte entweder eine andere Membransorte oder ein anderes Antihypertensivum (kein ACE-Hemmer) eingesetzt werden.
Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
Hypotonie
Die Anwendung von ACE-Hemmern kann zu einem plötzlichen Abfall des arteriellen Blutdrucks führen, vor allem bei Patienten mit stark stimuliertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Dies kann besonders zutreffen bei Patienten, mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen von sekundärer arterieller Hypertonie, mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer unterstützenden medikamentösen Behandlung insbesondere Diuretika oder gefässerweiternde Substanzen einnehmen.
Die Einleitung der Behandlung und die Dosisanpassung sollten bei Patienten mit hohem Risiko für eine symptomatische Hypotonie unter strenger medizinischer Überwachung durchgeführt werden. Die gleichen Vorsichtsmassnahmen gelten bei Patienten, die an kardialer Ischämie oder einer zerebrovaskulären Erkrankung leiden; bei diesen kann ein übermässiger Druckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Konversionsenzym-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Stenose der Mitralklappe und einer linksventrikulären Obstruktion, wie zum Beispiel einer Aortenstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie, vorsichtig angewendet werden.
Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.) wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine regelmässige Kontrolle von Kalium und Kreatinin gehört bei diesen Patienten zur Routineuntersuchung.
Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei Einzelniere, besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz, wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, die jedoch nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel waren.
Ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz kann bei renovaskulärer Hypertonie auftreten.
Bei gewissen Patienten ohne renovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte wurden oft leichte und vorübergehende Erhöhungen der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Blut beobachtet, besonders wenn Perindopril mit einem Diuretikum kombiniert wurde. Dies betrifft vor allem Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz.
Renovaskuläre Hypertonie
Die angemessene Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation. Dennoch kann Coveram bei Patienten eingesetzt werden, die auf einen entsprechenden Eingriff warten oder bei denen eine solche Massnahme nicht möglich ist. Die Therapie soll vorsichtig begonnen und die Nierenfunktion überwacht werden.
Leberinsuffizienz
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter nekrotisierender Hepatitis und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmer-Therapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und es muss eine geeignete medizinische Überwachung eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ethnische Unterschiede
ACE-Hemmer verursachen bei schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen.
Wie andere ACE-Hemmer kann Perindopril bei schwarzen Patienten bei der Blutdrucksenkung weniger wirksam sein als bei anderen Patienten.
Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte in die Differentialdiagnose bei Husten miteinbezogen werden.
Chirurgie/Anästhesie
Bei chirurgischen Eingriffen oder bei Verwendung von hypotensiv wirkenden Anästhetika kann Coveram die Produktion von Angiotensin II blockieren. Die Behandlung soll einen Tag vor dem Eingriff unterbrochen werden.
Hyperkaliämie
Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Serumkaliums hervorrufen (z.B.: Heparin). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Perindopril und der oben genannten Arzneimittel unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Hypoglykämie beim Diabetiker
Bei Diabetikern, welche mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden, insbesondere im ersten Monat der Behandlung mit ACE-Hemmern (siehe «Interaktionen».)
Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Amlodipin
Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
Anwendungssicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise sind nicht ermittelt worden.
Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Patienten mit Herzinsuffizienz müssen mit Vorsicht behandelt werden.
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der Amlodipingruppe höher als in der Placebogruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Kalziumantagonisten, darunter auch Amlodipin, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz verlängert und die AUC-Werte (Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve) sind höher. Dosierungsempfehlungen liegen jedoch nicht vor. Deshalb sollte Amlodipin zu Beginn in der niedrigsten wirksamen Dosis und sowohl bei Behandlungsbeginn als auch bei Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können eine langsame Dosissteigerung und sorgfältige Überwachung notwendig sein.
Anwendung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten sollte eine Erhöhung der Amlodipindosis mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Die Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sind bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen aufgrund erhöhter Mortalität kontraindiziert. Ob dies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihydropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapiebeginn entscheiden und die Patienten zu Beginn besonders sorgfältig überwachen.
Coveram
Die oben aufgeführten Warnhinweise für die Einzelsubstanzen gelten auch für die Fixkombination Coveram.
Hilfsstoffe
Da dieses Arzneimittel Lactose enthält, darf es nicht bei Patienten mit kongenitaler Galactosämie, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Lactasemangel angewendet werden.

