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Fachinformation zu ATOZET®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ezetimibe und Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).
Hilfsstoffe: Kalziumkarbonat, kolloidales Siliziumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesium-Stearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon und Natriumlaurylsulfat, Hypromellose, Macrogol, Titandioxid und Talk.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg Ezetimibe und jeweils 10,9 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 10 mg Atorvastatin (Atozet 10 mg/10 mg), 21,7 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 20 mg Atorvastatin (Atozet 10 mg/20 mg), 43,4 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 40 mg Atorvastatin (Atozet 10 mg/40 mg) oder 86,8 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 80 mg Atorvastatin (Atozet 10 mg/80 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre Hypercholesterinämie
Atozet senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Atozet senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie z.B. LDL-Apherese) erhalten.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Atozet fortgesetzt werden sollte. Die Dosierung sollte aufgrund der Basis-LDL-Cholesterinwerte, der empfohlenen Therapieziele und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell bestimmt werden. Atozet sollte als Einzeldosis unabhängig von der Tageszeit und der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Erwachsene
Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
Der Dosierungsbereich von Atozet liegt zwischen 10/10 bis 10/80 mg einmal täglich. Die empfohlene Dosis von Atozet bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg einmal täglich. Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.
Dosierung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Die Dosis von Atozet bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 10/40 oder 10/80 mg einmal täglich. Atozet sollte bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar sind.
Pädiatrische Patienten
Die Behandlung mit Atozet bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht empfohlen.
Geriatrische Patienten
Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie darstellt, sollte Atozet bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberfunktionsstörung ist die Behandlung mit Atozet nicht angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).
Gemeinsame Gabe mit Anionenaustauschern
Die Einnahme von Atozet sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.
Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte HIV/HCV antivirale Arzneimittel
Die Therapie mit Atozet sollte bei Patienten, die Cyclosporin oder die HIV-Proteaseinhibitoren Tipranavir plus Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir einnehmen, vermieden werden. Bei Patienten mit HIV, die Lopinavir plus Ritonavir einnehmen, sollte Atozet nur mit Vorsicht verschrieben werden und die niedrigste notwendige Dosis verwendet werden. Bei Patienten, die Clarithromycin, Itraconazol, oder die antiviralen Arzneimittel gegen Hepatitis C Elbasvir, Grazoprevir einnehmen, oder bei Patienten mit HIV, die eine Kombination von Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, oder Fosamprenavir plus Ritonavir einnehmen, sollte die Therapie mit Atozet auf 10/20 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird. Bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Boceprevir einnehmen, sollte die Therapie mit Atozet auf 10/40 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Andere gleichzeitige lipidsenkende Therapien
Die Kombination von Atozet und Fibraten ist nicht empfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimibe in Kombination mit Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht untersucht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate, und «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Gemfibrozil: Gemeinsame Verabreichung von Atozet mit Gemfibrozil sollte vermieden werden.
Fenofibrat: Vorsicht ist geboten, wenn Atozet und Fenofibrat verschrieben werden, da Fenofibrat, alleine verabreicht, Myopathien verursachen kann.
Falls bei einem Patienten, der Atozet und Fenofibrat erhält, der Verdacht auf Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und eine alternative lipidsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe Arzneimittelinformation von Fenofibrat und Fenofibrinsäure).
Andere Fibrate: Die Koadministration von Ezetimibe mit anderen Fibraten ist nicht untersucht worden. Die gemeinsame Verabreichung von Atozet zusammen mit anderen Fibraten ist daher nicht empfohlen.
Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Anwendung von Atozet mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar®, Sintrom®) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Colchicin: Bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin und Colchicin wurde über Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse berichtet; daher ist bei der gemeinsamen Verschreibung von Atozet und Colchicin Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen», Andere Interaktionen).

Kontraindikationen

·Atozet ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ezetimibe, Atorvastatin oder einem der Hilfsstoffe.
·Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse
Atozet enthält Atorvastatin. Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktasehemmer) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Eine Myopathie kann sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln, einer potenziell tödlichen Erkrankung, die durch eine deutliche Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) (> das 10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist und zum Nierenversagen führen kann.
Nach Markteinführung von Ezetimibe wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimibe ein Statin ein. Eine Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimibe sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimibe zu anderen Arzneimitteln berichtet, die für ein erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bekannt sind.
Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Atozet beginnen oder bei denen die Dosis von Atozet erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden.
Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM): In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden oder wenn die Muskelanzeichen- und symptome nach Absetzen von Atozet andauern. Die Behandlung mit Atozet sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Werte festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.
Vor Beginn der Therapie
Atozet sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse verordnet werden. Eine Bestimmung der CPK sollte bei Vorliegen folgender Risikofaktoren vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden:
·eingeschränkte Nierenfunktion
·Hypothyreose
·hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese
·Muskelerkrankungen unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese
·Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder bei starkem Alkoholkonsum
·ältere Patienten (>70 Jahre); die Notwendigkeit einer solchen Untersuchung sollte abhängig davon, ob andere Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse vorhanden sind, in Betracht gezogen werden
·Umstände, die zu erhöhten Plasmaspiegeln führen können, wie Wechselwirkungen und besondere Patientengruppen einschliesslich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»)
In solchen Fällen werden eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung sowie eine klinische Überwachung der betroffenen Patienten empfohlen.
Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
Messungen der Kreatinphosphokinase (CPK)
Die Kreatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CPK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert.
Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Während der Behandlung
·Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche unverzüglich zu melden, besonders wenn diese mit Unwohlsein und Fieber einhergehen.
·Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atozet auftreten, sollten die CPK-Werte der Patienten bestimmt werden. Wenn die CPK-Werte signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
·Bei schwerer muskulärer Symptomatik und täglichen Beschwerden sollte ein Abbrechen der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Werte weniger als auf das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind.
·Sofern die Symptome abklingen und die CPK-Werte sich normalisieren, kann die erneute Behandlung mit Atozet oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.
·Die Behandlung mit Atozet muss abgebrochen werden, wenn die CPK-Werte klinisch signifikant erhöht sind (> das 10-fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
·In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Atorvastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) berichtet. IMNM ist klinisch durch proximale Muskelschwäche sowie durch Erhöhung der Kreatinkinase im Serum gekennzeichnet, die trotz des Abbruchs der Statinbehandlung fortbestehen.
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Atozet dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Atozet ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Atozet und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Die Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Atozet mit verschiedenen Arzneimitteln, für welche ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie besteht, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1:
Arzneimittelinteraktionen von Atorvastatin, die mit einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind

Interagierende Substanzen

Verschreibungsempfehlungen für Atozet

Cyclosporin,
HIV-Proteaseinhibitoren (Tipranavir plus Ritonavir),
Hepatitis C-Proteaseinhibitor (z.B.Telaprevir),
Gemfibrozil

Atozet vermeiden

Andere Fibrate (ausser Fenofibrat),
Fusidinsäure

Nicht empfohlen zusammen mit Atozet

HIV-Proteaseinhibitoren (Lopinavir plus Ritonavir),
Colchicin,
Niacin,
Antimykotika des Azol-Typs

Mit Vorsicht anwenden und niedrigste notwendige Dosis verwenden

Clarithromycin,
Itraconazol,
HIV-Proteaseinhibitoren (Saquinavir plus Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir),
Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C (Elbasvir, Grazoprevir)

Nicht mehr als 10/20 mg Atozet täglich verwenden

HIV-Proteaseinhibitor (Nelfinavir),
Hepatitis C-Proteaseinhibitor (Boceprevir)

Nicht mehr als 10/40 mg Atozet täglich verwenden

* Mit Vorsicht und in der niedrigsten notwendigen Dosis anwenden
Vor Kombination von Atozet mit den in der Tabelle 1 erwähnten Substanzen empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen in der Tabelle 1 sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Überwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Überprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.
Leberenzyme
In kontrollierten Kombinationstherapiestudien, in denen die Patienten Ezetimibe zusammen mit Atorvastatin erhalten hatten, wurden konsekutive Transaminase-Erhöhungen (≥3× obere Normgrenze [ULN]) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Leberfunktionstests für AST und ALT sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Verschwinden dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT oder AST auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atozet.
Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache der oberen Normgrenze) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0,2%, 0,2%, 0,6% und 2,3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin berichtet. Die Therapie mit Atozet soll umgehend unterbrochen werden, wenn während der Behandlung mit Atozet schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Atozet soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.
Atozet sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol trinken und/oder Lebererkrankungen in der Anamnese aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden.
Leberfunktionsstörungen
Auf Grund unbekannter Auswirkungen der erhöhten Ezetimibe-Exposition bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, ist Atozet bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Anwendung bei Patienten mit kurz zurückliegendem Schlaganfall oder TIA
In einer Post-hoc-Analyse der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in der 4'731 Patienten ohne KHK und mit Schlaganfall oder TIA in den vorangegangenen 6 Monaten mit Atorvastatin 80 mg bzw. Placebo behandelt wurden, zeigte sich in der Gruppe mit Atorvastatin 80 mg eine höhere Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle gegenüber Placebo. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Insult oder einen lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult oder lakunären Infarkt ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden. Die Inzidenz tödlicher hämorrhagischer Schlaganfälle fiel in den Behandlungsgruppen ähnlich aus. Nichttödliche hämorrhagische Schlaganfälle traten in der Atorvastatin-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.
Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Katarakt erwartet werden. Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Atorvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
Creatinphosphokinase-Bestimmung
Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.
Untersuchung vor Behandlungsbeginn
Atozet sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:
·Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
·Hypothyreose,
·erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
·muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
·Alkoholmissbrauch,
·ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.
Überwachung während der Therapie
Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.
Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.
Hinweise zu den Hilfsstoffen
Atozet enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp- Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Atozet
Es wurde keine klinisch bedeutsame pharmakokinetische Interaktion festgestellt, wenn Ezetimibe zusammen mit Atorvastatin verabreicht wurde.
Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Atorvastatin-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über ihre potentiellen Interaktionen mit Atorvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.
CYP3A4 Interaktionen
Inhibitoren von Cytochrom P3A4 erhöhen das Myopathierisiko, indem sie die Elimination der Atorvastatin-Komponente von Atozet reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse):
Erythromycin/Clarithromycin: Die AUC von Atorvastatin war nach gleichzeitiger Gabe von 80 mg Atorvastatin und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) gegenüber der AUC bei alleiniger Gabe von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte Atozet bei Patienten unter Behandlung mit Clarithromycin nur vorsichtig angewandt und die Atozet-Dosis 10/20 mg nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren).
Kombination von Proteaseinhibitoren: Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, sowie mit dem Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir gegenüber der AUC bei alleiniger Anwendung von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Anwendung von Atozet bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir erhalten, vermieden werden. Die Verschreibung von Atozet sollte bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir/Ritonavir erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Zudem sollte die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden. Bei Patienten unter Behandlung mit den HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir sollte die Dosis von Atozet 10/20 mg nicht übersteigen und mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren). Bei Patienten, die mit dem HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Boceprevir behandelt werden, sollte die Dosis von Atozet 10/40 mg nicht übersteigen. Darüber hinaus wird zu einer engmaschigen klinischen Überwachung geraten.
Itraconazol: Bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin 40 mg und Itraconazol 200 mg war die AUC von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher ist bei Patienten unter Itraconazol Vorsicht geboten und die Atozet-Dosis sollte 10/20 mg nicht übersteigen.
Grapefruitsaft: Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP 3A4 hemmen und kann daher die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, vor allem bei übermässigem Konsum von Grapefruitsaft (>1,2 Liter pro Tag) (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
Cyclosporin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cyclosporin und Ezetimibe wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimibe-Spiegel (im Durchschnitt 3,4-fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12-fach) als auch erhöhte Cyclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimibe) beobachtet.
Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.
Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen Dosis von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurde eine Erhöhung der AUC, aber nicht der Cmax für Atorvastatin beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Ezetimibe keine Arzneimittel-metabolisierenden Cytochrom-P450-Enzyme induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimibe weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
OATP1B1-Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und die Atorvastatin-Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer von OATP1B1 (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Cyclosporin gegenüber der alleinigen Gabe von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Eine gemeinsame Anwendung von Atozet und Cyclosporin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Weitere Interaktionen
Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimibe, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimibe. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin und einer Antazidasuspension mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid führte zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin um ca. 35%. Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe + Ezetimibe-Glukuronid) um ca. 55%. Die Einnahme von Atozet sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
Fibrate (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate):
Gemfibrozil: Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Da das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gemeinsamer Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern mit Gemfibrozil erhöht ist, sollte eine simultane Gabe von Atozet und Gemfibrozil vermieden werden.
