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Fachinformation zu Perjeta®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC13
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Perjeta (Pertuzumab) ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper. Pertuzumab bindet spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des HER2 Rezeptors, während Trastuzumab an die Domäne IV bindet. Dadurch blockiert Pertuzumab die Ausbildung der liganden-abhängigen Heterodimerisierung des HER2 mit anderen Mitgliedern der HER Familie einschliesslich HER1, HER3 und HER4.
In der Folge hemmt Pertuzumab die ligandeninitiierte intrazelluläre Signalübertragung über zwei wesentliche Signalübertragungswege, Mitogen-aktivierte Protein (MAP)-Kinase und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalübertragungswege kann zu Zellwachstumsstillstand und Apoptose führen. Ausserdem vermittelt Pertuzumab eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).
Während Pertuzumab allein die Proliferation von menschlichen Tumorzellen hemmt, verstärkt die Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab signifikant die Antitumorwirkung in HER2-überexprimierenden Xenograft-Modellen.
Klinische Wirksamkeit
Metastasierender und lokal rezidivierender Brustkrebs
Studie WO20698
Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Herceptin und Docetaxel oder Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelt.
Primärer Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS beurteilt durch eine unabhängige Prüfeinrichtung). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das durch den Prüfer beurteilte PFS, die Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zur Symptomprogression gemäss dem FACT B-Fragebogen zur Lebensqualität. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen.
Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6,1 Monaten (medianes PFS von 12,4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18,5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] 0,62; 95% KI 0,51, 0,75; p <0,0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar.
Bei der primären Wirksamkeitsanalyse zeigte eine Interimsanalyse des Gesamtüberlebens einen nicht signifikanten Trend in Richtung eines Überlebensvorteils zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe.
Eine ein Jahr nach der primären Wirksamkeitsanalyse durchgeführte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens ergab einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe (HR 0,66; p = 0,0008, Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod betrug in der mit Placebo behandelten Gruppe 37,6 Monate, war jedoch in der mit Perjeta behandelten Gruppe noch nicht erreicht worden.
Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in der Placebogruppe (54,4%) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41,8%)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebogruppe 40,8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56,5 Monate.
Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10,8% (69,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80,2% in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95% KI 4,2, 17,5; p = 0,0011)).
Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0,97; 95% KI 0,81, 1,16).
Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs
Studie WO20697
In der Phase II Studie NEOSPHERE wurden 417 Patienten mit operablem, lokal fortgeschrittenem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) neoadjuvant behandelt. Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden vier Kombinationen vor der Operation: Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin oder Perjeta plus Docetaxel.
Perjeta wurde intravenös als Initialdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Herceptin wurde intravenös als Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht.
Docetaxel wurde alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten drei Zyklen mit 5-Fluorouracil (600 mg/m2), Epirubicin (90 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) intravenös alle drei Wochen und intravenöses Herceptin alle drei Wochen, bis eine Therapiedauer von insgesamt einem Jahr abgeschlossen war. Die Patienten im Behandlungsarm mit Perjeta plus Herceptin erhielten nach der Operation zunächst vier Zyklen Docetaxel alle drei Wochen und danach FEC, sodass alle Patienten äquivalente kumulative Dosen der Chemotherapeutika erhielten.
Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) in der Brust (ypT0/is) bzw. Brust und Lymphknoten ypT0/isN0.
Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (71%), und alle Patienten waren weiblich). Bei 7% der Patientinnen lag ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 32% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 61% operabel. Bei ungefähr der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe war der Tumor Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in nachfolgender Tabelle 3 dargestellt. Bei den Patientinnen unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel ergab sich im Vergleich zu Patientinnen, die Herceptin und Docetaxel erhielten, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der bpCR-Rate (Brust) (45,8% vs. 29,0%, p = 0,0141) und ebenfalls der tpCR Rate (Brust und Lymphknoten) 39,3% vs. 21,5%; p = 0,0063.
Tabelle 3: NEOSPHERE: Ergebnisse zur Wirksamkeit (ITT Population)

tpCR Brust und Lymphknoten (ypT0/is N0)

T + D

Ptz + T + D

Ptz + T

Ptz + D

Gesamt Population ITT

N = 107

N = 107

N = 107

N = 96

n (%)
[95% KI]

23 (21,5%)
[14,1, 30,5]

42 (39,3%)
[30,0, 49,2]

12 (11,2%)
[5,9, 18,8]

17 (17,7%)
[10,7, 26,8]

p-Wert (CMH-Test mit Simes-Korr.)

