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Fachinformation zu Votrient®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Interaktionen

Arzneimittel, die das Enzym Cytochrom P450 3A4 hemmen bzw. induzieren:
Pazopanib ist in erster Linie ein Substrat des Enzyms CYP3A4 mit unwesentlicher Beteiligung der Enzyme CYP1A2 und CYP2C8. Aus diesem Grund können Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 die Metabolisierung von Pazopanib verändern.
CYP3A4-, P-gp-, BCRP-Inhibitoren: Pazopanib ist ein Substrat für CYP3A4, P-gp und BCRP.
CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Votrient mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg der Mittelwerte für die AUC(0-24h) um 66%. In Gegenwart eines starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitors führt eine Dosisreduktion von Votrient auf 400 mg einmal täglich bei der Mehrzahl der Patienten zu einer systemischen Exposition ähnlich der nach alleiniger Gabe von 800 mg Votrient einmal täglich. Jedoch kann die systemische Pazopanib-Exposition bei einigen Patienten höher als nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib sein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Votrient mit starken Inhibitoren der CYP3A4-Familie (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) kann eine Erhöhung der Konzentration von Pazopanib zur Folge haben. Grapefruitsaft enthält einen Inhibitor von CYP3A4 und kann ebenfalls eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Pazopanib bewirken.
Die Verabreichung von 1500 mg Lapatinib, einem Substrat und schwachen Inhibitor von CYP3A4, Pgp und BCRP, zusammen mit 800 mg Pazopanib führte im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg Pazopanib zu einem Anstieg der mittleren AUC(0-24h) und Cmax für Pazopanib um etwa 50% bis 60%. Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit einem Hemmstoff für CYP3A4, Pgp und BCRP, wie beispielsweise Lapatinib, hat einen Anstieg der Plasmakonzentration von Pazopanib zur Folge.
Die Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist daher zu vermeiden. Alternativ wird die Wahl einer anderen Begleitmedikation empfohlen, die kein oder nur ein geringfügiges Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 aufweist. Ist die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unumgänglich, sollte eine Dosisverringerung von Votrient in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kombinationen mit starken P-gp- oder BCRP-Hemmstoffen sollten vermieden werden, alternativ wird die Wahl einer Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem P-gp- oder BCRP hemmenden Potential empfohlen.
CYP3A4 Induktoren: CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampin, können zur Senkung der Plasmakonzentration von Pazopanib führen. Daher wird die Wahl einer anderen Begleitmedikation empfohlen, die kein oder nur ein geringfügiges Enzyminduktionspotenzial besitzt.
Effekte von Votrient auf CYP-Substrate
In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Pazopanib hemmend auf die CYP-Enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1 wirkt. Die potenzielle Induktion von humanem CYP3A4 wurde in einem In-vitro-Assay mit humanem PXR nachgewiesen. Klinische pharmakologische Studien, für die einmal täglich 800 mg Votrient verabreicht wurden, haben gezeigt, dass Votrient bei Krebspatienten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Koffein (Testsubstrat für CYP1A2), Warfarin (Testsubstrat für CYP2C9) oder Omeprazol (Testsubstrat für CYP2C19) ausübt. Es liegen keine klinischen Interaktionsstudien für Votrient und Acenocoumarol oder Phenprocoumon (beides CYP2C9 Substrate) vor. Pazopanib führte zu einem Anstieg der mittleren AUC und Cmax für Midazolam (Testsubstrat für CYP3A4) von etwa 30% und einer Zunahme des Konzentrationsverhältnisses von Dextromethorphan zu Dextrophan im Urin um 33% bis 64% nach oraler Gabe von Dextromethorphan (Testsubstrat für CYP2D6). Die gleichzeitige Verabreichung von 800 mg Votrient einmal täglich und Paclitaxel (Substrat von CYP3A4 und CYP2C8) in einer Dosis von 80 mg/m2 einmal wöchentlich führte zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax für Paclitaxel um 25% bzw. 31%.
Auswirkungen von Votrient auf andere Enzyme und Transporter
In-vitro-Studien haben ausserdem gezeigt, dass Pazopanib ein starker Inhibitor der UGT1A1 und des Aufnahmetransporters OATP1B1 mit einer IC50 von 1,2 bzw. 0,79 µM ist. Pazopanib kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Arzneimitteln führen, die in erster Linie über UGT1A1 und OATP1B1 eliminiert werden.
Auswirkung der gleichzeitigen Verabreichung von Votrient und Simvastatin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Votrient mit Simvastatin treten gehäuft erhöhte ALAT-Werte auf. In den Monotherapiestudien mit Votrient wurden ALAT-Werte von mehr als dem Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>3× ULN) bei 126/895 (14%) der Patienten berichtet, die keine Statine einnahmen, und bei 11/41 (27%) der Patienten, die gleichzeitig Simvastatin einnahmen (p = 0,038).
Effekt von Nahrungsmitteln auf Votrient
Die Verabreichung von Votrient zu einer Mahlzeit mit hohem oder niedrigem Fettgehalt führt zu einem etwa 2-fachen Anstieg der AUC und Cmax. Aus diesem Grund sollte Votrient mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen
Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit Esomeprazol verringert die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ungefähr 40% (AUC und Cmax). Die Verabreichung von Votrient zusammen mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden.

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