In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,7-fache.
Fenofibrat: Da bekannt ist, dass das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern steigt, wenn gleichzeitig Fenofibrat verabreicht wird, sollte Atozet nur mit Vorsicht gemeinsam mit Fenofibrat angewendet werden.
In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,5-fache.
Andere Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Die Kombination von Atozet mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen.
Systemische Fusidinsäurepräparate:
Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Atozet erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Atozet ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Atozet kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg einmal täglich) hatte in einer Studie mit 12 gesunden erwachsenen Männern keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Ezetimibe zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, über erhöhte INR-Werte berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung», Antikoagulantien).
Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.
Patienten unter Warfarin sollten weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atozet-Therapie begonnen wird.
Die Wirkung von Atozet auf die Prothrombinzeit ist nicht untersucht worden.
Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Atorvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Eine Dosisanpassung von Atorvastatin kann daher notwendig sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin um 1,9-fach teilweise durch Hemmung von CYP3A und/oder BCRP. Deshalb sollte die Dosis von Atozet bei Patienten, die gleichzeitig Elbasvir oder Grazoprevir enthaltende Arzneimittel erhalten, 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Induktoren von Cytochrom P450 3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die zeitgleiche Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (ungefähr 25%). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Atorvastatin und Digoxin führten zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State um ca. 20% (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin und oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg von AUC und Cmax von Norethindron und Ethinyl-Estradiol (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.
Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.
Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Phenazon, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.
Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Atozet ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Schwangerschaft:
Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, weshalb die Auswirkungen eines Absetzens lipidsenkender Medikationen während der Schwangerschaft auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie gering sein dürften. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.
Atozet darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Sollte die Patientin während der Behandlung schwanger werden, sollte die Therapie abgebrochen und die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.
Ezetimibe
Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Atorvastatin
Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Atorvastatin während der Schwangerschaft vor. Nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen wurde in seltenen Fällen über kongenitale Anomalien berichtet.
Stillzeit:
Atozet ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimibe und Atorvastatin in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimibe oder Atorvastatin in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Atozet nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können gewisse unerwünschte Wirkungen, die mit Atozet berichtet wurden, die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen bei einigen Patienten beeinträchtigen. Das individuelle Ansprechen auf Atozet kann variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien
Erwachsene
Atozet
Atozet (oder eine der Anwendung von Atozet entsprechende gemeinsame Gabe von Ezetimibe und Atorvastatin) wurde bei 2'400 Patienten im Rahmen von 7 klinischen Studien im Hinblick auf die Sicherheit untersucht.
Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden) unter Atozet beobachtet:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Gelegentlich: Influenza.
Psychiatrische Erkrankungen:
Gelegentlich: Depression, Insomnie, Schlafstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Schwindelgefühl, Dysgeusia, Kopfschmerzen, Parästhesien.
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: Sinusbradykardie.
Gefässerkrankungen:
Gelegentlich: Hitzewallungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Diarrhoe.
Gelegentlich: abdominale Beschwerden, abdominale Auftreibung, abdominale Schmerzen, Schmerzen im unteren Abdomen, Schmerzen im oberen Abdomen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, häufiger Stuhlgang, Gastritis, Nausea, Magenbeschwerden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Gelegentlich: Akne, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Myalgie.
Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelermüdung, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten.
Allgemeine Erkrankungen:
Gelegentlich: Asthenie, Fatigue, Malaise, Ödem.
Untersuchungen:
Gelegentlich: Erhöhte ALT und/oder AST, alkalische Phosphatase erhöht, CPK im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, abnorme Leberfunktionswerte, Gewichtszunahme.
Laborwerte:
In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3× ULN in Folge) 0,6% unter Atozet. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten spontan oder nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberenzyme).
Keiner der mit Atozet behandelten Patienten wies einen CPK-Wert ≥10× ULN auf.
Postmarketing Erfahrung und sonstige Erfahrungen aus klinischen Studien:
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Atozet oder in klinischen Studien mit bzw. nach Markteinführung von Ezetimibe oder Atorvastatin berichtet:
Ezetimibe:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Unbekannt: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems:
Allergien (1,7% Ezetimibe vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
Unbekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Gelegentlich: verminderter Appetit.
Gefässerkrankungen:
Gelegentlich: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Gelegentlich: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gelegentlich: Gastroösophagale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Gastritis.
Unbekannt: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Cholestase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag.
Unbekannt: Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Gelegentlich: Nackenschmerzen.
Unbekannt: Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Störungen:
Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen, peripheres Ödem.
Atorvastatin:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Nasopharyngitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig: Allergische Reaktionen.
Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Hyperglykämie.
Gelegentlich: Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.
Psychiatrische Erkrankungen:
Gelegentlich: Alpträume.
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Schwindel, Hypästhesien.
Selten: Periphere Neuropathie.
Sehr selten: Amnesie, Geschmacksverlust.
Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie mit Statinen berichtet. Es wurde bei allen Statinen über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.
Augenerkrankungen:
Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
Selten: Sehstörung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich: Tinnitus.
Sehr selten: Hörverlust.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig: Halsschmerzen, Nasenbluten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gelegentlich: Erbrechen, Aufstossen.
Selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Gelegentlich: Hepatitis.
Selten: Cholestase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.
Selten: Angioödem.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.
Gelegentlich: Nackenschmerzen.
Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.
Sehr selten: Sehnenruptur.
Unbekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Selten: Impotenz.
Allgemeine Störungen:
Gelegentlich: periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.
Untersuchungen:
Häufig: Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.
Gelegentlich: Leukozyten im Urin.
Folgende schwere Nebenwirkungen sind zudem für Arzneimittel dieser Stoffklasse beschrieben: Hypersensitivitätssyndrom, einschliesslich Lupus erythematosus-ähnliches Syndrom, Vasculitis, Purpura, haemolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten Zirrhose und fulminante hepatische Nekrose.

