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Fachinformation zu Lyxumia®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lixisenatid.
Hilfsstoffe: Glycerol, Natrii acetas trihydricus, Methionin, Konservierungsstoffe: Metacresol 2,7 mg, Acidum hydrochloridum/Natrii hydroxidum q.s., Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung für subkutane Injektion.
Fertigpen, 10 µg und 20 µg.
Die Fertigpens mit 10 µg Lyxumia enthalten 10 µg Lixisenatid (0,05 mg/ml) je Dosis mit 0,2 ml Lösung.
Die Fertigpens mit 20 µg Lyxumia enthalten 20 µg Lixisenatid (0,1 mg/ml) je Dosis mit 0,2 ml Lösung.
Jeder Fertigpen enthält 14 Dosen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lyxumia wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus, wenn orale blutzuckersenkende Arzneimittel und/oder Basalinsulin den Blutzucker nicht ausreichend senken.
In Verbindung mit den folgenden oralen Antidiabetika:
·Metformin
·einem Sulfonylharnstoff
·einer Kombination von Metformin und einem Sulfonylharnstoff
In Verbindung mit einem Basalinsulin:
·allein
·in Kombination mit Metformin
·in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff

Dosierung/Anwendung

Anfangsdosis: Die Behandlung wird mit einer Dosis von 10 μg Lyxumia einmal täglich über 14 Tage begonnen.
Erhaltungsdosis: Die feste Erhaltungsdosis ab dem 15. Tag beträgt 20 μg Lyxumia einmal täglich.
Lyxumia wird einmal täglich, in der Stunde vor einer beliebigen Mahlzeit, gegeben. Lixisenatid kann vor jeder Mahlzeit injiziert werden. Dies sollte jedoch stets zur derselben Uhrzeit täglich geschehen, vorzugsweise vor dem Frühstück.
Wurde eine Dosis Lyxumia vergessen, ist sie in der Stunde vor der nächsten Mahlzeit zu injizieren. In der Folge kehrt der Patient wieder zur üblichen Anwendung zurück.
Die Anwendung von Lyxumia erfordert keine besondere Überwachung des Blutzuckers. Allerdings kann im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin eine Blutzuckerkontrolle bzw. Blutzuckerselbstkontrolle notwendig werden, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Basalinsulins anzupassen.
Wenn Lyxumia zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metforminbehandlung angewendet wird, kann kann die aktuelle Metformin-Dosis unverändert beibehalten werden.
Wenn Lyxumia zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin angewendet wird, kann eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- oder Basalinsulin-Dosis in Erwägung gezogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu senken.
Besondere Dosierungshinweise
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance: 60-90 ml/min) oder moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance: 30-60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/ml) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Daher wird die Anwendung von Lyxumia bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Patienten
Zur Sicherheit und Wirkung von Lyxumia bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Studienerkenntnisse vor.
Anwendung
Lyxumia wird subkutan in Oberschenkel, Bauch oder Arm injiziert. Lyxumia darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Lixisenatid oder einen der Hilfsstoffe von Lyxumia.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es gibt keine klinischen Erkenntnisse zur Anwendung von Lyxumia bei Patienten mit Typ-1-Diabetes. Lyxumia sollte daher bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden. Lyxumia darf nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Akute Pankreatitis
Die Verwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 = Glucagon-ähnliches Peptid-1) wurde mit einem Risiko der Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Verbindung gebracht. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, muss Lyxumia abgesetzt werden. Bestätigt sich eine akute Pankreatitis, darf die Behandlung mit Lyxumia nicht fortgesetzt werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Schwere Magen-Darm-Erkrankungen:
Die Verwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit unerwünschten Ereignissen im Bereich des Magen-Darm-Trakts verbunden sein. Lyxumia wurde bisher nicht bei Patienten mit schwerer Magen-Darm-Erkrankung – insbesondere mit schwerer Gastroparese – untersucht. Bei diesen Patienten wird daher von der Verwendung von Lyxumia abgeraten.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Es liegen keine therapeutischen Daten für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz vor. Bei diesen Patienten wird daher von der Verwendung von Lyxumia abgeraten.
Hypoglykämie
Patienten, die Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin erhalten, können ein erhöhtes Hypoglykämierisiko haben. Um das Hypoglykämierisiko zu senken, kann eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- oder Basalinsulin-Dosis in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung»).
In einer klinischen Studie mit älteren Patienten (≥70 Jahre) wurden bei Patienten, die positiv auf Anti-Lixisenatid-Antikörper getestet wurden, mehr Fälle symptomatischer Hypoglykämie beobachtet als bei antikörpernegativen Patienten.
Immunogenität
Bei Patienten mit Antikörpern zeigte sich eine höhere Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle (5,9% bei antikörperpositiven Patienten gegenüber 2,9% antikörpernegativen Patienten während des gesamten Behandlungszeitraums).