 

0,0063
(vs. T + D)

0,0223
(vs. T + D)

0,0017
(vs. Ptz + T + D)

Hormonrezeptor positive Subgruppe

N = 50

N = 50

N = 51

N = 46

n (%)
[95% KI]

6 (12,0%)
[4,5, 24,3]

11 (22,0%)
[11,5, 36,0]

1 (2,0%)
[0,0, 10,0]

4 (8,7%)
[2,4, 20,8]

Hormonrezeptor negative Subgruppe

N = 57

N = 57

N = 55

N = 50

n (%)
[95% KI]

17 (29,8%)
[18,4, 43,4]

31 (54,4%)
[40,7, 67,6]

11 (20,0%)
[10,4, 33,0]

13 (26,0%)
[14,6, 40,3]

Die Raten der pathologisch kompletten Remissionen in Brust und Lymphknoten (tpCR) sowie die Grössenordnung der Verbesserung unter Perjeta waren in der Subgruppe der Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.
Die Langzeitergebnisse nach 5 Jahren sehen im Vergleich Ptz + T + D vs T + D folgendermassen aus (explorative Analyse): Progressionsfreies Überleben (PFS) HR 0,69 (95% KI 0,34, 1,40); Krankheitsfreies Überleben (DFS) HR 0,60 (95% KI 0,28, 1,27).
Das Auftreten eines Rezidivs im Zeitraum von 5 Jahren nach der Operation war signifikant mit Erreichen einer tpCR nach neoadjuvanter Behandlung korreliert: 22,6% (n = 73/323) aller Patientinnen ohne eine tpCR hatten eine Progression im Zeitraum von 5 Jahren, dagegen hatten nur 14,9% (n = 14/94) aller Patientinnen mit einer tpCR einen Rückfall oder Rezidiv. Die Zeit bis zur Progression betrug 70,6 vs. 75,6 Monate (HR 0,54 (95% KI 0,29, 1,00), p = 0,0459).
Im Disease Free Survival fand sich bei einer medianen Zeit von 67,2 bei Patientinnen ohne tpCR vs. 72,2 Monate bei Patientinnen mit tpCR kein signifikanter Unterschied (p = 0,2182; HR 0,68; 95%; KI 0,36, 1,26).
Studie BO22280
Die Phase II Studie TRYPHAENA erfasste bei 225 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) die kardiale Sicherheit verschiedener Therapiekombinationen.
Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden drei neoadjuvanten Therapien, welche alle Perjeta und Herceptin in gleichen Dosierungen wie in Studie NEOSPHERE enthielten:
·3 Zyklen FEC mit Perjeta und Herceptin, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel mit Perjeta und Herceptin
·3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen mit Docetaxel, Perjeta und Herceptin
·6 Zyklen mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin in Kombination mit Perjeta (Anthrazklin-freies Regimen).
5-Fluorouracil (500 mg/m2), Epirubicin (100 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) wurden intravenös alle drei Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen verabreicht. Im Therapiearm mit Perjeta in Kombination mit TCH wurde Docetaxel intravenös mit 75 mg/m2 ohne Möglichkeit einer Dosissteigerung auf 100 mg/m2 verabreicht. Carboplatin (AUC 6) wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (77%)), und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt lag bei 6% der Patientinnen ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 25% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 69% operabel, wobei bei etwa der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe ein ER-positiver und/oder PgR-positiver Tumor vorlag.
Die Inzidenz von LVSD (in der Gesamtbehandlungsphase) war in der Gruppe, die zunächst Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC und anschliessend Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel erhalten hatte, 8,3%, in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3% und in der mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6%. Die Inzidenz von symptomatischer LVSD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3% (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVSD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Perjeta plus Herceptin und Docetaxel), und ebenso 1,3% in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC, gefolgt von Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVSD.
Die tpCR-Raten (pathologische komplette Remission in Brust und Lymphknoten) waren 56,2% (95% KI 44,1, 67,8), 54,7% (95% KI 42,7, 66,2) und 63,6% (95% KI 51,9, 74,3). Die tpCR Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.
Adjuvante Behandlung
Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2-positive Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko als solche mit nodal-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung definiert.
Studie BO25126 (APHINITY)