Überdosierung

Atozet
Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Überdosierung mit Atozet. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
Ezetimibe
In klinischen Studien wurde eine Behandlung mit Ezetimibe in Dosen von 50 mg/Tag bei 15 gesunden Probanden über bis zu 14 Tage, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie über bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen allgemein gut vertragen.
Es wurden wenige Fälle einer Überdosierung gemeldet; die meisten dieser Fälle waren nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Die unerwünschten Wirkungen, über die berichtet wurde, waren nicht schwerwiegend.
Atorvastatin
Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Falls eine Überdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Atorvastatin ist nicht davon auszugehen, dass sich dessen Clearance durch Hämodialyse sigifikant verbessert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10BA05
Atozet (Ezetimibe/Atorvastatin) ist ein lipidsenkendes Arzneimittel, das die intestinale Aufnahme von Cholesterin und verwandter Phytosterole selektiv hemmt und die endogene Cholesterinsynthese inhibiert.
Wirkungsmechanismus
Atozet
Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Atozet enthält Ezetimibe und Atorvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Atozet senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
Ezetimibe
Ezetimibe hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
Ezetimibe lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
In einer 2-wöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinaufnahme um 54%.
Es wurde eine Reihe von präklinischen Studien durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimibe für die Hemmung der Cholesterinaufnahme zu bestimmen. Ezetimibe hemmte die Aufnahme von [14C]-Cholesterin ohne Auswirkungen auf die Aufnahme von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
Atorvastatin
Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym ist verantwortlich für den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt zur Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, einem Vorläufer von Sterolen einschliesslich Cholesterin. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum Weitertransport ins periphere Gewebe ins Plasma freigesetzt. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität zu LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.
Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Cholesterin im Plasma und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und nachfolgend die Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch Aufnahme und Abbau von LDL verbessert werden.
Atorvastatin reduziert die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten klinischen Studien führte Atozet zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Hyperlipidämie wurden 628 Patienten über bis zu 12 Wochen und 246 Patienten über einen zusätzlichen Zeitraum von bis zu 48 Wochen behandelt. Die Patienten erhielten in der 12-wöchigen Studie randomisiert Placebo, Ezetimibe (10 mg), Atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg) oder gleichzeitig verabreichtes Ezetimibe und Atorvastatin entsprechend Atozet (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80). Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden geeignete Patienten für einen zusätzlichen Zeitraum von 48 Wochen einer Behandlung mit gleichzeitig verabreichtem Ezetimibe und Atorvastatin entsprechend Atozet (10/10-10/80) oder mit Atorvastatin (10-80 mg/Tag) zugeteilt.
Patienten, die alle Dosen von Atozet erhalten haben, wurden mit Patienten verglichen, die alle Dosen von Atorvastatin erhalten haben. Atozet führte gegenüber Atorvastatin allein zu einer signifikant stärkeren Senkung von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C und Erhöhung von HDL-C (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2:
Ansprechen auf Atozet bei Patienten mit primärer Hyperlipidämie
(Mittlerea %-Veränderung nach 12 Wochen gegenüber Ausgangswert ohne Behandlungb)