Interaktionen

Lixisenatid ist ein Peptid und wird nicht durch Cytochrom P450 verstoffwechselt. In In-vitro-Studien hat Lixisenatid die Aktivität der getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme und humanen Transportproteine nicht beeinflusst.
Die durch Lixisenatid verzögerte Magenentleerung kann die Resorptionsrate oral angewendeter Arzneimittel senken. Die Patienten sind daher anzuweisen, orale Arzneimittel, deren Wirksamkeit in besonderem Masse von einer Mindestkonzentration abhängt, mindestens 1 Stunde vor der Lixisenatid-Injektion einzunehmen.
Paracetamol
Nach Einnahme einer Einzeldosis Paracetamol 1'000 mg waren AUC und Halbwertszeit (t½) von Paracetamol unverändert, unabhängig vom Zeitpunkt der Einnahme (vor oder nach der Lixisenatid-Injektion). Bei Einnahme 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach Injektion von 10 μg Lixisenatid verringerte sich die Cmax von Paracetamol um 29% bzw. 31% und die mittlere tmax war um 4,5 bzw. 2 Stunden verzögert.
Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich.
Orale Kontrazeptiva
Nach Einnahme einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg) 1 Stunde vor bzw. 11 Stunden nach subkutaner Injektion von 10 μg Lixisenatid waren Cmax, AUC, t½ und tmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel unverändert.
Bei Einnahme von 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach der subkutanen Injektion von Lixisenatid waren AUC und t½ von Ethinylestradiol und Levonorgestrel unverändert, während sich die Cmax von Ethinylestradiol um 52% bzw. 39% und die Cmax von Levonorgestrel um 46% bzw. 20% verringerten und die mittlere tmax um 1 bis 3 Stunden verzögert wurde.
Die Verringerung der Cmax ist nur von begrenzter klinischer Relevanz und eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva nicht erforderlich. Patientinnen, die orale Kontrazeptiva verwenden, sind darauf hinzuweisen, dass sie diese Mittel mindestens 1 Stunde vor oder 11 Stunden nach Injektion von Lixisenatid einnehmen müssen.
Atorvastatin
Bei gleichzeitiger morgendlicher Gabe von Lixisenatid 20 μg und Atorvastatin 40 mg wurde die Atorvastatin-Exposition nicht beeinflusst. Die Cmax verringerte sich um 31%, während sich die tmax sich von 1,5 auf 4 Stunden erhöhte.
Eine solche Verzögerung der tmax war dagegen nicht zu beobachten, wenn Atorvastatin abends und Lixisenatid morgens angewendet wurde, jedoch waren AUC und Cmax von Atorvastatin um 27% bzw. 66% erhöht.
Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant, daher ist keine Dosisanpassung von Atorvastatin bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich.
Warfarin
Die gleichzeitige Einnahme von 20 µg Lixisenatid und Warfarin 25 mg zeigte keine Auswirkungen auf Cmax, AUC oder INR (International Normalised Ratio), während sich die tmax um 7 Stunden verzögerte.
Aufgrund dieser Ergebnisse ist keine Dosisanpassung von Warfarin bei gleichzeitiger Gabe mit Lyxumia erforderlich. Allerdings empfiehlt sich bei Patienten, die mit Warfarin oder Kumarinderivaten behandelt werden, zu Beginn oder bei Beenden der Behandlung mit Lyxumia den INR-Wert engmaschig zu überwachen.
Digoxin
Nach gleichzeitiger Gabe von Lixisenatid 20 μg und Digoxin 0,25 mg war die AUC von Digoxin nicht beeinflusst. Die tmax von Digoxin verzögerte sich um 1,5 Stunden und die Cmax verringerte sich um 26%.
Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin bei gleichzeitiger Gabe mit Lyxumia erforderlich.
Ramipril
Nach gleichzeitiger Gabe von 20 µg Lixisenatid und 5 mg Ramipril über 7 Tage nahm die AUC von Ramipril um 21% zu, während sich die Cmax um 63% verringerte. AUC und Cmax des aktiven Metaboliten (Ramiprilat) wurden nicht beeinflusst. Die tmax von Ramipril und Ramiprilat war um ca. 2,5 Stunden verzögert.
Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Ramipril bei gleichzeitiger Gabe mit Lyxumia erforderlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Die Anwendung von Lyxumia bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Lyxumia bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Lyxumia darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Stattdessen ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Behandlung mit Lyxumia abgebrochen werden.
Stillzeit
Da keine Daten zum Übergang von Lixisenatid in die Muttermilch vorliegen, darf Lyxumia in der Stillzeit nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.
Wenn Lyxumia zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin angewendet wird, müssen die Patienten angewiesen werden, Massnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie während der Teilnahme am Strassenverkehr oder des Bedienens von Maschinen zu treffen.

