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Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei Mehrfachdosierung
Tierexperimentelle sicherheitspharmakologische Untersuchungen mit Pazopanib zur Beurteilung der Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Zentralnervensysteme erbrachten keine klinisch relevanten Ergebnisse.
Das präklinische Sicherheitsprofil von Pazopanib wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen beurteilt. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Nagetiere schienen die beobachteten Wirkungen auf eine Reihe von Geweben (Knochen, Zähne, Nagelbetten, Fortpflanzungsorgane, hämatologische Gewebe, Nieren und Pankreas) mit der Pharmakologie der VEGFR-Hemmung und/oder der Unterbrechung der VEGF-Signalübertragungswege zusammenzuhängen. Die meisten Effekte traten bereits bei geringeren als den in der Klinik beobachteten Plasmaexpositionen auf. Höhere Expositionen wurden von Ratten in Studien mit einer Dauer von 13 Wochen nicht toleriert. Als Folge der pharmakologischen Wirkungen kam es zu Gewichtsabnahme und Morbidität. Bei Affen führte eine Exposition entsprechend der Exposition (AUC) beim Menschen zu Diarrhoe, starker Gewichtsabnahme und Morbidität, verbunden mit gastrointestinalen Effekten als Folge der hohen Arzneimittelexposition der Schleimhaut. Zu den Wirkungen auf die Leber zählten im Tierexperiment leichte Erhöhungen der Leberenzyme oder des Bilirubins ohne damit verbundene histopathologische Befunde. Diese enzymatischen Veränderungen traten innerhalb von vier Tagen ein, erwiesen sich in Studien mit einer Dauer von sechs bis 12 Monaten jedoch als nicht progressiv. Weibliche Mäuse zeigten bei Expositionen, die dem 2,5-Fachen der Exposition (AUC) des Menschen entsprachen, nach 13 Wochen proliferative Leberläsionen (eosinophile Foci und Adenome).
In Studien zur juvenilen Toxizität kam es bei Ratten, die vom 9. bis zum 14. Lebenstag Pazopanib in Dosen erhielten, die ungefähr der 0,1-fachen klinischen Exposition (AUC) bei Erwachsenen entsprachen, zu Todesfällen und Auffälligkeiten in Bezug auf das Organwachstum bzw. die Organreife von Nieren, Lungen, Leber und Herz. Vom Muttertier entwöhnte Ratten, die Pazopanib vom 21. bis zum 62. Lebenstag erhielten, zeigten ähnliche toxikologische Befunde wie erwachsene Ratten bei vergleichbarer Exposition, mit Veränderungen an Knochen, Trachea, Zähnen, Nebennieren, Pankreas, Magen, Duodenum, Lymphknoten, männlichen Brustdrüsen und Reproduktionsorganen. Die Entwöhnung vom Muttertier findet bei Ratten am 21. Tag postpartum statt, dies entspricht etwa einem humanen pädiatrischen Alter von 2 Jahren. Beim Menschen tragen pädiatrische Patienten gegenüber Erwachsenen ein höheres Risiko für Nebenwirkungen an Knochen und Zähnen, da solche Störungen (einschliesslich verkürzter Gliedmassen) unter Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der 0,1- bis 0,2-fachen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC bei Erwachsenen) bei Jungratten auftraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Genotoxizität und Karzinogenität
In Genotoxizitäts-Assays (Ames-Test, Chromosomenaberrations-Assay an humanen peripheren Lymphozyten und In-vivo-Mikronukleus-Test bei Ratten) verursachte Pazopanib keine genetischen Schäden.
In zweijährigen Karzinogenitätsstudien mit Pazopanib wurde eine erhöhte Anzahl von Leberadenomen bei Mäusen (bei Exposition, die ungefähr der 1.4-fachen klinischen Exposition (AUC) bei Menschen entsprach) und von Adenokarzinomen des Duodenums bei Ratten (bei Exposition, die ungefähr der 0.3-fachen klinischen Exposition (AUC) bei Menschen entsprach) beobachtet.
Die Ergebnisse basieren auf der Nagetierspezifischen Pathogenese und dem Nagetierspezifischen Mechanismus. Daher ist nicht anzunehmen, dass sie repräsentativ für ein erhöhtes karzinogenes Risiko bei Patienten unter Pazopanib sind.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Paarung oder die Fruchtbarkeit, doch wurde bei Expositionen, die dem 0,8-Fachen der Exposition (AUC) des Menschen entsprachen, ein verringertes Gewicht der Hoden und Nebenhoden mit beeinträchtigter Spermienproduktion, Spermienbeweglichkeit und Spermienkonzentration in Hoden und Nebenhoden beobachtet. In einer Fertilitätsuntersuchung an weiblichen Ratten zeigte sich kein Effekt auf das Paarungsverhalten. Bei Expositionen, die dem 0,3-Fachen der klinischen Exposition (AUC) beim Menschen entsprachen, kam es jedoch zu verminderter Fertilität (verminderte Trächtigkeitsrate) und zur Erhöhung der Fehlgeburtenrate vor und nach der Implantation.
Pazopanib hat sich nach Verabreichung an Ratten und Kaninchen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Die Wirkungen bestanden in erhöhter Fehlgeburtenrate vor und nach der Implantation, früher Resorption, embryonaler Letalität und der Verringerung des fetalen Körpergewichts, Fehlbildung der grossen Gefässe und Wirbel ab 10 mg/kg. Bei Nagetieren wurden ausserdem kleinere Gelbkörper sowie vermehrt Zysten und ovarielle Atrophie beobachtet.
Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden mit Pazopanib nicht durchgeführt.

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