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Fachinformation zu Cinryze® 500 IU, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:Shire Switzerland GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B06AC01
Pharmakodynamische Eigenschaften
Wirkungsmechanismus
Der C1-Inhibitor gehört zur Protein-Superfamilie der Serin-Protease-Inhibitoren (Serpine). Hauptfunktion der Serpine ist die Regulation der Aktivität der Serin-Proteasen. C1-Inhibitor ist ein im Plasma vorkommendes einkettiges Glykoprotein, welches im reifen Zustand aus 478 Aminosäuren besteht und ein scheinbares Molekulargewicht von 105 kD besitzt.
C1-Inhibitor hemmt das Komplementsystem durch Anlagerung an C1r und C1s, zwei der aktiven Enzym-Untereinheiten der ersten Komponente des Komplementsystems (C1) des klassischen Weges der Komplementaktivierung, sowie durch Anlagerung an MBL (Mannose-bindendes Lektin)-assoziierte Serin-Proteasen des Lektin-Weges. Primäres Substrat des aktivierten Enzyms C1 ist C4; ungehemmt führt C1 zu erniedrigten C4-Spiegeln. C1 ist der wichtigste Inhibitor der Kontaktaktivierung und reguliert das Kontaktsystem und den intrinsischen Gerinnungsweg dadurch, dass es an Kallikrein und den Faktor XIIa bindet und diese dadurch inaktiviert. Da diese Wege Teil von Enzymamplifikationskaskaden sind, kann deren spontane oder durch einen Auslöser induzierte Aktivierung ohne C1-Inhibitor zu einer ungebremsten Aktivierung und Schwellungen führen.
Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Studien führte die intravenöse Verabreichung von Cinryze innert einer Stunde nach Gabe zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Spiegel von C1-Inhibitor-Antigen und funktionellem C1-Inhibitor. Die Verabreichung von C1-Inhibitor bewirkt einen Anstieg der Serumspiegel der C1-Inhibitor-Aktivität und stellt vorübergehend die natürliche Regulation des Kontakt-, Komplement- und Fibrinolysesystems wieder her und kontrolliert so die Schwellungen bzw. die Anfälligkeit für Schwellungen.
Niedrige C4-Serumspiegel korrelieren häufig mit HAE-Attacken. Die Behandlung mit Cinryze bewirkte 12 Stunden p.a. einen Anstieg der C4-Spiegel. 12 Stunden p.a. bestand zwischen den Behandlungsgruppen ein statistisch signifikanter (p = 0,0017) Unterschied bei den Änderungen der Mittelwerte gegenüber der Ausgangslage; dies belegt den Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Cinryze und einem Anstieg der C4-Aktivität (Cinryze + 2,9 mg/dl versus Plazebo + 0,1 mg/dl).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zwei randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudien (LEVP 2005-1/A und LEVP 2005-1/B) und Daten aus zwei offenen Studien (LEVP 2006-1 und LEVP 2006-4) zeigen die Wirksamkeit von Cinryze in der Behandlung und Prophylaxe von Angioödem-Attacken bei Patienten mit C1-Inhibitor-Mangel.
Cinryze zur Behandlung von HAE-Attacken
Die Studie LEVP 2005-1/A war als randomisierter, plazebokontrollierter Doppelblindvergleich mit parallel geführten Behandlungsgruppen angelegt; 71 Patienten mit akuten HAE-Attacken wurden randomisiert (36 auf Cinryze, 35 auf Plazebo). Im Placebo-Arm war der Anteil an Patienten mit schweren Angioödem-Attacken etwas grösser als im Cinryze-Arm (5/36 versus 10/35). In der Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cinryze innert 4 Stunden nach Beginn einer HAE-Attacke die Zeit bis zum Beginn einer eindeutigen Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 verkürzte (Median: 2 Stunden unter Cinryze vs. > 4 Stunden unter Plazebo, p = 0,048). Im Vergleich zu Plazebo verkürzte die Behandlung mit Cinryze auch die Zeit bis zur vollständigen Rückbildung der HAE-Attacke um mehr als den Faktor 2 (Median: 12,3 Stunden vs. 31,6 Stunden, p = 0,001). Der prozentuale Anteil der Patienten mit beginnender eindeutiger Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke innert 4 Stunden p.a. lag unter Cinryze bei 60% gegenüber 42% unter Plazebo (p = 0,062). Keiner der 15 wegen einer laryngealen HAE-Attacke offen mit Cinryze behandelten Patienten musste intubiert werden.