Behandlung
(Tägliche Dosis)

N

Gesamt-C

LDL-C

Apo B

TGa

HDL-C

Non-HDL-C

Gepoolte Daten (alle Atozet-Dosen)c

255

-41

-56

-45

-33

+7

-52

Gepoolte Daten (alle Atorvastatin-Dosen)c

248

-32

-44

-36

-24

+4

-41

10 mg Ezetimibe

65

-14

-20

-15

-5

+4

-18

Placebo

60

+4

+4

+3

-6

+4

+4

Atozet nach Dosis

10/10

65

-38

-53

-43

-31

+9

-49

10/20

62

-39

-54

-44

-30

+9

-50

10/40

65

-42

-56

-45

-34

+5

-52

10/80

63

-46

-61

-50

-40

+7

-58

Atorvastatin nach Dosis

10 mg

60

-26

-37

-28

-21

+6

-34

20 mg

60

-30

-42

-34

-23

+4

-39

40 mg

66

-32

-45

-37

-24

+4

-41

80 mg

62

-40

-54

-46

-31

+3

-51

a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
b Ausgangswert – mit keiner lipidsenkenden Behandlung
c Atozet gepoolt (10/10-10/80) reduzierte signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG, Non-HDL-C und erhöhte signifikant HDL-C im Vergleich zu allen Dosen von Atorvastatin gepoolt (10-80 mg)
Die Veränderungen der Lipidendpunkte nach zusätzlichen 48 Wochen Behandlung mit Atozet (alle Dosen) oder mit Atorvastatin (alle Dosen) standen generell mit den oben aufgeführten 12-Wochen-Daten in Einklang.
Es wurde eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 14-wöchige Studie an 621 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), koronarer Herzkrankheit (KHK) oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren (≥2) durchgeführt, die eine Diät nach NCEP Step I oder strenger einhielten. Alle Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Danach wurden die Patienten per Randomisierung entweder einer gemeinsamen Behandlung mit Ezetimibe und Atorvastatin (entsprechend Atozet 10/10) oder einer Monotherapie mit Atorvastatin 20 mg/Tag zugeteilt. Bei Patienten, die nach 4 und/oder 9 Wochen der randomisierten Behandlung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht hatten, wurden zur doppelten Atorvastatin-Dosis auftitriert.
Atozet 10/10 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 20 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Ausserdem hatten in Woche 4 signifikant mehr Patienten unter Atozet 10/10 einen LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) erreicht als Patienten, die 20 mg Atorvastatin erhielten: 12% vs. 2%. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte von Patienten unter Atozet 10/10 und 20 mg Atorvastatin lagen bei 186 mg/dl bzw. 187 mg/dl.
Tabelle 3:
Ansprechen auf Atozet nach 4 Wochen bei Patienten mit KHK oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren und einem LDL-C-Wert130 mg/dl
(Mittlere* %-Veränderung gegenüber Ausgangswert)

Behandlung
(Tägliche Dosis)

N

Gesamt-C

LDL-C

HDL-C

TG*

Non-HDL-C

Atozet 10/10

305

-17‡

-24‡

+2

-9‡

-22‡

20 mg Atorvastatin

316

-6

-9

+1

-4

-8

* Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
† Patienten unter 10 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Atozet 10/10 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 20 mg
‡ p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
Die Studie «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, umfasste 184 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥2,6 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem moderat erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimibe und Atorvastatin (entsprechend Atozet 10/20) oder 40 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
Atozet 10/20 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 40 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C und TG unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 4). Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter Atozet 10/20 einen LDL-C-Wert <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) als Patienten unter 40 mg Atorvastatin: 84% vs. 49%.
Tabelle 4:
Ansprechen auf Atozet bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)

Behandlung
(Tägliche Dosis)

N

Gesamt-C

LDL-C

Apo B

HDL-C

TGa

Non-HDL-C

Atozet 10/20

92

-20c

-31c

-21c

+3

-18

-27c

40 mg Atorvastatin

92

-7

-11

-8

+1

-6

-10

a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
b Patienten unter 20 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Atozet 10/20 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 40 mg
c p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
Bei der Studie «The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, in die 556 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥1,8 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem hohen Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) aufgenommen wurden. Alle Patienten erhielten vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang 40 mg Atorvastatin. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert von <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimibe und Atorvastatin (entsprechend Atozet 10/40) oder 80 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
Atozet 10/40 hat sich gegenüber einer Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 5). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter Atozet 10/40 einen LDL-C-Wert <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) als Patienten unter 80 mg Atorvastatin: 74% vs. 32%.
Tabelle 5:
Ansprechen auf Atozet bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)

Behandlung
(Tägliche Dosis)