Bei der APHINITY-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 4'804 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, denen der Primärtumor vor der Randomisierung chirurgisch entfernt wurde. Die Patienten wurden randomisiert, um Perjeta oder ein Placebo in Kombination mit adjuvantem Herceptin und einer Chemotherapie zu erhalten. Die Prüfärzte wählten für die Patienten individuell eine der folgenden Chemotherapien mit oder ohne Anthrazykline:
·3 oder 4 Zyklen mit FEC oder 5-Fluoruracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel
·4 Zyklen mit AC oder EC, gefolgt von 3 oder 4 Zyklen mit Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel
·6 Zyklen mit Docetaxel in Kombination mit Carboplatin (Anthrazklin-freies Regimen).
Perjeta und Herceptin wurden beginnend an Tag 1 des ersten Taxan-haltigen Zyklus insgesamt 52 Wochen lang (maximal 18 Zyklen) oder bis zum erneuten Auftreten der Erkrankung, dem Widerruf der Einwilligung der Patienten oder dem Auftreten unbeherrschbarer Toxizität alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). 5-Fluoruracil, Epirubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Docetaxel, Paclitaxel und Carboplatin wurden in Standarddosen verabreicht. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Bestrahlungs- und/oder eine Hormontherapie nach der klinischen Standardvorgehensweise vor Ort.
Der primäre Endpunkt der Studie war das Überleben ohne invasive Erkrankung (invasive disease-free survival, IDFS), definiert als die Dauer des Zeitraums von der Randomisierung bis zum ersten erneuten Auftreten eines ipsilateralen lokalen oder regionalen invasiven Mammakarzinoms, dem erneuten Auftreten von Fernmetastasen, dem Auftreten eines kontralateralen invasiven Mammakarzinoms oder Tod jeglicher Ursache.
Die demografischen Daten waren in den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und mehr als 99% der Patienten waren weiblich. Die meisten Patienten wiesen einen Tumor mit Lymphknotenbefall (63%) und/oder einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (64%) auf und waren kaukasisch (71%).
Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 45,4 Monaten wurde in der APHINITY-Studie gezeigt, dass die Behandlung mit Perjeta+Herceptin+Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des IDFS führte, was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 19% (HR = 0.81, 95% KI 0.66, 1.00, p = 0.0446) im Vergleich zu Placebo+Herceptin-Chemotherapie entsprach. Die Häufigkeiten der IDFS Ereignisse betrugen bei Gabe von Perjeta + Herceptin + Chemotherapie verglichen mit Placebo + Herceptin + Chemotherapie 94,06% bzw. 93,24% nach 3 Jahren und 92,28% bzw. 90,58% nach 4 Jahren.
Die Behandlung mit Perjeta + Herceptin + Chemotherapie führte auch zu statistisch signifikanten Verbesserungen der sekundären Endpunkte IDFS (einschliesslich zweiter primärer Krebserkrankungen, bei denen es sich nicht um Brustkrebs handelte) (HR 0,82; 95% KI 0,68, 0,99; p = 0,0430) und krankheitsfreies Überleben (HR 0,81; 95% KI 0,67, 0,98; p = 0,0327) im Vergleich zu der Behandlung mit Placebo + Herceptin + Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse waren 80 Todesfälle (3,3%) in der Pertuzumab Gruppe und 89 Todesfälle (3,7%) in der Placebogruppe eingetreten.
Ergebnisse der Subgruppenanalyse
Bei Patienten in bestimmten Hochrisikogruppen war der Nutzen von Perjeta stärker ausgeprägt, insbesondere bei Patienten mit Lymphknoten-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Erkrankung. Die geschätzten IDFS-Raten in der Subgruppe mit Lymphknotenbefall betrugen bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,0% vs. 90,2% nach 3 Jahren und 89,9% vs. 86,7% nach 4 Jahren (HR = 0,77, 95% KI 0,62, 0,96), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 23% entspricht. In der Subgruppe ohne Lymphknotenbefall betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 97,5% versus 98,4% nach 3 Jahren und 96,2% vs. 96,7% nach 4 Jahren (HR = 1,13, 95% KI 0,68, 1,86).
In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 92,8% vs. 91,2% nach 3 Jahren und 91,0% vs. 88,7% nach 4 Jahren (HR = 0,76, 95% KI 0,56, 1,04), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 24% entspricht.
In der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe betrugen die geschätzten IDFS-Raten bei den Patienten unter Behandlung mit Perjeta bzw. den Patienten in der Placebogruppe 94,8% vs. 94,4% nach 3 Jahren und 93,0% vs. 91,6% nach 4 Jahren (HR = 0,86, 95% KI 0,66, 1,13), was einer Reduzierung des Rezidivrisikos oder des Sterberisikos um 14% entspricht.

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