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Fachinformation zu Lenvima®:Eisai Pharma AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lenvatinibum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 4 mg bzw. 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).
Lenvima 4 mg: gelblich-rote Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 4 mg».
Lenvima 10 mg: gelblich-rote/gelbe Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 10 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)
Lenvima ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit Radiojod-refraktärem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, progredientem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Lenvima ist indiziert zur Erstlinien-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht-resezierbarem Leberzellkarzinom (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lenvima sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, initiiert und überwacht werden.
Empfohlene Dosierung
DTC
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 24 mg Lenvima einmal täglich. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»).
Dosierungsanpassungen
Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von Lenvima erforderlich machen. Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvima, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (z.B. Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvima bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung. Anschliessend sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden.

Dosierungsstufe

Tagesdosis

Anzahl der Kapseln

Empfohlene Tagesdosis

24 mg einmal täglich

Zwei Kapseln zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg

Erste Dosisreduktion

20 mg einmal täglich

Zwei Kapseln zu 10 mg

Zweite Dosisreduktion

14 mg einmal täglich

Eine Kapsel zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg

Dritte Dosisreduktion

10 mg einmal täglicha

Eine Kapsel zu 10 mg

a Weitere Dosisreduktionen sind im Einzelfall zu erwägen, da nur wenige Daten für Dosen unter 10 mg vorliegen.

Nach lebensbedrohlichen Reaktionen (z.B. Grad 4) kann die Behandlung nur dann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Reaktion zurückbildet oder bessert; sollte dies nicht der Fall sein, wird empfohlen, die Behandlung dauerhaft zu beenden.
Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren.
HCC
Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg beträgt die empfohlene Tagesdosis 8 mg Lenvima einmal täglich, für Patienten mit 60 kg Körpergewicht und mehr werden 12 mg einmal täglich empfohlen. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»).
Dosisanpassungen bei anhaltenden und intolerablen CTCAE Grad 2 oder Grad 3 Toxizitäten a:

Startdosis:

12 mg
(≥60 kg KG)

8 mg
(<60 kg KG)

Unerwünschte Wirkung

Anpassung

Dosisanpassungb

Dosisanpassungb

Erstes Auftretenc

Unterbrechung bis Rückbildung auf Grad 0-1 oder Baselined

8 mg
(2 Kapseln zu 4 mg täglich)

4 mg
(1 Kapseln zu 4 mg täglich)

Zweites Auftreten (gleiche oder andere UW)

Unterbrechung bis Rückbildung auf Grad 0-1 oder Baseline

4 mg
(1 Kapsel zu 4 mg täglich)

4 mg
(1 Kapsel zu 4 mg jeden zweiten Tag)

Drittes Auftreten (gleiche oder andere UW)

Unterbrechung bis Rückbildung auf Grad 0-1 oder Baselined

4 mg
(1 Kapsel zu 4 mg jeden zweiten Tag)

Absetzen

a Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall sollen behandelt werden, bevor die Dosis reduziert wird.
b Reduktion basierend auf der vorherigen Dosis (12 mg, 8 mg, 4 mg oder 4 mg jeden zweiten Tag).
c Bei hämatologischer Toxizität oder Proteinurie ist beim ersten Auftreten keine Anpassung der Dosis notwendig.
d Bei hämatologischer Toxizität oder Proteinurie kann die Behandlung bei Grad 2 wieder aufgenommen werden.