Interaktionen

Die antihypertensive Wirkung von Coveram kann durch die gleichzeitige Einnahme von Diuretika oder anderen Antihypertensiva potenziert werden.
Perindopril
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie verursachen
Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Auftreten einer Hyperkaliämie verstärken. Dazu gehören: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)
Aliskiren
Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalität.
Kombinationen, die nicht empfohlen werden
«Doppelte Hemmung» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und ARA II sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid,…), Kaliumsalze
Hyperkaliämie (mit potentiell tödlichem Ausgang), insbesondere im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz (Kumulation der kaliumerhöhenden Wirkungen).
Die Kombination von Perindopril mit den oben erwähnten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung trotzdem indiziert ist, müssen diese Arzneimittel mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Kaliumspiegels eingesetzt werden. Für die Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe unten.
Lithium
Reversible Erhöhungen von Serum-Lithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität (schwere Neurotoxizität) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern beobachtet. Die Anwendung von Perindopril mit Lithium wird nicht empfohlen. Falls sich die Kombination jedoch als notwendig erweist, sollte der Lithiumspiegel im Blut sorgfältig überwacht werden.
Estramustin
Risiko, dass unerwünschte Wirkungen wie ein angioneurotisches Ödem (Angioödem) zunehmen.
Racecadotril
ACE-Hemmern (z.B. Perindopril) sind bekannt Angioödeme zu verursachen. Dieses Risiko kann erhöht sein bei gleichzeitiger Behandlung mit Racecadotril (Medikament benützt zur Behandlung von akutem Durchfall).
mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)
Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kombinationen, von denen abgeraten wird
Baclofen
Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Wenn nötig, Überwachung des arteriellen Blutdrucks und Anpassung der Dosis des Antihypertensivums.
Nicht-kaliumsparende Diuretika
Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders Patienten mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden durch das vorübergehende Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder durch Salzeinnahme bevor die Behandlung mit niedrigen und progressiv erhöhten Dosen von Perindopril eingeleitet wird.
Bei der arteriellen Hypertonie, bei der die vorherige diuretische Behandlung eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor der Einleitung einer ACE-Hemmer-Therapie abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wiederaufgenommen werden oder dann muss der ACE-Hemmer in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden.
In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss die Dosis des Diuretikums reduziert werden und der ACE-Hemmer in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums.
In all diesen Fällen muss die Nierenfunktion (Kreatininspiegel) während den ersten Behandlungswochen mit ACE-Hemmern überwacht werden.
Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton)
Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosierungen zwischen 12.5 mg und 50 mg pro Tag und mit niedrig dosierten ACE-Hemmern:
Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV mit einer Auswurffraktion <40% und vorgängiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum besteht das Risiko einer potentiell letalen Hyperkaliämie, besonders bei Nichtbeachtung der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.
Eine strenge Kontrolle der Kalium- und Kreatininblutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und einmal pro Monat in den folgenden Monaten.
Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), einschliesslich Aspirin ≥3 g/Tag
Wenn ACE-Hemmern gleichzeitig mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten verabreicht werden (z.B. Acetylsalicylsäure als Entzündungshemmer, COX-2 Hemmer und nicht-selektive NSAR) kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleitbehandlung und danach periodisch veranlasst werden.
Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika)
Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken kann, mit dem Risiko einer Hypoglykämie. Dieses Phänomen scheint vor allem in den ersten Wochen dieser Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufzutreten.