Unerwünschte Wirkungen

Über 6'000 Patienten haben entweder Lyxumia alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen oralen Antidiabetika (OAD) und/oder einem Basalinsulin im Rahmen von zwölf grossen placebo- oder wirkstoffkontrollierten (GETGOAL-Programm) Phase-III-Studien sowie einer Studie zur kardiovaskulären Sicherheit (ELIXA) erhalten.
Die am häufigsten in den klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Erbrechen. Diese Reaktionen waren überwiegend leicht und traten vorübergehend auf.
Die in placebo- und wirkstoffkontrollierten Phase-III-Studien über den gesamten Behandlungszeitraum (einschliesslich des Zeitraums über den Hauptbehandlungszeitraum von 24 Wochen während der Studien hinaus, deren Gesamtbehandlungsdauer mindestens 76 Wochen betrug) berichteten Nebenwirkungen sind unten aufgeführt.
Es sind Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von >5% aufgeführt, sofern die Häufigkeit bei den mit Lyxumia behandelten Patienten höher war als bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die Tabelle enthält auch Nebenwirkungen, die in der Lyxumia-Gruppe mit einer Häufigkeit von ≥2% und mindestens doppelt so häufig wie bei den mit den Vergleichspräparaten behandelten Patienten auftraten.
Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt festgelegt: Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000; sehr selten: <1/10'000).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (27,3%), Durchfall (10,4%), Erbrechen (11,3%).
Häufig: Dyspepsie (4,1%).
Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums. Die Inzidenz von Übelkeit war in der Lyxumia-Gruppe (25,3%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (6%) höher und die Inzidenz von Erbrechen war in der Lyxumia-Gruppe (9,8%) höher als in der Placebo-Gruppe (1,8%). Diese Nebenwirkungen waren überwiegend leicht und von vorübergehender Dauer und traten in den ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Im Laufe der folgenden Wochen klangen diese Nebenwirkungen allmählich ab.
Im selben Zeitraum trat in der Lyxumia-Gruppe in 7,8% der Fälle Durchfall auf, in der Placebo-Gruppe waren es 5,5%.
Übelkeit trat in der Lyxumia-Gruppe mit 24,5% seltener auf als in der Gruppe, die zweimal täglich mit Exenatid behandelt wurde (35,1%); bei anderen Magen-Darm-Beschwerden war die Häufigkeit vergleichbar.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums von 3,8% der Patienten in der Lyxumia-Gruppe und 1,46% der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet. Die Mehrzahl der Reaktionen war von leichter Ausprägung und führte in der Regel nicht zum Abbruch der Behandlung.
Erkrankungen des Immunsystems
Immunogenität
Aufgrund der potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten nach einer Behandlung mit Lyxumia Anti-Lixisenatid-Antikörper entwickeln. In placebokontrollierten Studien hatten am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums 69,8% der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe einen positiven Antikörperstatus. Am Ende des 76-wöchigen Gesamtbehandlungszeitraums war der Anteil der antikörperpositiven Patienten vergleichbar. Bei 32,2% der antikörperpositiven Patienten lag die Antikörperkonzentration am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze. Am Ende des 76-wöchigen Gesamtbehandlungszeitraums lag die Antikörperkonzentration bei 44,7% der Patienten oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze.
Die Änderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Antikörperstatus (positiv oder negativ) vergleichbar. In einer kleinen Patientengruppe (2,4%) mit den höchsten Antikörperkonzentrationen (>100 nmol/l) war die durchschnittliche Verbesserung des HbA1c-Werts in Woche 24 reduziert.
Der Antikörperstatus (positiv oder negativ) ist kein prädiktiver Parameter für die HbA1c-Senkung eines einzelnen Patienten.
Bei antikörperpositiven Patienten kam es im Vergleich zu antikörpernegativen Patienten zu einer erhöhten Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle über den gesamten Behandlungszeitraum (5,9% gegenüber 2,9%).
Es traten keine Kreuzreaktivitäten von Anti-Lixesenatid-Antikörpern mit endogenem GLP-1 bzw. Glucagon auf.
Allergische Reaktionen
Im 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraum wurden allergische Reaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktion, Angioödem und Urtikaria), bei 0,4% der Patienten in der Lyxumia-Gruppe berichtet, während bei weniger als 0,1% der Patienten in der Placebo-Gruppe allergische Reaktionen auftraten. Die meisten allergischen Reaktionen waren von geringer Intensität.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Grippe, Infektionen der oberen Atemwege.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: symptomatische Hypoglykämie
·22,7%, bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff allein
·47,2%, bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und einem Basalinsulin
Die Häufigkeit symptomatischer Hypoglykämien war bei Patienten, die mit Lyxumia behandelt wurden (als Monotherapie oder in Kombination nur mit Metformin), und bei mit Placebo behandelten Patienten während des gesamten Behandlungszeitraums vergleichbar.
Bei Patienten, die ausschliesslich Lyxumia oder Lyxumia in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin einnahmen, traten symptomatische Hypoglykämien sehr häufig auf.
Während der gesamten Behandlungsdauer war die Häufigkeit in der Lyxumia-Gruppe nicht merklich höher als in der Placebo-Gruppe, wenn Lyxumia in Verbindung mit den folgenden Wirkstoffen verabreicht wurde:
·einem Sulfonylharnstoff und Metformin,
·einem Thiazolidinedion
·einem Basalinsulin allein,
·einem Basalinsulin und Metformin.
Bei Anwendung von Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff alleine traten während des gesamten Behandlungszeitraums bei 22,7% der Patienten in der Lyxumia-Gruppe versus 15,2% der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf. Wurde Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und einem Basalinsulin angewendet, traten bei 47,2% der Patienten in der Lyxumia-Gruppe versus 21,6% der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf.
Insgesamt traten schwere symptomatische Hypoglykämien über den gesamten Behandlungszeitraum der placebokontrollierten Phase-III-Studien nur gelegentlich auf (0,4% bei Patienten in der Lyxumia-Gruppe und 0,2% bei Patienten in der Placebo-Gruppe).
Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (11,5%).
Häufig: Schwindel (8,4%).
Studienabbrüche
Die Inzidenz von Behandlungsabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen betrug im 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraum 7,4% unter Lyxumia versus 3,2% in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Lyxumia-Gruppe zu einem Behandlungsabbruch führten, waren Übelkeit (3,1%) und Erbrechen (1,2%).

Überdosierung

Im Rahmen der klinischen Untersuchungen wurde Typ-2-Diabetikern in einer 13-wöchigen Studie bis zu 30 μg Lixisenatid zweimal täglich appliziert. Die Dosen wurden gut vertragen, und es wurde lediglich eine erhöhte Inzidenz gastrointestinaler Erkrankungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung ist eine angemessene symptomatische Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten und die Lyxumia-Dosis auf die verordnete Dosis zu senken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX10
Wirkungsmechanismus
Lixisenatid ist ein selektiver GLP-1-Rezeptor-Agonist. Der GLP-1-Rezeptor ist der Zielrezeptor für natives GLP-1, ein endogenes Inkretinhormon, das die glukoseabhängige Insulinsekretion von pankreatischen Betazellen steigert.
Die Wirkung von Lixisenatid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt, was zu einer Zunahme von intrazellulärem zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) führt. Lixisenatid stimuliert die Insulinsekretion bei hohem Blutzuckerspiegel, jedoch nicht bei Normoglykämie. Auf diese Weise wird das Hypoglykämierisiko begrenzt. Gleichzeitig wird die Sekretion von Glucagon unterdrückt. Im Falle einer Hypoglykämie bleibt der Mechanismus der Gegenregulation, die Glucagonsekretion, erhalten.
Lixisenatid verzögert die Entleerung des Magens, sodass die mit der Nahrung aufgenommene Glukose langsamer in den Blutkreislauf gelangt. Diese Wirkung auf die Magenentleerung könnte auch zu einer Gewichtsabnahme beitragen.
Pharmakodynamik
Bei einmal täglicher Anwendung verbessert Lixisenatid durch seine schnell einsetzende und anhaltende Wirkung die glykämische Kontrolle bei Typ-2-Diabetikern, indem sowohl der postprandiale als auch der Nüchternblutzucker gesenkt wird.
Diese Wirkung auf den postprandialen Blutzucker wurde in einer 4-wöchigen Studie Lixisenatid versus Liraglutid 1,8 mg in Kombination mit Metformin einmal täglich bestätigt. Eine Dosis von 20 µg Lixisenatid einmal täglich führte im Vergleich zu Liraglutid nach einer Testmahlzeit zu einer stärkeren Senkung der AUC des postprandialen Blutzuckers (s. Abb. 1). Dies bestätigte sich auch in einer 8-wöchigen Studie gegenüber Liraglutid, das vor dem Frühstück in Kombination mit Insulin glargin mit oder ohne Metformin verabreicht wurde.
Abbildung 1: Profil der bereinigten durchschnittlichen postprandialen Glykämie (± Standardabweichung), Tag -1 und Tag 28, je Behandlung