CTCAE Grad 4 Toxizität:
Bei lebensbedrohlichen Toxizitäten (Grad 4) ist die Behandlung abzusetzen. Ausgenommen sind Abweichungen der Laborwerte von Grad 4, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft sind, die wie Grad 3 behandelt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Hypertonie
Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
DTC: Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich.
HCC: Keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A). Es liegen ungenügende Daten bei HCC-Patienten mit mittelschwerer Lebefunktionsstörung (Child-Pugh B) vor, bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar. Da Lenvatinib hauptsächlich über die Leber metabolisiert wird, kann in diesen Populationen die Exposition erhöht sein.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
DTC: Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
HCC: Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen ungenügende Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor, weshalb die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
Ältere Patienten
Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt.
Art der Anwendung
Lenvima sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln sind unzerkaut mit Wasser einzunehmen.
Alternativ können die Lenvima-Kapseln (nicht geöffnet, nicht zerkleinert oder zerdrückt) mit einem Esslöffel Wasser oder klarem Apfelsaft in ein kleines Glasfläschchen oder eine -spritze mit Verschlusskappe gegeben werden, um eine Suspension herzustellen. Lassen Sie die Kapseln für mindestens 10 Minuten in der Flüssigkeit. Schütteln Sie mindestens 3 Minuten um die Kapseln aufzulösen und verabreichen Sie die Mischung. Anschliessend geben Sie nochmals einen Esslöffel Wasser oder klaren Apfelsaft in den Behälter, schütteln mindestens 10 Mal und verabreichen die zusätzliche Flüssigkeit.
Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese ausgelassen werden. Die nächste Dosis sollte dann wie geplant eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie
Hypertonie wurde sehr häufig und schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Woche der Behandlung, danach über 2 Monate alle zwei Wochen und anschliessend monatlich kontrolliert werden. Sofern erforderlich sollte die Behandlung der Hypertonie nach folgenden Empfehlungen erfolgen.
Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Blutdruck (BD)

Empfohlene Massnahme

Systolischer BD ≥140 bis <160 mm Hg oder diastolischer BD ≥90 bis <100 mm Hg

Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt
ODER
Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosis der aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe eines zusätzlichen antihypertensiven Medikamentes

Systolischer BD ≥160 mm Hg oder
diastolischer BD ≥100 mm Hg
trotz optimaler antihypertensiver Therapie

1.Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib
2.Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»)

Lebensbedrohliche Folgen
(maligne Hypertonie, neurologische Defizite oder hypertensive Krise)

Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.

Bei Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonien Grad 3 bis 4, Proteinurie, Diarrhoe und Dehydrierung höher. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Nebenwirkungen von Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolien und gastrointestinalen Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf.
Proteinurie
Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenversagen und -insuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Müdigkeit, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit im EKG, Hypothyreose, Hyponaträmie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen und hepatischen Nebenwirkung tendenziell höher.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anfangsdosis von Lenvima angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Herzinsuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (<1%) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Hepatotoxizität
Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Patienten mit HCC sollten auf Verschlechterung der Leberfunktion, inklusive hepatischer Enzephalopathie, kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeden Grades sollten eng auf Leber-bezogene Nebenwirkungen überwacht werden. Bei DTC-Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Dosierung angepasst werden. Es liegen ungenügende Daten bei HCC-Patienten mit mittelschwerer Lebefunktionsstörung (Child-Pugh B) vor, bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar. Deshalb wir bei diesen Patienten die Behandlung mit Lenvatinib nicht empfohlen. (siehe «Dosierung/Anwendung»).
DTC: Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut als unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Leber berichtet. Leberversagen und akute Hepatitis sind bei Patienten mit DTC beschrieben (weniger als 1%). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittener metastasierender Krankheit beobachtet. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung bei Studienbeginn waren die Inzidenz von Hypertonie und Hand-Fuss-Syndrom und die Inzidenz von Hypertonie, Asthenie, Müdigkeit und Hypokalzämie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
HCC: Leber-assozierte Nebenwirkungen einschliesslich hepatische Enzephalopathie und Leberversagen (inklusive tödlichem Ausgang) traten bei HCC- verglichen mit DTC-Patienten in höherer Frequenz auf. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktionsstörung und/oder grösserer Lebertumor-Belastung zu Beginn der Behandlung haben ein höheres Risiko eine Enzephalopathie und Leberversagen zu entwickeln. Hepatische Enzephalopathie trat ebenso häufiger auf bei Patienten, die über 75 Jahre alt waren. Ungefähr die Hälfte der Fälle von Leberversagen wurde bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung festgestellt.
Hämorrhagien
In der Phase III-Studie wurde bei 34,9% der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 18,3% der mit Placebo behandelten Patienten über eine Blutung berichtet. Am häufigsten war Nasenbluten (11% Grad 1 und 1% Grad 2), aber auch schwerwiegende, tödlich verlaufende Tumor-assoziierte Blutungen wurden beschrieben. In der gepoolten Analyse aller Sicherheitsdaten von 1'108 Patienten, die in klinischen Studien mit Lenvatinib behandelt wurden, hatten 3 Patienten (0,3%) eine Blutung Grad 4 und 5 Patienten (0,5%) Grad 5. Davon 3 Patienten mit einer arteriellen Blutung, einem hämorrhagischen Apoplex und einer intrakranialen Tumorblutung sowie 2 Patienten mit anderen Tumorarten, bei denen eine Hämoptyse und eine Tumorblutung auftraten. Das Ausmass der Tumorinfiltration in grössere Blutgefässe (z.B. Karotis) sollte aufgrund einer möglichen schwerwiegenden Blutung, die mit einem Tumorschwund/einer Nekrose assoziiert ist, vor Therapiebeginn berücksichtigt werden. Bei Blutungen ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Arterielle Thromboembolien
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.
Auftreten einer Fistel und gastrointestinaler Perforation oder Fistel
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klarer Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorhergehenden Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Verlängerung der QT-Zeit
Über eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.
Hypokalzämie
In der Phase III-Studie wurde bei 12,6% (Grad 3/4 5.0%) der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der Patienten im Placebo-Arm über eine Hypokalzämie berichtet. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten betrug 11,1 Wochen.
Beeinträchtigung der Schilddrüsensuppression
Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Der Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) Spiegel sollte regelmässig überwacht werden und wenn nötig die Schilddrüsenhormonersatztherapie angepasst werden.
Körpergewicht unter 60 kg
Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.
Ethnische Herkunft
Es liegen beschränkte Angaben für Patienten anderer als kaukasischer und asiatischer Herkunft vor. Bei asiatischen Patienten ist Vorsicht geboten, da die Verträglichkeit von Lenvatinib etwas reduziert ist.
Ältere Patienten
Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben (siehe Abschnitt «Hepatotoxizität»).
Orale Kontrazeptiva
Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