Kombinationen, deren Anwendung besondere Vorsicht erfordert
Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin):
Erhöhtes Angioödem-Risiko bei gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten, zurückzuführen auf eine durch Gliptin verursachte Verminderung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV).
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer vermindern.
Gold
Bei Patienten, welche Goldinjektionen (Natrium Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer (darunter auch Perindopril) erhielten, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Rötung im Gesicht, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.
Amlodipin
Kombinationen, von denen abgeraten wird
Dantrolen (Infusion)
Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil und von intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und kardiovaskulärer Kollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, bei Patienten, die anfällig für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie in Behandlung sind, die gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin zu vermeiden.
Kombinationen, deren Anwendung besondere Vorsicht erfordert
CYP3A4-Induktoren
Es liegen keine Daten über die Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z.B.: Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) könnte zu reduzierten Amlodipin-Plasmakonzentrationen führen. Die Anwendung von Amlodipin zusammen mit Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 muss mit Vorsicht erfolgen.
CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Plasmakonzentration führen. Die klinischen Konsequenzen der veränderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Überwachung und eine Dosisanpassung notwendig werden.
Es besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko bei Patienten, die Clarithromycin und Amlodipin gleichzeitig erhalten. Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung ist eine sehr engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.
Tacrolimus
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
Ciclosporin
Es sind keine Studien zur Interaktion von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden oder bei anderen Populationen, ausser jener von nierentransplantierten Patienten, durchgeführt worden. Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin einen Einfluss auf die Talkonzentration von Ciclosporin hatte (vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei nierentransplantierten Patienten unter Amlodipin sollten die Ciclosporin-Spiegel speziell überwacht werden.
Simvastatin
Gleichzeitige Verabreichung von wiederholten Dosen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.
Andere Kombinationen
In klinischen Interaktionsstudien hatte Amlodipin keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.
Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
Grapefruits oder Grapefruitsaft
Die Anwendung von Amlodipin zusammen mit Grapefruits oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, denn bei einigen Patienten kann die Bioverfügbarkeit erhöht sein, was zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen kann.
Coveram
Kombinationen, deren Anwendung besondere Vorsicht erfordert
Baclofen
Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des arteriellen Blutdrucks und der Nierenfunktion und wenn nötig Anpassung der Dosis des Antihypertensivums.
Kombinationen, welche berücksichtigt werden sollen
Antihypertensiva (z.B. Betablocker) und Vasodilatatoren
Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril und Amlodipin verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitroderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann eine bedeutendere Senkung des arteriellen Blutdrucks hervorrufen und muss deshalb mit Vorsicht erfolgen.
Kortikoide, Tetracosactid
Verminderung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und Wasserretention durch die Kortikoide).
Alphablocker (Prazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin)
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung und Erhöhung des Risikos für orthostatische Hypotonie.
Amifostin
Risiko einer Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin.
Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika
Verstärkung der antihypertensiven Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie.