Klinische Wirksamkeit
Die Wirkung von Lyxumia auf die glykämische Kontrolle wurde in zehn doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien und in zwei offenen, randomisierten, wirkstoffkontrollierten Studien (Exenatid oder Insulin Glulisin) im Rahmen des klinischen Programms GetGoal untersucht.
In diese Phase-III-Studien wurden mehr als 3'500 Typ-2-Diabetiker in den Lixisenatid-Gruppen eingeschlossen (2'445 Patienten wurden mit Lixisenatid behandelt), 48% waren Männer und 52% Frauen.
In den abgeschlossenen Phase-III-Studien konnten am Ende des Hauptbehandlungszeitraums (24 Wochen) über 90% der Patienten mit der Erhaltungsdosis von einmal täglich 20 μg Lyxumia weiterbehandelt werden.
Glykämische Kontrolle
Gegenüber Placebo zeigte Lyxumia unabhängig von der vorausgegangenen Behandlung eine grössere Wirkung im Sinne der Reduzierung glykierten Hämoglobins (HbA1c). Lyxumia einmal täglich führte zu einer ebenso starken Senkung des HbA1c wie Exenatid zweimal täglich. Diese Wirkung auf den HbA1c hielt in den Langzeitstudien bis zu zwei Jahre an.
Die Senkung des HbA1c-Werts war sowohl bei morgendlicher als auch bei abendlicher Applikation von Lyxumia einmal täglich signifikant.
Die Änderung des HbA1c gegenüber dem Wert bei Studienbeginn blieb unabhängig vom Antikörperstatus (positiv oder negativ) vergleichbar. In der Patientengruppe (2,4%) mit den höchsten Antikörperkonzentrationen (>100 nmol/l) war die durchschnittliche Verbesserung des HbA1c-Werts in Woche 24 reduziert. Der Antikörperstatus (positiv oder negativ) ist jedoch kein prädiktiver Parameter für die HbA1c-Senkung eines einzelnen Patienten.
Behandlung in Kombination mit oralen Antidiabetika:
Lyxumia zeigte in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thazolidinedion oder einer Kombination dieser Wirkstoffe am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo eine klinisch und statistisch signifikante Reduktion des HbA1c, des Nüchternblutzuckers und des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes nach einer Testmahlzeit.
Add-on-Therapie zu Metformin allein
Tabelle 1: Placebokontrollierte Studien in Kombination mit Metformin (24-Wochen-Ergebnisse)

 

GetGoal F1

GetGoal M

Basistherapie

Metformin

Randomisierte Gruppen

Lixisenatid 20 µg

Placebo

Lixisenatid 20 µg

Placebo

Beginn der einstufigen Behandlung*

Beginn der zweistufigen Behandlung*

Morgens

Abends

N (mITT)

160

160

159

255

255

170

Mittlerer HbA1c-Wert (%)

Bei Studienbeginn

7,99

8,12

8,03

8,07

8,07

8,02

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

-0,92

-0,83

-0,42

-0,87

-0,75

-0,38

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert <7,0% erreichten

Alle Patienten

47,4

42,1

24,1

43,0

40,6

22,0

Durchschnittliches Körpergewicht (kg)

Bei Aufnahme in die Studie

90,30

88,08

87,86

90,14

89,01

90,40

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

-2,63

-2,68

-1,63

-2,01

-2,02

-1,64

* Diese beiden Studien hatten zwei zweiwöchige Run-in-Phasen und einen anschliessenden Behandlungszeitraum mit einer Erhaltungsdosis von 20 µg Lyxumia einmal täglich zum Gegenstand. Empfohlen wird ein Dosierungsschema mit einer einstufigen Behandlung (10 µg über zwei Wochen), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 20 µg.
In einer wirkstoffkontrollierten Studie wurde am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums eine Senkung des HbA1c von Lyxumia einmal täglich (–0,79%) nachgewiesen, die dem von Exenatid zweimal täglich entsprach. Mit Lixisenatid (48,5%) erreichten etwa gleich viele Patienten wie mit Exenatid (49,8%) einen HbA1c-Wert unter 7%.
In einer offenen 24-wöchigen Studie wurde bei Gabe von Lixisenatid vor der Hauptmahlzeit des Tages eine ähnliche Reduktion des HbA1c wie bei Gabe von Lixisenatid vor dem Frühstück erzielt (mittlere LS-Änderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn: -0,65% ggü. -0,74%). Es wurden ungeachtet der Hauptmahlzeit (Frühstück, Mittagessen oder Abendessen) ähnliche Verringerungen des HbA1c beobachtet. Bei Studienende erzielten 43,6% (Hauptmahlzeit-Gruppe) bzw. 42,8% der Patienten (Frühstück-Gruppe) einen HbA1c-Wert unter 7%. Übelkeit trat bei 14,7% (Hauptmahlzeit-Gruppe) bzw. 15,5% der Patienten (Frühstück-Gruppe) auf, eine symptomatische Hypoglykämie bei 5,8% (Hauptmahlzeit-Gruppe) bzw. 2,2% (Frühstück-Gruppe).
Add-on-Therapie zu Pioglitazon oder einem Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin
Tabelle 2: Placebokontrollierte Studien in Kombination mit Pioglitazon oder einem Sulfonylharnstoff (24-Wochen-Ergebnisse)

 

GetGoal P

GetGoal S

Basistherapie

Pioglitazon mit oder ohne Metformin

Sulfonylharnstoff mit oder ohne Metformin

Randomisierte Gruppen

Lixisenatid 20 µg

Placebo

Lixisenatid 20 µg

Placebo

N (mITT)