N

Gesamt-C

LDL-C

Apo B

HDL-C

TGa

Non-HDL-C

Atozet 10/40

277

-17c

-27c

-18c

0

-12c

-23c

80 mg Atorvastatin

279

-7

-11

-8

-1

-6

-9

a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
b Patienten unter 40 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Atozet 10/40 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 80 mg
c p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits unter einer Atorvastatin-Monotherapie standen und den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (LDL-C-Zielwert auf Grundlage des LDL-C-Ausgangswerts und des KHK-Risikostatus) nicht erreicht hatten, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 10 mg Ezetimibe oder Placebo als Zusatz zu ihrer laufenden Atorvastatin-Therapie zugewiesen.
Unter den mit Atorvastatin behandelten Patienten, die zu Studienbeginn den LDL-C-Zielwert verfehlten (~83%), hatten signifikant mehr Patienten, die für eine gleichzeitige Gabe von Ezetimibe plus Atorvastatin randomisiert wurden, beim Studienendpunkt ihren LDL-C-Zielwert, verglichen mit Patienten, die für eine Behandlung mit Placebo plus Atorvastatin randomisiert wurden, erreicht: 72% vs. 27%. Ezetimibe als Zusatz zu Atorvastatin senkte den LDL-C-Wert signifikant stärker (25%) als Placebo plus Atorvastatin (4%). Zudem senkte Ezetimibe als Zusatz zu Atorvastatin Gesamt-C, Apo B und TG signifikant, im Vergleich zu Placebo plus Atorvastatin.
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten, 12-wöchigen Studie mit 2 Phasen wurden 1'539 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und einem LDL-C-Ausgangswert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich per Randomisierung einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: 20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin oder Atozet 10/10. Nach einer 6-wöchigen Behandlung (Phase I) wurden Patienten unter 20 mg Atorvastatin, die keinen LDL-C-Zielwert <100 mg/dl erreicht hatten, in Übereinstimmung mit einem zu Beginn von Phase I festgelegten Randomisierungsschema auf eine Behandlung mit entweder 40 mg Atorvastatin oder Atozet 10/20 für 6 Wochen umgestellt (Phase II). Patienten, die während Phase I 10 mg Rosuvastatin eingenommen hatten, wurden während Phase II analog auf entweder 20 mg Rosuvastatin oder Atozet 10/20 umgestellt. LDL-C Reduktionen, sowie Vergleiche zwischen der Atozet Gruppe und den anderen untersuchten Behandlungsgruppen sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6:
Ansprechen auf Atozet* bei Hochrisikopatienten mit einem LDL-C-Wert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich zu Studienbeginn

Behandlung

N

Prozentuale Veränderung gegenüber Studienbeginn†

Gesamt-C

LDL-C

Apo B

TG‡

HDL-C

Non-HDL-C

Phase I
Umstellung von 10 mg Atorvastatin

Atozet 10/10

120

-13,5

-22,2

-11,3

-6,0

+0,6

-18,3

20 mg Atorvastatin

480

-6,4

-9,5

-6,0

-3,9

-1,1

-8,1

10 mg Rosuvastatin

939

-7,7

-13,0

-6,9

-1,1

+1,1

-10,6

* Gemeinsam verabreichtes Ezetimibe und Atorvastatin entsprechend Atozet 10/10
† M-Schätzwerte (beruhend auf der Methode nach Huber; Erhebung von 95%-KI und p-Wert aus einem robusten Regressionsmodell mit Termen für Behandlung und Studienbeginn)
‡ Geometrische mittlere prozentuale Veränderungen von TG gegenüber Studienbeginn wurden auf Grundlage einer Rücktransformation via Potenzierung des Modell-basierten LS-Mittelwerts (LS = Least Squares) berechnet und als (geometrischer Mittelwert – 1) multipliziert mit 100 ausgedrückt
Tabelle 6 enthält keine Daten zum Vergleich der Wirkungen von Atozet 10/10 mit höheren Dosen als 20 mg Atorvastatin oder 10 mg Rosuvastatin.
Zur Woche 12 (Phase II), beim Vergleich von Patienten, die Atozet 10/20 erhielten mit jenen, die 40 mg Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin 20 mg alleine erhielten, führte Atozet zu einer signifikant grösseren LDL-C Senkung als Atorvastatin alleine (-17,4% vs. -6,9%) bzw. Rosuvastatin alleine (-17,1% vs. -7,5%). Atozet führte auch zu einer grösseren Senkung von Gesamt-C, Apo B, TG und non-HDL-C als Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin alleine.
Ezetimibe
In zwei multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe senkte im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%), Triglyzeriden (-8%) und Non-HDL-Cholesterin (17%), und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Die LDL-C-Reduktion war unabhängig von Alter, Geschlecht und LDL-C-Ausgangswert.
Atorvastatin
In einer placebokontrollierten Studie («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT) wurde die Wirkung von 10 mg Atorvastatin auf letale und nicht-letale koronare Herzkrankheit bei 10'305 Patienten mit Hypertonie im Alter von 40-80 Jahren mit Gesamt-C-Werten ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) und mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,3 Jahren beobachtet. Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg führte zu einer signifikanten (p=0,0005) Reduktion der Häufigkeit von Koronarereignissen (entweder letale koronare Herzkrankheit [46 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 40 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe] oder nicht-letaler MI [108 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 60 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe]) um 36% (auf Grundlage einer Inzidenz von 1,9% für Atorvastatin vs. 3,0% für Placebo).