Interaktionen

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib
Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP
Eine Dosisanpassung von Lenvatinib ist bei gleichzeitiger Gabe von Präparaten, die CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) hemmen oder stimulieren oder das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) hemmen, nicht erforderlich.
Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern
In einer pharmakokinetischen Analyse einer Patientengruppe, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielt, hatten Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens anheben (H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer, Antazida) keine signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Lenvatinib.
Andere Chemotherapeutika
Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser drei Substanzen.
Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel
Substrate von Cytochrom P450 oder UGT
Lenvatinib ist weder ein starker Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom P450 oder Uridin-5'-Diphosphat-Glycosyltransferase (UGT).
Substrate von CYP3A und P-gp
Eine Interaktionsstudie zeigte keine signifikante Wechselwirkung zwischen Lenvatinib und Midazolam.
Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase
Lenvatinib hatte hemmende Wirkungen auf den Organischen Anionen-Transporter (OAT)1, OAT3, den Organischen Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, das Organische Anionen-Transport-Polypeptid (OATP)1B1 und die Gallensalzexportpumpe (BSEP).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Verwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Experimentelle Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Lenvima nicht verabreicht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter, die Lenvima erhalten, sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der gesamten Dauer und mindestens einem Monat nach Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschliessen ist, ist Lenvatinib während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lenvatinib hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund von Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Lenvima basiert primär auf den Daten von 452 DTC- und 496 HCC-Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei diesen Patienten ermöglichen.
DTC:
Am häufigsten (bei ≥30% der Patienten) wurde über Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Erbrechen, Dysphonie, Kopfschmerzen und das Hand-Fuss-Syndrom berichtet. Hypertonie und Proteinurie treten tendenziell zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit Lenvatinib auf. Die meisten unerwünschten Wirkungen Grad 3 und 4 traten in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Diarrhoen traten jedoch während der gesamten Behandlung auf, und der Gewichtsverlust summierte sich tendenziell mit der Zeit.
Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, PRES/RPLS, Leberinsuffizienz, intrakraniale Blutungen und arterielle Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt).
Unerwünschte Wirkungen führten bei den 452 Patienten mit RAI-refraktärem-DTC in 63,1% der Fälle zu einer Dosisreduktion und in 19,5% der Fälle zum Absetzen der Behandlung. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten, waren Hypertonie, Proteinurie, Diarrhoe, Müdigkeit, Hand-Fuss-Syndrom, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren Proteinurie, Asthenie, Hypertonie, zerebrovaskulärer Insult, Diarrhoe und Lungenembolie.
HCC:
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Fatigue und Gewichtsverlust.
Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen, hepatische Enzephalopathie, Ösophagusvarizen-Blutung, zerebrale Blutungen, arterielle thromboembolische Ereignisse inklusive Myokardinfarkt, Hirninfarkt, zerebrovaskuläre Episode und Nierenfunktionsstörungen.
Unerwünschte Wirkungen führten bei 496 HCC-Patienten zu Dosisanpassung (Unterbruch oder Reduktion, 62.3% der Patienten) und Absetzen der Behandlung (20.2% der Patienten). Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisanpassung führten (bei >5% der Patienten), waren Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Proteinurie, Hypertonie, Fatigue, Hand-Fuss-Syndrom und erniedrigte Thrombozytenzahl. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin, Proteinurie, und Nierenversagen.
Andere Indikationen:
Lenvatinib ist auch zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC) zugelassen. In den RCC-Studien wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet (siehe auch Fachinformation KISPLYX®).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen (DTC- und HCC-Studien sowie Spontanmeldungen und aus der Literatur) aufgelistet. Die angegebenen Häufigkeiten sind aus den DTC- und HCC-Studien zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/ 10), Häufig: (≥1/ 100, <1/ 10), Gelegentlich: (≥1/ 1'000, <1/100).

Systemorganklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Infektionen

sehr häufig

Harnwegsinfektion (10.2%)

gelegentlich

Perinealabszess

Störungen des Blut- und Lymphsystems

sehr häufig

Thrombozytopenie (28.5%*), Leukopenie (12.5%*), Neutropenie (13.1%*)

häufig

Lymphopenie

gelegentlich

Milzinfarkt

Endokrine Erkrankungen

sehr häufig

Hypothyreose (15.9%*)

häufig

Erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

sehr häufig

Appetitlosigkeit (51.5%), Gewichtsverlust (49.1%), Hypokalzämie (11.5%), Hypokaliämie (10.0%)

häufig

Dehydrierung, Hypomagnesiämie, Hypercholesterinämie

Psychiatrische Störungen

sehr häufig

Schlaflosigkeit (12.4%)

Störungen des Nervensystems

sehr häufig

Kopfschmerzen (34.1%), Dysgeusie (16.2%), Schwindel (14.8%)

häufig

Zerebrovaskulärer Insult

gelegentlich

Monoparese, transitorische ischämische Attacke, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Funktionsstörungen des Herzens

häufig

Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt

Funktionsstörungen der Gefässe

sehr häufig

Hypertonie (71.5%), Blutung (38.3%), Hypotonie (10.6%)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

sehr häufig

Dysphonie (34.1%), Husten (25.7%)

häufig

Lungenembolie

gelegentlich

Pneumothorax#

Gastrointestinale Störungen

sehr häufig

Diarrhoe (62.8%), Übelkeit (44.5%), orale Entzündungen (39.8%), Erbrechen (34.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (33.8%), Obstipation (25.9%), Schmerzen im Mundbereich (23.0%), Mundtrockenheit (16.4%), Dyspepsie (11.7%)

häufig

Analfistel, Flatulenz, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase

gelegentlich

Pankreatitis

Störungen der Leber und Galle

sehr häufig

erhöhtes Bilirubin im Blut (16.5%*), Hypalbuminämie (12.1%*), erhöhte Alanin-Aminotransferase (11.1%*), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (13.7%*)

häufig

Leberversagen, hepatische Enzephalopathien, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Cholezystitis

gelegentlich

Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitis

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

sehr häufig

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (32.7%), Rash (17.0%), Alopezie (11.1%)

häufig

Hyperkeratose

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

sehr häufig

Arthralgie (27.0%), Rückenschmerzen (18.8%), Myalgie (18.4%), Muskel- und Knochenschmerzen (17.0%), Schmerzen der Extremitäten (16.6%)