320

159

570

286

Mittlerer HbA1c-Wert (%)

Bei Studienbeginn

8,08

8,05

8,28

8,22

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

-0,90

-0,34

-0,85

-0,10

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert <7,0% erreichten

Alle Patienten

52,3

26,4

36,4

13,5

Durchschnittliches Körpergewicht (kg)

Bei Studienbeginn

92,83

97,03

82,58

84,52

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

-0,21

0,21

-1,76

-0,93

In einer klinischen Studie bei Patienten, bei denen keine angemessene Blutzuckerkontrolle mit Pioglitazon erreicht wurde, führte die zusätzliche Gabe von Lixisenatid zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums zu einer Senkung des HbA1c-Werts versus Ausgangswert um 0,90%, im Vergleich zu einer Senkung um 0,34% in der Placebo-Gruppe. Am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums erreichten 52,3% der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe einen HbA1c-Wert unter 7%, im Vergleich zu 26,4% in der Placebo-Gruppe.
Während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums wurde von 23,5% in der Lixisenatid-Gruppe Übelkeit berichtet, im Vergleich zu 10,6% in der Placebo-Gruppe. Symptomatische Hypoglykämien wurden bei 3,4% der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe berichtet, im Vergleich zu 1,2% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
Add-on-Therapie zu einem Basalinsulin:
Lyxumia erreichte in Kombination mit einem Basalinsulin alleine oder in Kombination mit einem Basalinsulin und Metformin oder in Kombination mit einem Basalinsulin und einem Sulfonylharnstoff eine statistisch signifikante Verringerung des HbA1c-Werts und des postprandialen 2-Stunden-Glukosewerts nach einer Testmahlzeit im Vergleich zu Placebo. Am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums war die Verringerung der täglichen Insulindosis ab Ausgangszustand in der Lyxumia-Gruppe signifikanter als in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 3: Placebokontrollierte Studien in Kombination mit einem Basalinsulin (24-Wochen-Ergebnisse)

 

GetGoal L

GetGoal L-Asia*

Basistherapie

Basalinsulin mit oder ohne Metformin

Basalinsulin mit oder ohne Sulfonylharnstoff

Randomisierte Gruppen

Lixisenatid 20 µg

Placebo

Lixisenatid 20 µg

Placebo

N (mITT)

327

166

154

157

Mittlerer HbA1c-Wert (%)

Bei Studienbeginn

8,39

8,38

8,53

8,53

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

-0,74

-0,38

-0,77

0,11

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert <7,0% erreichten

Alle Patienten

28,3

12,0

35,6

5,2

Durchschnittliches Körpergewicht (kg)

Bei Studienbeginn

87,39

89,11

65,99

65,60

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

-1,80

-0,52

-0,38

0,06

Durchschnittliche Basalinsulindosis (U)

Bei Studienbeginn

53,62

57,65

24,87

24,11

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

-5,62

-1,93

-1,39

-0,11

* In einer asiatischen Population durchgeführte Studie.
Bei insulinnaiven Patienten, die mit oralen Antidiabetika nicht ausreichend kontrolliert waren, wurde eine klinische Studie (GetGoal-Duo1) durchgeführt. Diese Studie umfasste eine 12-wöchige Run-in-Phase mit Einführung und Titration von Insulin glargin sowie einen 24-wöchigen Behandlungszeitraum, in dem die Patienten entweder Lixisenatid oder Placebo in Kombination mit Insulin glargin und Metformin mit oder ohne Thiazolidinedion erhielten. Insulin glargin wurde in diesem Zeitraum kontinuierlich titriert.
Während der 12-wöchigen Run-in-Phase führte die zusätzliche Gabe und Titration von Insulin glargin zu einer Senkung des HbA1c-Werts um ca. 1%. Die zusätzliche Gabe von Lixisenatid führte zu einer signifikant stärkeren Senkung des HbA1c-Werts um ca. 0,71% in der Lixisenatid-Gruppe, im Vergleich zu 0,40% in der Placebo-Gruppe. Am Ende des 24-wöchigen Behandlungszeitraums hatten 56,3% der mit Lixisenatid behandelten Patienten einen HbA1c-Wert unter 7% erreicht, im Vergleich zu 38,5% in der Placebo-Gruppe.
Während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums wurde bei 22,4% der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe mindestens ein symptomatisches hypoglykämisches Ereignis berichtet, im Vergleich zu 13,5% in der Placebo-Gruppe. Das Auftreten von Hypoglykämien war in der Lixisenatid-Gruppe hauptsächlich während der ersten sechs Behandlungswochen erhöht, danach war es mit der Placebo-Gruppe vergleichbar.
Typ-2-Diabetiker, die mit Basalinsulin in Kombination mit ein bis drei oralen Antidiabetika behandelt wurden, wurden in eine offene, randomisierte Studie eingeschlosen, um die Intensivierung des Insulins zu analysieren (GetGoal-Duo2). Nach 12 Wochen optimaler Insulin-glargin-Titrierung mit oder ohne Metformin wurden schlecht eingestellte Patienten randomisiert und erhielten dann über einen Zeitraum von 26 Wochen entweder eine Einzeldosis Lixisenatid oder eine Einzeldosis (QD) Insulin glulisin (beides vor der reichhaltigsten Mahlzeit des Tages) oder aber Insulin glulisin dreimal täglich (TID).
Auf Grundlage einer Nichtunterlegenheitsmarge von 0,4% war Lixisenatid gegenüber den beiden Schemata mit Insulin glulisin hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Werts vergleichbar. Hinsichtlich des Körpergewichts war Lixisenatid Insulin glulisin TID überlegen.
Im Gegensatz zu den beiden Therapieschemata mit Insulin glulisin bewirkte Lixisenatid eine Reduzierung des Körpergewichts. Die Häufigkeit symptomatischer hypoglykämischer Ereignisse lag bei Lixisenatid niedriger als bei Insulin glulisin QD und TID (36% und 51%).
Tabelle 4: Placebo- oder wirkstoffkontrollierte Studien in Kombination mit Insulin glargin mit oder ohne OAD