In der offenen Studie LEVP 2006-1 wurden 101 Patienten wegen insgesamt 609 akuten HAE-Attacken (Median: 3 Attacken pro Patient; Bereich: 1 - 57) behandelt. Innert 4 Stunden nach Cinryze-Gabe konnte bei 87% der Attacken eine eindeutige Rückbildung des definierenden Symptoms erreicht werden. Bei 95% der Attacken konnte innert 4 Stunden eine klinische Rückbildung beobachtet und/oder der Patient nach Hause entlassen werden. Bei den Patienten mit >1 Attacke waren der Anteil der Attacken, die innert 4 Stunden nach Cinryze-Gabe ansprachen, und die Zeit bis zum Ansprechen unabhängig von der Zahl der behandelten Attacken vergleichbar. Keine der 84 separaten laryngealen HAE-Attacken war nach der Behandlung mit Cinryze intubationspflichtig.
Cinryze zur Prophylaxe von HAE-Attacken
Die Studie LEVP 2005-1/B war eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie im Crossover-Design; 22 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (randomisiert und in beiden Crossover-Phasen behandelt). Patienten erhielten 1‘000 Einheiten* Cinryze alle 3 oder 4 Tage. Die Studie belegte, dass die Prophylaxe mit Cinryze die Zahl der HAE-Attacken im Vergleich zu Plazebo um mehr als den Faktor 2 reduzierte (im Mittel 6,3 Attacken unter Cinryze vs. 12,7 Attacken unter Plazebo, p < 0,0001). Ferner waren die Angioödem-Attacken unter der Cinryze-Prophylaxe im Vergleich zu Plazebo weniger schwer (mittlerer Schweregrad-Score: 1,3 vs. 1,9 bzw. eine 32%ige Reduktion, p = 0,0008) und von kürzerer Dauer (im Mittel 2,1 Tage vs. 3,4 Tage bzw. eine 38%ige Reduktion, p = 0,0004). Die Gesamtzahl der Tage mit Schwellungen war unter der Cinryze-Prophylaxe gegenüber Plazebo reduziert (Mittelwert: 10,1 Tage vs. 29,6 Tage bzw. eine 66%ige Reduktion, p < 0,0001). Zudem waren unter der Cinryze-Therapie zur Behandlung von HAE-Attacken weniger offen durchgeführte Cinryze-Infusionen erforderlich als unter Plazebo (im Mittel 4,7 Infusionen vs. 15,4 Infusionen bzw. eine 70%ige Reduktion, p < 0,0001).
In der offenen Studie LEVP 2006-4 erhielten Patienten 1‘000 Einheiten* Cinryze alle 3 bis 7 Tage. 146 Patienten erhielten über einen Zeitraum von 8 Tagen bis zu etwa 32 Monaten (Median 8 Monate) Cinryze als HAE-Prophylaxe. Vor Aufnahme in die Studie war es bei den Studienteilnehmern im Median zu 3,0 HAE-Attacken pro Monat gekommen (Bereich: 0,08 - 28,0); unter der Cinryze-Prophylaxe lag diese Rate bei 0,21 (Bereich: 0 - 4,56), und bei 86% der Patienten kam es zu durchschnittlich ≤ 1 Attacke pro Monat. Bei Patienten, welche die Cinryze-Prophylaxe mindestens 1 Jahr lang erhielten, blieb die Zahl der pro Monat pro Patient aufgetretenen Attacken mit 0,34 Attacken pro Monat gegenüber den vor der Studie erhobenen Raten durchweg gering.
Cinryze zur vor einem Eingriff durchgeführten Prophylaxe von HAE-Attacken
Cinryze wurde im Rahmen der klinischen Entwicklung in 2 offenen Studien (LEV 2005-1/A und LEVP 2006-1) innerhalb von 24 Stunden vor insgesamt 91 medizinischen, zahnärztlichen oder chirurgischen Eingriffen verabreicht (40 Eingriffe bei Kindern und 51 Eingriffe bei Erwachsenen). Bei 98% der Eingriffe wurden innerhalb von 72 Stunden nach der Cinryze Gabe keine HAE-Attacken berichtet.
Kinder und Jugendliche
Behandlung (LEVP 2006-1): Der Anteil der HAE-Attacken, bei denen innert 4 Stunden nach der Behandlung mit Cinryze eine eindeutige Rückbildung des definierenden Symptoms erreicht wurde, war bei den 22 Kindern (Altersbereich: 2-17 Jahre) und den Erwachsenen mit 89% bzw. 86% vergleichbar.
Prophylaxe (LEVP 2006-4): Vor Aufnahme in die Studie lag die Anzahl der bei den 23 Kindern (Altersbereich: 3-17 Jahre) pro Monat aufgetretenen HAE-Attacken im Median bei 3,0 (Bereich: 0,5 - 28,0). Während der Studie kam es bei den Kindern in den verschiedenen Altersuntergruppen unter der Cinryze-Prophylaxe im Median zu monatlich 0,4 HAE-Attacken (Bereich: 0 - 3,4), und bei 87% der Kinder wurde durchschnittlich ≤ 1 Attacke pro Monat verzeichnet; diese Ergebnisse waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

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