Pharmakokinetik

Allgemeine Einführung
Atozet
Die Bioäquivalenz von Atozet mit der gemeinsamen Gabe entsprechender Dosen von Ezetimibe- und Atorvastatin-Tabletten wurde nachgewiesen.
Absorption
Atozet
Die Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit auf die Pharmakokinetik von Ezetimibe und Atorvastatin bei Verabreichung in Form von Atozet-Tabletten sind mit den für die jeweiligen Einzeltabletten belegten Auswirkungen vergleichbar.
Ezetimibe
Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Resorption steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis an. Nach oraler Verabreichung zeigen Atorvastatin-Filmtabletten eine Bioverfügbarkeit von 95-99% im Vergleich zur oralen Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemische Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität liegt bei ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird auf eine präsystemische Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder eine hepatische First-Pass-Metabolisierung zurückgeführt. Nahrung hatte keinen Einfluss auf die Absorption von Atorvastatin.
Distribution
Ezetimibe
Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
Atorvastatin
Das mittlere Distributionsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin ist zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Ezetimibe
Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.
Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Atorvastatin
Atorvastatin wird über Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Produkte durch Glukuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten mit jener durch Atorvastatin äquivalent. Etwa 70% der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität wird auf aktive Metaboliten zurückgeführt.
Elimination
Ezetimibe
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimibe an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimibe. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung vorwiegend über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Arzneistoff keinem bedeutenden enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beläuft sich auf ca. 20-30 Stunden, was dem Beitrag der aktiven Metaboliten zugeschrieben wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Ezetimibe
Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor.
Atorvastatin
Für pädiatrische Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Geriatrische Patienten
Ezetimibe
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar.
Atorvastatin
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Lipidwirkungen mit denen bei jüngeren Patientenpopulationen vergleichbar waren.
Rasse
Eine Metaanalyse pharmakokinetischer Studien mit Ezetimibe ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
Geschlecht
Ezetimibe
Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Atorvastatin
Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten fallen bei Frauen anders aus als bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% kleinere AUC). Diese Unterschiede waren klinisch nicht relevant, da sie keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Lipidwirkungen zwischen Männern und Frauen ergaben.
Nierenfunktionsstörungen
Ezetimibe
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Nierenerkrankung (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min/1,73 m2) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Cyclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
Atorvastatin
Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration oder die Lipidwirkungen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten.
Hämodialyse
Atorvastatin
Obschon keine Studien an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt wurden, ist angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin nicht davon auszugehen, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin signifikant verbessert.
Leberfunktionsstörungen
Ezetimibe
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Leberfunktionsstörungen).
Atorvastatin
Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei Patienten mit chronischer alkoholtoxischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax um das ca. 16-Fache und AUC um das ca. 11-Fache).
Tabelle 7: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung

Atorvastatin

Dosis (mg)

Veränderung der AUC&

Veränderung der Cmax&

# Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag,
stabile Dosis

10 mg 1× tägl. für 28 Tage

↑ 8,7-fach

↑ 10,7-fach

# Tipranavir 500 mg 2× tägl./
Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage

10 mg als Einmalgabe

↑ 9,4-fach

↑ 8,6-fach

# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage

20 mg als Einmalgabe

↑ 7,88-fach

↑ 10,6-fach

# Lopinavir 400 mg 2× tägl./
Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage

20 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 5,9-fach

↑ 4,7-fach

# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage

40 mg als
Einmalgabe

↑ 2,3-fach

↑ 2,66-fach

#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./
Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage

40 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 3,9-fach

↑ 4,3-fach

# Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage

80 mg 1× tägl. für 8 Tage

↑ 4,4-fach

↑ 5,4-fach

# Darunavir 300 mg 2× tägl./
Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 3,4-fach

↑ 2,25-fach

# ltraconazole 200 mg 1× tägl., 4 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 3,3-fach

↑ 20%

# Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./
Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 2,53-fach

↑ 2,84-fach

# Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

↑ 2,3-fach

↑ 4,04-fach

# Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage

10 mg 1× tägl. für 28 Tage

↑ 74%

↑ 2,2-fach

#* Grapefruitsaft, 240 ml,
einmal tägl.

40 mg als Einmalgabe

↑ 37%

↑ 16%

Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 51%

Keine Veränderung

Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage

10 mg als Einmalgabe

↑ 33%

↑ 38%

Amlodipin 10 mg als Einmalgabe

80 mg als Einmalgabe

↑ 15%

↓ 12%

Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen

10 mg 1× tägl. für 2 Wochen

↓ weniger als 1%

↓ 11%

Colestipol 10 mg 2× tägl., 28 Wochen

40 mg 1× tägl. für 28 Wochen

Nicht bestimmt

↓ 26%**

Maalox TC® 30 ml 1× tägl., 17 Tage

10 mg 1× tägl. für 15 Tage

↓ 33%

↓ 34%

Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage

10 mg für 3 Tage

↓ 41%

↓ 1%

# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage
(gleichzeitige Verabreichung)†

40 mg als Einmalgabe

↑ 30%

↑ 2,7-fach

# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage
(getrennte Verabreichung)†

40 mg als Einmalgabe

↓ 80%

↓ 40%

# Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 35%

↓ weniger als 1%

# Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

↑ 3%

↑ 2%

↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme
& Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine dar (z.B. 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z.B. 0% = keine Veränderung).
# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».
* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Veränderungen (AUC bis zu 1,5-fach und/oder Cmax bis zu 0,71-fach) berichtet.
** Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin- Plasmakonzentrationen verbunden ist.
‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
Tabelle 8: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Arzneimittel und Dosierung (mg)