 

GetGoal Duo 1

GetGoal Duo 2

N (Run-in-Phase mit Insulin glargin)

898

1393

Mittlerer HbA1c-Wert (%)

Vor der Run-in-Phase mit Insulin glargin

8,6

8,5

Nach der Run-in-Phase mit Insulin glargin

-1,0

-0,7

Basistherapie

Insulin glargin + Metformin (± TZD)

Insulin glargin (± Metformin)

Randomisierte Gruppen

Lixisenatid 20 µg

Placebo

Lixisenatid 20 µg

Insulin glulisin QD

Insulin glulisin TID

N (mITT)

223

223

297

298

295

Mittlerer HbA1c-Wert (%)

Bei Studienbeginn

7,56

7,60

7,76

7,72

7,79

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

-0,71

-0,40

-0,63

-0,58

-0,84

Patienten (%), die einen HbA1c-Wert <7,0% erreichten

Alle Patienten

56,3

38,5

42,1

38,4

49,2

Durchschnittliches Körpergewicht (kg)

Bei Studienbeginn

87,47

86,74

90,10

88,37

90,00

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

0,28

1,16

-0,63

1,03

1,37

Durchschnittliche Dosis Insulin glargin (U)

Bei Studienbeginn

43,41

44,24

67,45

64,79

65,05

Schwankung des Least-Square-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn

3,10

5,34

0,70

-0,06

-3,13

Durchschnittliche Dosis Insulin glulisin (U)

Basisdosis (Woche 2)

 

 

 

5,03

11,73

Dosis bei Studienende (Woche 26)

 

 

 

9,97

20,24

Nüchternblutzucker
Durch die Behandlung mit Lyxumia wurde in placebokontrollierten Studien am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums eine Senkung des Nüchternblutzuckerspiegels von 0,42 mmol/l bis 1,19 mmol/l versus Ausgangswert erreicht.
Postprandialer Blutzucker
Unabhängig von der Hintergrundtherapie führte die Behandlung mit Lyxumia versus Placebo zu einer statistisch signifikant besseren Senkung des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes nach einer Testmahlzeit.
Über alle Studien, in denen der postprandiale Blutzucker gemessen wurde, konnte der Wert mit Lyxumia am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums um 4,51 bis 7,96 mmol/l versus Ausgangswert gesenkt werden. Insgesamt 26,2% bis 46,8% der Patienten wiesen einen postprandialen 2-Stunden-Glukosewert unter 7,8 mmol/l auf.
Körpergewicht
Die Behandlung mit Lyxumia in Kombination mit Metformin, einem Basalinsulin und/oder einem Sulfonylharnstoff führte in allen placebokontrollierten Studien am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums zu einer durchschnittlichen Gewichtsveränderung von maximal –2,68 kg versus Ausgangswert. Die Gewichtsreduktion hielt in den Langzeitstudien bis zu zwei Jahre an.
Die Gewichtsreduktion steht nicht in Zusammenhang mit dem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen.
Betazellfunktion
Klinische Studien mit Lyxumia weisen auf eine verbesserte Betazellfunktion hin. Zur Messung wurde das homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-β) herangezogen.
Nach Gabe einer Einzeldosis Lyxumia wurden bei Typ-2-Diabetikern (n = 20) eine Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion und eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion nach Applikation eines intravenösen Glukosebolus nachgewiesen.
Kardiovaskuläre Bewertung
In keiner der placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde eine Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet.
In einer 4-wöchigen Studie versus Liraglutid verringerte sich die durchschnittliche Herzfrequenz um 3,6 bpm in der Lixisenatid-Gruppe (20 µg einmal täglich) und stieg um 5,3 bpm in der Liraglutid-Gruppe (1,8 mg einmal täglich).
In placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde eine durchschnittliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von bis zu 2,1 mmHg bzw. 1,5 mmHg beobachtet.
In der multinationalen, randomisierten, placebokontrollierten ELIXA-Doppelblindstudie wurden die kardiovaskulären Ergebnisse (KV) während der Lixisenatid-Behandlung von Typ-2-Diabetikern bewertet, bei denen in jüngster Zeit ein akutes Koronarsyndrom aufgetreten war. Kombiniertes primäres Wirksamkeitskriterium war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse, die vom Ausschuss für die Beurteilung kardiovaskulärer Ereignisse (Comité d'Adjudication des Evénements Cardiovasculaires) positiv validiert wurden: Kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Kriterien waren insbesondere Ereignisse im Zusammenhang mit dem primären Endpunkt oder eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisierung. Veränderungen der Albuminurie nach 108 Wochen waren ebenfalls ein vorab festgelegter sekundärer Endpunkt.
Es wurden insgesamt 6'068 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um dann entweder das Placebo oder Lixisenatid 20 µg zu erhalten (nach einer Anfangsdosis von 10 µg in den ersten beiden Wochen), und in den Wirksamkeitsanalysen berücksichtigt. Die demografischen und die Referenzmerkmale waren zwischen den beiden Therapien gut ausgewogen. Das durchschnittliche Alter bei Studienbeginn betrug 60 Jahre. Bei ungefähr 69% der Patienten handelte es sich um Männer, bei 75% um Weisse. Die Mehrheit der Patienten waren adipös bzw. hatten Übergewicht (mit einem medianen BMI von 29,4 kg/m2). Die Patienten waren seit durchschnittlich 9,3 Jahren Diabetiker. Bei mehr als 75% der Patienten lag eine Niereninsuffizienz vor, bei über 20% eine geschätzte GFR von unter 60 ml/min/1,73 m2. Die kardiovaskulären Therapien, die anfangs eingesetzt wurden, waren in allen Gruppen vergleichbar. Allgemeine Thrombozytenaggregationshemmer (Aspirin und/oder Clopidogrel) wurden von 97,5% der Patienten verwendet, Statine von 92,7%, ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten von 86,8% und Betablocker von 84,4%. Vor Studienbeginn setzten 93,9% der Patienten mindestens eine blutzuckersenkende Therapie ein, darunter Metformin (69,9%), Sulfonylharnstoffe (37,3%) und Insulin (47,6%). Während der Studie passten die Prüfärzte die Diabetestherapien je nach Referenztherapie an. Es war daher in beiden Gruppen eine vergleichbare Blutzuckereinstellung zu erwarten.
96% der Patienten in beiden Gruppen setzten die Therapie protokollgemäss bis zum Studienende fort. Der Vitalstatus war bei Studienende bei 99,0% der Patienten der Lixisenatid-Gruppe und 98,6% der Placebo-Gruppe bekannt. Die mediane Therapiedauer betrug in der Lixisenatid-Gruppe 22,4 Monate und 23,3 Monate in der Placebo-Gruppe. Die mediane Dauer des Follow-up-Zeitraums der Studie betrug 25,8 bzw. 25,7 Monate. Der durchschnittliche HbA1c-Wert (±Standardabweichung) lag in der Lixisenatid- bzw. Placebo-Gruppe bei 7,72 (±1,32)% bzw. 7,64 (±1,28)% zu Studienbeginn und nach 24 Monaten bei 7,46 (±1,51)% bzw. 7,61 (±1,48)%.
Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse für das kombinierte primäre Wirksamkeitskriterium. Die Hazard Ratio (HR) von Lixisenatid gegenüber Placebo betrug 1,017, mit einem beidseitigen 95%-KI (Konfidenzintervall) von 0,886 bis 1,168.
Tabelle 5: Analysen der kardiovaskulären Ereignisse – ITT-Population