Schwangerschaft/Stillzeit

Coveram ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Coveram wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
Schwangerschaft
Perindopril
Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu. Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des zweiten und dritten Trimenons kann beim Fötus Schäden der Nieren und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fötus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei diesen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Das bei den Müttern festgestellte Oligohydramnion kann möglicherweise auf eine reduzierte Nierenfunktion des Fötus zurückgeführt werden. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden, um sich von einer ausreichenden Harnausscheidung zu überzeugen. Zudem müssen die Kaliumspiegel und der arterielle Blutdruck kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden. Beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Amlodipin
Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin in der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht erwiesen.
In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es gibt keine klinischen Daten hinsichtlich der Anwendung von Perindopril oder Amlodipin, allein oder in Kombination, während der Stillzeit. In tierexperimentellen Studien (bei Ratten) wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist die Anwendung von Coveram bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Perindopril
Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor. In tierexperimentellen Studien (bei Ratten) wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist die Anwendung von Coveram bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Amlodipin
Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Fertilität
Perindopril
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
Amlodipin
Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Coveram hat keinen direkten Einfluss auf die Wachsamkeit, aber Schwindelgefühle, Kopfschmerzen oder Müdigkeit im Zusammenhang mit tiefem arteriellem Blutdruck können bei einigen Patienten vorkommen.
Folglich kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist für Patienten beim Fahren oder dem Gebrauch von Maschinen Vorsicht geboten, besonders zu Therapiebeginn.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen konnten während der Behandlung mit Perindopril oder Amlodipin, separat eingenommen, beobachtet werden. Definition der Häufigkeitsgrade: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000; unbestimmt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei getrennt eingenommenem Perindopril und Amlodipin sind: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Vertigo, Gleichgewichtstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Palpitationen, Tachykardie, Rötung im Gesicht, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Durchfall, Verstopfung, Störungen der Darmpassage, Pruritus, Rash, Exanthem, Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Muskelspasmen, Ödeme, Müdigkeit und Asthenie.
Perindopril
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: Rhinitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie*.
Sehr selten: Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Anämie, hämolytische Anämie bei Patienten mit kongenitalem G-6-PDH-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit. Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei gleichzeitiger Dialyse mit Polyacrylnitril «High-Flux»-Membranen und ACE-Hemmer-Therapie beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypoglykämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, reversibel nach Absetzen der Therapie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponaträmie*.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Stimmungsstörungen (einschliesslich Angst) oder Schlafstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen oder Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: Schläfrigkeit, Synkope.
Sehr selten: Schlaganfall, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verwirrtheitszustand.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus, Vertigo.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardien* und Palpitationen*.
Sehr selten: Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Myokardinfarkt, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Transitorische ischämische Attacke, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie und damit verbundene Wirkungen.
Gelegentlich: Vaskulitis*.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Trockener Reizhusten, Dyspnoe.
Gelegentlich: Bronchospasmus.
Selten: Respiratorische Insuffizienz, Asthma, Sinusitis oder Bronchitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Dyspepsie.
Gelegentlich: trockener Mund.
Selten: Glossitis.
Sehr selten: Stomatitis, Ileus, Pankreatitis.
Affektionen der Leber- und Gallenblase
Sehr selten: cholestatischer Ikterus, Leberinsuffizienz, zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem, Pruritus, Rash.
Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktionen*, Pemphigoid*, verstärktes Schwitzen, Urtikaria, Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Verschlimmerung der Psoriasis.
Sehr selten: Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom und Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelspasmen.
Gelegentlich: Arthralgien*, Myalgien*.
Sehr selten: Ein Symptomenkomplex mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Eosinophilie, Anstieg der Blutsenkungsgeschwindigkeit und/oder der antinukleären Antikörper.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen.
Sehr selten: akutes Nierenversagen, Urämie, Oligurie, Anurie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Gelegentlich: Brustschmerzen*, Unwohlsein*, peripheres Ödem*, Fieber*.
Untersuchungen
Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg der Harnstoff*- und Kreatininkonzentration* im Blut, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärem Bluthochdruck.
Selten: Anstieg der Leberenzyme und des Bilirubins.
Sehr selten: Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Stürze*.
Amlodipin
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Rhinitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Leukozytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Insomnie, Stimmungsstörungen (einschliesslich Angst), Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit (besonders zu Beginn der Behandlung).
Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypoästhesie, Parästhesie.
Selten: Verwirrtheitszustand.
Sehr selten: erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie.
Unbestimmt: extrapyramidalem Syndrom
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen, Diplopie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen.
Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern).
Sehr selten: Myokardinfarkt, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),.
Gefässerkrankungen
Häufig: Rötung im Gesicht.
Gelegentlich: Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen).
Sehr selten: Vaskulitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe.
Gelegentlich: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten, Durchfall, Verstopfung.
Gelegentlich: Erbrechen, trockener Mund.
Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Zahnfleisch-Hyperplasie.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzyme (meistens vereinbar mit einer Cholestase).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Rash, Exanthem, Photosensibilitätsreaktionen, Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Angioödeme des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Quincke-Ödem, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Muskelspasmen.
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, Pollakisurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ödeme (11,1%).
Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerz, Unwohlsein.
Untersuchungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.
* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet.