Störungen der Nieren und Harnwege

sehr häufig

Proteinurie (36.9%)

häufig

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut

gelegentlich

Nephrotisches Syndrom#

Allgemeine Störungen

sehr häufig

Müdigkeit (45.8%), Asthenie (24.8%), periphere Ödeme (18.4%)

häufig

Unwohlsein

* Inzidenz der HCC-Studien, da diese höher waren als in den DTC-Studien.
# Daten aus der Marktüberwachung und klinischen Studien

Überdosierung

Es liegen Überdosierungsfälle von Lenvatinib mit einer 6- bis 10-fachen Einnahme der empfohlenen Tagesdosis vor. Diese Fälle gingen mit unerwünschten Wirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen, oder es traten keine unerwünschten Wirkungen auf.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete supportive Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE29
Wirkungsmechanismus
Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt.
Zusätzlich hat Lenvatinib eine selektive, anti-proliferative Aktivität gegenüber hepatozellulären Zelllinien, in Abhängigkeit Ihrer FGFR Signal-Aktivität und gegeben durch die FGFR-inhibitorische Aktivität von Lenvatinib, gezeigt.
Pharmakodynamik
Elektrophysiologie des Herzens
Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/ QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Radiojod-refraktäres differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC):
Bei der Phase-3-Studie SELECT handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 392 Patienten mit Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom und einer radiologisch bestätigten Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten vor dem Studieneinschluss.
Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit 24 mg Lenvatinib einmal täglich (n=261) oder Placebo (n=131) randomisiert. Von den 392 randomisierten Patienten hatten 76,3% keine VEGF/VEGFR- gerichtete Vorbehandlung erhalten.
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde ein statistisch signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben (PFS; primärer Endpunkt) nachgewiesen als bei Patienten, die Placebo erhielten: 18.3 Monate vs. 3.6 Monate, Hazard Ratio 0.21 (99% KI: 0.14, 0.31, p <0,0001). Die positive Wirkung auf das PFS war in den Untergruppen, die 0 oder 1 VEGF/VEGFR-gerichtete Therapie erhalten haben, und in den Subgruppen unterteilt nach Alter (über oder unter 65 Jahren), Geschlecht, ethnische Herkunft, histologische Subtypen und geographische Region ähnlich. Die Ansprechrate betrug 64.8% bei Lenvatinib vs. 1.5% bei Placebo. Die mediane Dauer bis zum objektiven Ansprechen betrug 2.0 Monate. Bei 78.5% der Patienten musste eine Dosisreduktion durchgeführt werden. Die mediane Dauer bis zur ersten Dosisreduktion betrug 2.8 Monate.
Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) sind einer Verzerrung unterworfen, da 109 (83.2%) der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Lenvatinib erhielten. Bei der OS Analyse unter Berücksichtigung des Crossover durch ein RPSFT (rank preserving structural failure time) Modell findet sich eine Hazard Ratio von 0.53 (95% KI: 0.34, 0.82, p=0.005). Das mediane Überleben ist noch nicht bewertbar, das 24 Monate Überleben ist 61.7% vs. 39.9%.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC):
In einer multizentrischen, offenen Studie wurden 954 erwachsene Patienten mit nicht resektierbarem hepatozellulärem Karzinom eingeschlossen. Diese wurden randomisiert in die Lenvantinib oder Sorafenib Gruppen: Lenvatinib 12 mg (Ausgangskörpergewicht mindestens 60 kg) oder 8 mg (Ausgangskörpergewicht unter 60 kg) einmal täglich, respektive 400 mg Sorafenib zweimal täglich.
Die Einschlusskriterien waren histologisch bestätigtes unresektierbares HCC oder eine klinische HCC-Diagnose gemäss den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases, inklusive Zirrhose oder chronischer Hepatitis B- oder C-Infektion, Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B (wenn nicht für TACE geeignet) oder C, ECOG Performance Status 0 oder 1. Leberfunktionstörungen waren erlaubt bis Child-Pugh Klasse A.
Lenvatinib war im Overall Survival (OS) Sorafenib nicht unterlegen. Das mediane OS war 13.6 Monate verglichen mit 12.3 Monaten für Sorafenib mit deiner Hazard Ratio (HR) von 0.92 [95% CI von 0.79, 1.06] für die Gesamtstudienpopulation.
Die Auswertung der Investigatoren gemäss mRECIST ergab in den folgenden sekundären Endpunkten einen statisch signifikanten und klinisch bedeutenden Vorteil für Lenvatinib verglichen mit Sorafenib:
·medianes progressionsfreies Überleben (PFS) 7.4 Monate für Lenvatinib versus 3.7 Monate für Sorafenib (Hazard Ratio = 0.66; 95% CI: 0.57, 0.77; P <0.00001).
·objektive Ansprechrate (ORR) 24.1% für Lenvatinib versus 9.2% für Sorafenib (Odds Ratio = 3.13; 95% CI: 2.15, 4.56; P <0.00001).
Lenvatinib verlängerte die Zeit bis zur Progression (TTP) signifikant, mit einem medianen TTP der doppelt so lange war wie für Sorafenib:
·mediane TTP 8.9 Monate für Lenvatinib versus 3.7 Monate für Sorafenib (Hazard Ratio 0.63; 95% CI: 0.53, 0.73; P <0.00001).
Die unabhängige retrospektive Überprüfung der bildgebenden Diagnostik bestätigt diese Ergebnisse.