 

Placebo
(N=3034)
n (%)

Lixisenatid
(N=3034)
n (%)

Hazard Ratio

95%-KI

1. Primärer Endpunkt

399 (13,2)

406 (13,4)

1,02

0,89; 1,17

2. Komponenten des primären Endpunkts

 

 

 

 

a.Kardiovaskulärer Tod

158 (5,2)

156 (5,1)

0,98

0,78; 1,22

b.Myokardinfarkt

261 (8,6)

270 (8,9)

1,03

0,87; 1,23

c.Schlaganfall

60 (2,0)

67 (2,2)

1,12

0,87; 1,23

d.Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris

10 (0,3)

11 (0,4)

1,11

0,47; 2,62

3. Herzinsuffizienz (HI)

 

 

 

 

a.Hospitalisierung wegen HI

127 (4,2)

122 (4,0)

0,96

0,75; 1,23

b.Hospitalisierung wegen HI bei Patienten mit HI in der Vorgeschichte

69/676 (10,2)

66/682 (9,7)

0,93

0,66; 1,30

4. Koronare Revaskularisierung

356 (11,7)

368 (12,1)

1,03

0,89; 1,19

Albuminurie
Die Exkretionsrate von Albumin in Urin erhöhte sich zwischen Studienbeginn und Woche 108 in beiden Gruppen und entsprach dem Fortschreiten der Grunderkrankung, jedoch war der beobachtete Anstieg in der Lixisenatid-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe. Die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (ausgedrückt als geometrisches Mittel des RAC-Werts) betrug 24,17 ± 2,84% in der Lixisenatid-Gruppe gegenüber 34,21 ± 3,09% in der Placebo-Gruppe.
Ältere Patienten
Personen ≥70 Jahre
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Gabe von Lixisenatid vor dem Frühstück wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Typ-2-Diabetikern im Alter von mindestens 70 Jahren beurteilt. Dabei wurden gebrechliche Patienten, darunter solche mit dem Risiko einer Unterernährung und mit mittelschwerer bis schwerer kognitiver Beeinträchtigung, ausgeschlossen. Insgesamt wurden 350 Patienten randomisiert (Randomisierung im Verhältnis 1:1). Insgesamt 37% der Patienten waren 75 Jahre oder älter (N=131) und bei 31% lag eine moderate Niereninsuffizienz (N=107) vor. Die Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit konstant dosierten oralen Antidiabetika (OAD) und/oder Basalinsulin. Sulfonylharnstoffe oder Glinide wurden in Kombination mit Basalinsulin bei der Hintergrundtherapie nicht verwendet.
Lixisenatid führte zu einer deutlichen Verbesserung des HbA1c-Werts (-0,64% im Vergleich zur Placebo-Gruppe, 95%-KI: -0,810% bis -0,464%; p<0,0001), bezogen auf den mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,0%, vor allem aufgrund einer signifikanten Verbesserung der PPG (-5,05 mmol/l im Vergleich zur Placebo-Gruppe; 95%-KI: -5,960 mmol/l bis -4,132 mmol/l).
Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung >0,5% des HbA1c-Werts ohne berichtete symptomatische Hypoglykämie war in der Lixisenatid-Gruppe etwa dreimal so hoch (58% im Vergleich zu 22% in der Placebo-Gruppe; 95%-KI: 26,71% bis 44,97%).
Es wurde eine Abnahme des Körpergewichts (-1,32 kg ggü. Placebo, 95%-KI: -1,862 kg bis -0,769 kg) ohne Einfluss auf den Ernährungsstatus gemäss Score-Wert der Kurzfassung des Mini Nutritional Assessment-Short Form (MNA-SF) beobachtet (-0,17 ggü. Placebo; 95%-KI: -0,422 bis 0,088).
Kinder und Jugendliche
Siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach subkutaner Applikation bei Typ-2-Diabetikern weist Lixisenatid eine hohe Absorptionsgeschwindigkeit auf, die nicht durch die applizierte Dosis beeinflusst wird. Unabhängig von der Dosis und unabhängig davon, ob Lixisenatid in einer oder mehreren Dosen appliziert wurde, beträgt die mittlere tmax bei Typ-2-Diabetikern 1 bis 3,5 Stunden. Bei subkutaner Gabe von Lixisenatid in Abdomen, Oberschenkel oder Arm zeigen sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Absorptionsgeschwindigkeit.
Distribution
Lixisenatid weist eine mässige Bindung (55%) an Humanproteine auf.
Das Verteilungsvolumen nach subkutaner Applikation von Lixisenatid bei Typ-2-Diabetikern betrug nach Einmalverabreichung zwischen 90 und 140 l und bei 90 bis 120 l im Steady-State unabhängig von der verabreichten Dosis.
Metabolismus und Elimination
Als Peptid wird Lixisenatid über glomeruläre Filtration, gefolgt von tubulärer Rückresorption und anschliessender Proteolyse, eliminiert. Die dadurch entstandenen kleineren Peptide und Aminosäuren werden wieder dem Proteinstoffwechsel zugeführt.
Nach wiederholter Gabe bei Typ-2-Diabetikern betrugen die mittlere scheinbare Halbwertszeit im Allgemeinen 1,5 bis 4,5 Stunden und die mittlere scheinbare Clearance im Steady State 20 bis 67 l/Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Einer Analyse der pharmakokinetischen Populationsdaten zufolge hat das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid.
Ältere Patienten
Einer Analyse der pharmakokinetischen Populationsdaten von Typ-2-Diabetikern sowie einer pharmakokinetischen Studie an älteren, nicht an Diabetes erkrankten Personen zufolge hat das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid.