Veränderung der AUC&

Veränderung der Cmax&

80 mg 1× tägl. für 15 Tage

Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe

↑ 3%

↓ 11%

80 mg 1× tägl. für 14 Tage

Digoxin 0,25 mg 1× tägl., 20 Tage

↑ 15%

↑ 20%

40 mg 1× tägl. für 22 Tage

Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate

 

 

 

·Norethindron 1 mg

↑ 28%

↑ 23%

 

·Ethinylestradiol 35 µg

↑ 19%

↑ 30%

10 mg als Einmalgabe

# Tipranavir 500 mg 2× tägl./
Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage

Keine Veränderung

Keine Veränderung

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl. für 14 Tage

↓ 27%

↓ 18%

10 mg 1× tägl. für 4 Tage

Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./
Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage

Keine Veränderung

Keine Veränderung

↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme
& Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im
Vergleich zur Anwendung ohne Atorvastatin (z.B. 0% = keine Veränderung).
# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».

Präklinische Daten

Die cholesterinsenkende Wirkung von Ezetimibe wurde bei Rhesusaffen, einem Modell des Metabolismus von Cholesterin beim Menschen, sowie bei Hunden untersucht. Rhesusaffen wurden mit einem cholesterinhaltigen Futter gefüttert, das die westliche Ernährung beim Menschen nachahmen sollte. Es hat sich herausgestellt, dass Ezetimibe eine ED50 von 0,0005 mg/kg/Tag für die Hemmung eines Anstiegs der Cholesterinspiegel im Plasma besitzt (ED100 = 0,003 mg/kg/Tag). Die ED50 bei Hunden lag bei 0,007 mg/kg/Tag. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei Ezetimibe um einen sehr starken Hemmer der Cholesterinaufnahme handelt.
Bei Hunden, die Ezetimibe (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere unerwünschte hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimibe (0,3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
Akute Toxizität
Bei Tieren wurde nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimibe an Ratten und Mäusen bzw. 3000 mg/kg Ezetimibe an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
Chronische Toxizität
Atozet
Die Sicherheit einer gemeinsamen Applikation von Ezetimibe und Atorvastatin wurde bei Ratten und Hunden beurteilt. Wenn Ezetimibe über einen Zeitraum von drei Monaten gemeinsam mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin verabreicht wurde, entsprachen die toxikologischen Befunde denen bei alleiniger Gabe von Statinen.
Ezetimibe
Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit täglichen Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden.
Kanzerogenität
Ezetimibe
Ezetimibe war in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten nicht kanzerogen.
Atorvastatin
In einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24-Wert von etwa dem 16-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
In einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24-Werten zu beobachten, die etwa dem 6-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
Mutagenität
Atozet
Die Kombination von Ezetimibe und Atorvastatin hat sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests als nicht genotoxisch erwiesen.
Ezetimibe
Ezetimibe war in einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Tests nicht genotoxisch.
Atorvastatin
In vitro war Atorvastatin in den folgenden Tests mit und ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch klastogen: Ames-Test mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli, HGPRT-Vorwärts-Mutations-Test mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters, Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters. Atorvastatin war im In-vivo-Maus-Micronucleus-Test negativ.
Reproduktion
Ezetimibe
Ezetimibe hatte bei männlichen oder weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität.
Atorvastatin
In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 175 mg/kg (15-Faches der Humanexposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität festgestellt. Bei 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-Faches der Human-AUC unter der 80-mg-Dosis), wurden Aplasie und Aspermie des Nebenhodens beobachtet; unter 30 und 100 mg/kg zeigte sich ein signifikant reduziertes Hodengewicht und unter 100 mg/kg ein reduziertes Gewicht der Nebenhoden. Männliche Ratten, denen über einen Zeitraum von 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigten eine Verminderung der Spermienmotilität und Spermatidkopfkonzentration, sowie einen Anstieg abnormer Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten, keine unerwünschten Wirkungen auf Samenparameter oder histopathologische Veränderungen der Reproduktionsorgane.
Entwicklung
Atozet
Die gemeinsame Anwendung von Ezetimibe und Atorvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine niedrige Inzidenz von Skelettmissbildungen beobachtet (Fusion der Sternebrae und der Schwanzwirbel), nachdem Ezetimibe (1'000 mg/kg; ≥146-Faches der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr von Gesamt-Ezetimibe) gemeinsam mit Atorvastatin (5, 25 und 50 mg/kg) verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber der pharmakologisch aktiven Form von Atorvastatin lag beim ≥1,4-Fachen der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr.
Ezetimibe
Ezetimibe war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen und hatte keine Auswirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung.
Atorvastatin
Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen (etwa dem 30-Fachen bei Ratten bzw. dem 20-Fachen bei Kaninchen) der Humanexposition auf Grundlage der Körperoberfläche (mg/m2).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung unter 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

65223 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten 10/10: 30 und 90 (B).
Tabletten 10/20: 30 und 90 (B).
Tabletten 10/40: 30 und 90 (B).
Tabletten 10/80: 30 und 90 (B).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Oktober 2017.
S-CCDS-MK0653C-T-042017/ MK0653C-CHE-2017-015049

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