Überdosierung

Es sind keine Informationen bezüglich einer Überdosierung von Coveram beim Menschen verfügbar.
Es liegen bis heute keine Berichte von Überdosierungen mit Perindopril vor. Die zu erwartenden Symptome stünden mit einem Blutdruckabfall in Zusammenhang.
Perindopril ist dialysierbar.
Für Amlodipin sind die Erfahrungen hinsichtlich beabsichtigter Überdosierung beim Menschen begrenzt.
Symptome
Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung mit Amlodipin zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Eine ausgeprägte und lang dauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.
Behandlung
Eine klinisch bedeutsame Hypotonie verlangt Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems: Häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikationen für Vasokonstriktiva bestehen. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann hilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.
Eine Magenspülung kann in gewissen Fällen hilfreich sein und ist unter den üblichen Sicherheitsvorkehrungen zu empfehlen. Durch die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige direkt oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin konnte die Amlodipin-Absorption signifikant gesenkt werden.
Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BB04
Wirkmechanismus und Pharmakodynamik
Perindopril
Perindopril, ist ein Dipeptidderivat dessen aktiver Metabolit Perindoprilat das Angiotensin-Converting-Enzym, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt, hemmt.
Dieses Konversionsenzym oder Kininase ist eine Exopeptidase, die auf der einen Seite die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II bewirkt, und auf der anderen Seite den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand und reduziert so den pathologisch erhöhten arteriellen Blutdruck, ohne die Herzfrequenz zu steigern. Ein schwach diuretischer Effekt unterstützt die antihypertensive Wirkung.
Die vasodilatatorische Wirkung von Perindopril ist hauptverantwortlich für die Senkung der Vor- und Nachlast.
Der renale Blutfluss wird verstärkt, die glomeruläre Filtrationsrate ändert sich nicht. Perindopril beeinflusst weder die Plasmalipide noch den Blutzucker. Beim Menschen konnten sowohl vasodilatatorische als auch elastizitätsverbessernde Effekte an den grossen Arterien gezeigt werden. Ebenso wird ein Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie beobachtet.
Amlodipin
Amlodipin gehört zur Familie der Dihydropyridine (Blocker der langsamen Calciumkanäle oder Ca-Antagonist) und verhindert den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen.
Der antihypertensive Effekt von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung an den glatten Muskelzellen der Gefässe.
Die antiischämische Wirkung ist in ihrem genauen Mechanismus noch nicht völlig geklärt. Bekannt ist, dass Amlodipin über die folgenden zwei Wege Angina pectoris Anfälle verhindert.
1.Amlodipin erweitert Arteriolen und reduziert auf diese Weise den totalen peripheren Widerstand («Afterload»), dem das Herz entgegenwirkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
2.Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich eine Dilatation der grossen Koronargefässe und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Gefässdilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina), und vermindert die durch Rauchen induzierte koronare Vasokonstriktion.
Nach einmal täglicher Verabreichung von Amlodipin ist bei Angina pectoris Patienten die totale Belastungszeit, die Zeit bis zum Anfall sowie die Zeit bis zur Senkung von 1 mm des ST-Strecke verlängert. Zudem ist die Anfallshäufigkeit und der Nitroglycerinbedarf reduziert.
Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1× tägliche Dosierung zu einer klinisch signifikanten Blutdrucksenkung während 24 h, sowohl im Liegen als auch im Stehen. Die Wirkung tritt allmählich ein.
Klinische Wirksamkeit
Perindopril
Arterielle Hypertonie
Die Wirksamkeit des Medikaments bleibt während 24 Stunden erhalten. Eine Senkung des Blutdruckes wird schnell erreicht, die Normalisierung tritt innerhalb eines Monats ein und bleibt durchgehend stabil. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums potenziert den blutdrucksenkenden Effekt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der Klinik konnten sowohl die Wirksamkeit als auch die gute Verträglichkeit über längere Zeit bestätigt werden: Mehrere Hundert Patienten wurden ein Jahr und länger behandelt.
Beim Menschen wurden die vasodilatierenden Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es erhöht die Elastizität der grossen Arterien und reduziert das Media-Lumen-Verhältnis der kleinen Arterien.
Stabile koronare Herzkrankheit
In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (EUROPA) wurde die Wirkung von Perindopril bei stabiler koronarer Herzkrankheit ohne klinische Zeichen von Herzinsuffizienz überprüft.
Der primäre kombinierte Endpunkt war kardiovaskuläre Mortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Wiederbelebung.
12'218 Patienten über 18 Jahren wurden randomisiert: 6110 wurden mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten wurden mit Placebo behandelt.
Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung: Myokardinfarkt vor mehr als 3 Monaten in der Anamnese, koronare Revaskularisierung vor mehr als 6 Monaten, angiographisch diagnostizierte Stenose von mindestens 70% einer wichtigen Koronararterie, oder positiver Belastungs- bzw. Stresstest bei Personen mit Brustschmerzen. Zum Ende der Studie wurden 91% der Patienten zusätzlich mit Thrombozytenaggregationshemmern, 69% mit Lipidsenkern und 63% mit Betablockern behandelt.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,2 Jahren wurde in der mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) behandelten Patientengruppe eine signifikante Reduzierung der Zahl der kardiovaskulären Ereignisse (primärer kombinierter Endpunkt) beobachtet: 488 Ereignisse (8,0%) in der Perindopril-Gruppe vs. 603 Ereignisse (9,9%) in der Placebo-Gruppe (CI 95% [9,4; 28,6]; p= 0,0003). Der Nutzen der Behandlung kam insbesondere in der Komponente nichttödlicher Myokardinfarkt des primären Endpunkts zum Tragen.
Inzidenz der gewählten primären und sekundären Endpunkte

 

Perindopril
(N= 6110)

Placebo
(N= 6108)

RRR
(95% CI)

P
(log- rank)

Kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher MI oder erfolgreiche Wiederbelebung nach Herzstillstand (primärer Endpunkt)