Pädiatrische Patienten
Es liegen keine Studien zur Anwendung von Lyxumia bei Patienten unter 18 Jahren vor.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die mittlere Clearance, die Cmax und die AUC von Lixisenatid zeigte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit einer leicht oder moderat eingeschränkten Nierenfunktion keine Unterschiede. Die mittlere Cmax und AUC stiegen proportional zum Grad der Niereninsuffizienz.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Da Lixisenatid primär über die Nieren ausgeschieden wird, wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit akuter oder chronischer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Lixisenatid beeinflusst.
Ethnische Zugehörigkeit
Anhand der Ergebnisse pharmakokinetischer Studien mit kaukasischen, japanischen und chinesischen Probanden sowie einer Analyse von Daten zur Populationspharmakokinetik unter anderem zu kaukasischen und asiatischen (japanischen) Probanden wurde ermittelt, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid hat.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien mit subkutaner Gabe traten bei Ratten nicht letale C-Zelltumore der Schilddrüse auf, nicht jedoch bei Mäusen. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) im Hinblick auf C-Zell-Karzinome betrug 40 µg/kg zweimal täglich (BID) bei Ratten, was einer systemischen Exposition (AUC) entspricht, die 913-fach über der humantherapeutischen Dosis von 20 µg (QD) liegt. Bei extrem hohen wiederholten Gaben (≥913-fache bzw. ≥272-fache Exposition über der humantherapeutischen Dosis) zeigten sich bei Ratten und Mäusen Proliferationswirkungen auf die C-Zellen der Schilddrüse (Hyperplasien und Adenome). Wahrscheinlich sind diese Ergebnisse auf einen nicht genotoxischen GLP-1-Rezeptor-vermittelten Mechanismus zurückzuführen, auf den Nager besonders empfindlich reagieren. Die zweijährige subkutane Karzinogenitätsstudie bei Mäusen ergab zudem eine höhere Inzidenz von Adenokarzinomen des Endometriums bei einer Dosis, die das 97-fache der klinischen Exposition bei der therapeutischen Dosis überstieg.
Tierexperimentelle Studien zeigten bei Ratten keine direkte schädigende Wirkung hinsichtlich der männlichen und weiblichen Fertilität. Bei mit Lixisenatid behandelten Hunden wurden reversible Läsionen in Hoden und Nebenhoden beobachtet. Die Dosis ohne beobachtbare toxische Wirkung (NOAEL) betrug 2 µg/kg zweimal täglich (BID), was einer Exposition entspricht, die nur das 17-fache der humantherapeutischen Dosis beträgt. In einer Toxizitätsstudie an jungen Hunden wurden ähnliche Wirkungen bei allen getesteten Dosen (NOAEL <5 µg/kg BID) beobachtet.
In embryofetalen Entwicklungsstudien wurden bei allen Dosierungen ab 2,5 µg/kg BID (Ratten: 0,5-fach höhere Exposition als bei der humantherapeutischen Dosis, Kaninchen: 3,8-fach höhere Exposition) Fehlbildungen, verzögertes Wachstum, verzögerte Ossifikation und Auswirkungen auf das Skelett beobachtet. In beiden Spezies zeigten die Muttertiere Anzeichen von Toxizität wie geringe Nahrungsaufnahme und reduziertes Körpergewicht. Lixisenatid im letzten Abschnitt der Tragzeit und während der Stillzeit reduzierte bei Ratten das neonatale Wachstum, wobei eine leicht erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere beobachtet wurde.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der ersten Anwendung: Der Pen kann über einen Zeitraum von 14 Tagen verwendet werden.
Lagerungshinweise
Vor der ersten Anwendung:
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Produkt in der Originalverpackung aufbewahren, um es vor Licht zu schützen.
Nach der ersten Anwendung:
Während der Verwendung kann der Pen 14 Tage lang bei einer Temperatur unter 30 °C aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Lyxumia nur verwenden, wenn die Lösung klar und farblos ist und keine sichtbaren festen Partikel enthält.
Lyxumia nicht mehr verwenden, wenn es eingefroren war.
Lyxumia kann mit Pen-Einmalnadeln der Stärke 29G bis 32G verwendet werden. Die Nadeln sind nicht im Lieferumfang enthalten.
Der Patient ist anzuweisen, die Nadel nach jeder Injektion entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen und den Pen ohne aufgesetzte Nadel aufzubewahren. Dadurch werden Verunreinigungen und eine mögliche Verstopfung der Nadel vermieden.
Der Pen ist nur für den persönlichen Gebrauch einer Person bestimmt.

Zulassungsnummer

65968 (Swissmedic).

Packungen

Set für den Behandlungsbeginn: Packung mit jeweils 1 Fertigpen Lyxumia 10 µg (grün) (1× 3 ml) und 1 Fertigpen Lyxumia 20 µg (burgunderfarben) (1× 3 ml) (B).
Lyxumia 20 µg: Packung mit jeweils 2 Fertigpens Lyxumia 20 µg (burgunderfarben) (2× 3 ml) (B).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

März 2017.

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