Pharmakokinetik

Absorption
Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (tmax 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.
Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.
Distribution
Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6.
Metabolismus
Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorphenylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).
Elimination
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.
Nierenfunktionsstörung
Die Schätzwerte für die AUC0-inf,ungebunden betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 mL/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 mL/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 mL/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.
Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft
Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.

Präklinische Daten

In den Toxizitätsstudien mit mehrfacher Gabe (bis zu 39 Wochen) hat Lenvatinib toxikologische Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben im Zusammenhang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen hervorgerufen. Hierzu zählten Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, Inzisorendysplasie (nur bei Ratten), gastrointestinale Veränderungen, Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (in Ratten und Hunden) und arterielle Veränderungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken. Erhöhte Transaminase-Spiegel mit Anzeichen auf eine Hepatotoxizität wurden ebenfalls in Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.
Genotoxizität
Lenvatinib zeigte keine Genotoxizität. Lenvatinib war in vitro in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war nicht klastogen im in vitro Mauslymphomtest und im in vivo Mikronukleus-Test in Ratten (bei Dosen bis zu 2000 mg/kg).
Karzinogenität
Für Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Es wurden für Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beurteilung der Auswirkung auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Tieren Veränderungen von Hoden und Ovarien bei einer Exposition vom 11 bis 15-fachen (Ratten) oder 0.6 bis 7-fachen (Affen) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase in allen Tierspezies reversibel.
Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.3 mg/kg (ungefähr die 0.14-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Ratten während der Organbildung der Föten dosisabhängig zu einer Reduktion des medianen fötalen Körpergewichts, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einer dosisabhängigen Zunahme von externen, viszeralen und skelettalen Missbildungen beim Fötus. Bei Dosen von 1.0 mg/kg/Tag (ungefähr die 0.5-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) kam es zu über 80% pränatalen Verlusten.
Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.03 mg/kg (ungefähr das 0.03-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Kaninchen während der fötalen Organbildung zu äusseren und inneren Missbildungen. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg kam es zu vermehrten Aborten. Bei Dosen von 0.5 mg/kg/Tag (ungefähr das 0.5-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) kam es bei ungefähr einem Drittel der Kaninchen zu Aborten.
Nach Verabreichung von radioaktiv-markiertem Lenvatinib an laktierende Ratten war die Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr 2-mal höher in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Plasma.
Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien
Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femur und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern im Originalblister aufzubewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen fachgerecht zu entsorgen.
Die Kapsel nicht öffnen. Pflegekräfte sollten den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt meiden.

Zulassungsnummer

65512 (Swissmedic).

Packungen

Lenvima 4 mg: 30 Kapseln [A]
Lenvima 10 mg: 30 Kapseln [A]

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2018.

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