488 (8.0%)

603 (9.9%

20% (9;29)

0.0003

Kardiovaskuläre Mortalität

215 (3.5%)

249 (4.1%)

14% (-3.28)

0.107

Nichttödlicher MI

295 (4.8%)

378 (6.2%)

22% (10.33)

0.001

Erfolgreiche Wiederbelebung nach Herzstillstand

6 (0.1%)

11 (0.2%)

46% (-47.8)

0.223

MI: Myokardinfarkt; RRR: Reduktion des Relativen Risikos.
Bei den sekundären Endpunkten wurde mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) eine signifikante Reduktion des relativen Risikos bei klinischen Kriterien wie tödlicher und nichttödlicher Myokardinfarkt sowie Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz erzielt; das relative Risiko anderer klinischer Kriterien, wie beispielsweise Gesamtmortalität, instabile Angina pectoris, Schlaganfall und Revaskularisierung jedoch konnte nicht signifikant reduziert werden.

Pharmakokinetik

Das Ausmass der Resorption von in Coveram enthaltenem Perindopril und Amlodipin ist gegenüber demjenigen der Einzelformulierungen nicht signifikant verschieden.
Perindopril
Resorption
Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1 Stunde nach Applikation erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Distribution
Das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Plasmaeiweiss-Bindung von Perindoprilat beträgt 20%, ist aber konzentrationsabhängig. Sie erfolgt in erster Linie an das Angiotensin-Converting-Enzym.
Metabolismus
Perindopril ist ein Prodrug. Die biologische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Perindoprilat beträgt 27%. Zusätzlich zu Perindoprilat wird Perindopril zu 5 weiteren, durchwegs inaktiven Metaboliten abgebaut. Maximale Plasmaspiegel von Perindoprilat werden nach 3–4 Stunden erreicht.
Da die Biotransformation von Perindopril Arginin zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.
Elimination
Perindoprilat wird renal eliminiert und die terminale Eliminationshalbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, weshalb ein Steady State in 4 Tagen erreicht wird.
Linearität
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
Spezielle Patientengruppen
Bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat vermindert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung (Kreatinin-Clearance) wünschenswert.
Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/Min.
Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: Die hepatische Clearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch ist die gebildete Perindoprilatmenge nicht verringert, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amlodipin
Resorption
Amlodipin wird nach oraler Gabe therapeutischer Dosen gut resorbiert und zeigt zwischen 6 und 12 Stunden nach der oralen Applikation Spitzenplasmakonzentrationen. Es besteht ein hepatischer First-Pass-Effekt. Die geschätzte Bioverfügbarkeit beträgt 64–80% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Studien haben gezeigt, dass ca. 97,5% der zirkulierenden Menge von Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Amlodipin wird in der Leber umfassend zu inaktiven Metaboliten abgebaut.
Elimination
10% der Substanz werden unverändert und 60% als Metabolite renal ausgeschieden.
Die terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 35–50 Stunden.
Die Steady-state-Plasmaspiegel werden erreicht, wenn Amlodipin während 7–8 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen wird. Bezüglich enterohepatischem Kreislauf liegen keine Studienresultate vor.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Ältere Personen: Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten besteht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.
Niereninsuffizienz: Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Leberinsuffizienz: Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz verlängert.

Präklinische Daten

Perindopril/Amlodipin
Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde. Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe «Dosierung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Perindopril
In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
Amlodipin
In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Amlodipin an Ratten und Hunde betraf die Toxizität bei den höchsten getesteten Dosen das Herz, die Nieren und die Nebennieren.
Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.
Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal* höher waren als die auf mg/kg bezogene maximal empfohlene Dosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Tablettendose gut verschlossen und nicht über 30 °C aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Die Wochentage sind auf der Pillendose angegeben.
Mit dem Pfeil auf dem Deckel kann man die tägliche Einnahme kontrollieren.

Zulassungsnummer

59193 (Swissmedic).

Packungen

Coveram 5 mg/5 mg Tabletten in Pillendose: 30, 90 (3× 30) [B].
Coveram 5 mg/10 mg Tabletten in Pillendose: 30, 90 (3× 30) [B].
Coveram 10 mg/5 mg Tabletten in Pillendose: 30, 90 (3× 30) [B].
Coveram 10 mg/10 mg Tabletten in Pillendose: 30, 90 (3× 30) [B].

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Stand der Information

September 2017.

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