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Fachinformation zu VEYVONDI:Shire Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Vonicogum alfa
Hilfsstoffe: trinatrii citras dihydricus, glycinum, trehalosum dihydricum, mannitolum, polysorbatum 80
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
VEYVONDI liegt als steriles, lyophilisiertes Pulver in den folgenden nominellen Dosierungsstärken vor:
·mit nominell 650 internationalen Einheiten (I.E.) vonicog alfa (Von-Willebrand-Faktor VWF) pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution mit 5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält VEYVONDI ca. 130 I.E./ml rekombinanten humanen Von-Willebrand-Faktor (rVWF).
·mit nominell 1.300 I.E. vonicog alfa (Von-Willebrand-Faktor VWF) pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution mit 10 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält VEYVONDI ca. 130 I.E./ml rekombinanten humanen Von-Willebrand-Faktor (rVWF).
Die Aktivität (I.E.) des VWF wird anhand der Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (VWF: RCo), verglichen mit dem Internationalen Standard für Von-Willebrand-Faktor-Konzentrat (WHO), angegeben.
Das Arzneimittel enthält nur Spuren des humanen Gerinnungsfaktors VIII (≤ 0.01 I.E. FVIII/I.E. VWF: RCo) laut dem chromogenen Assay für Faktor VIII (FVIII) gemäss Europäischem Arzneibuch.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Blutungen oder operationsbedingten Blutungen bei der von-Willebrand-Krankheit, wenn eine alleinige Therapie mit Desmopressin (DDAVP) unwirksam oder kontraindiziert ist.
VEYVONDI darf nicht zur Behandlung von Hämophilie A angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hämostasestörungen überwacht werden. Der behandelnde Arzt entscheidet für jeden individuellen Patienten mit VWK, ob eine Verabreichung des Produkts zu Hause möglich ist und er stellt auch ein angemessenes Training sicher. Das Verständnis des Patienten oder Betreuers und die Einhaltung des Trainingsinhalts sollten in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Dosierung und Häufigkeit müssen individuell in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung und basierend auf dem Gewicht des Patienten, Art und Schweregrad der Blutungsepisoden/ operativen Intervention sowie basierend auf dem Monitoring der geeigneten klinischen und Labormessungen festgelegt werden.
In der Regel erhöht 1 I.E./kg (VWF:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) die Plasmaspiegel von VWF:RCo um 0.02 I.E./ml (2%).
Die Hämostase ist erst dann gewährleistet, wenn die Gerinnungsaktivität des Faktors VIII (FVIII:C) mindestens 0.4 I.E./ml beträgt (≥ 40 % der normalen Aktivität). Je nach FVIII:C-Baseline-Spiegel des Patienten erhöht eine einzelne Infusion rVWF bei der Mehrheit der Patienten die endogene FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und diese Aktivität wird bis zu 72 Stunden nach der Infusion aufrechterhalten. Dosierung und Dauer der Behandlung sind vom klinischen Status des Patienten, der Art und Schwere der Blutung und von den VWF:RCo- und FVIII:C-Spiegeln abhängig. Wenn der FVIII:C-Baseline-Plasmaspiegel des Patienten < 40 % beträgt oder unbekannt ist sowie in allen Situationen in welchen eine rasche Korrektur der Hämostase erreicht werden soll (wie zum Beispiel bei der Behandlung akuter Hämorrhagien, schwerer Verletzungen oder Notfalloperationen), ist mit der ersten Infusion von Von-Willebrand-Faktor die Verabreichung eines rekombinanten Faktor-VIII-Arzneimittels erforderlich, um einen hämostatischen Plasmaspiegel von FVIII:C zu erreichen. Sollte jedoch ein sofortiger Anstieg von FVIII:C nicht erforderlich sein oder der FVIII:C-Baseline-Spiegel ist ausreichend zur Erzielung der Hämostase, kann der Arzt entscheiden, die erste Infusion von VEYVONDI auch ohne rFVIII zu verabreichen.
Um den übermässigen Anstieg des FVIII-Spiegels zu vermeiden, wird bei schweren Blutungsereignissen oder grösseren Eingriffen mit wiederholten, häufigen Infusionen dessen Überwachung empfohlen, um entscheiden zu können, ob weitere Infusionen von rFVIII erforderlich sind.
Behandlung von Blutungsepisoden:
– Behandlungsbeginn:
Die erste Dosis VEYVONDI sollte 40 bis 80 I.E. pro kg Körpergewicht betragen. Substitutionsniveaus von VWF:RCo > 0.6 I.E./ml (60 %) und FVIII:C > 0.4 I.E./ml (40 %) sollten erreicht werden. Dosierungsrichtlinien für die Behandlung leichter und schwerer Blutungen finden Sie in Tabelle 1.
Um die Faktor VIII-Werte zu erhöhen ist nur rekombinanter FVIII und nicht aus Plasma hergestellter FVIII zu verabreichen. Verabreichen Sie die vollständige Dosis VEYVONDI und innerhalb von 10 Minuten danach den rFVIII.
Sollte jedoch ein sofortiger Anstieg von FVIII:C nicht erforderlich sein oder der FVIII:C-Baseline-Spiegel ist ausreichend zur Erzielung der Hämostase, kann der Arzt entscheiden, die erste Infusion mit VEYVONDI ohne gleichzeitige Anwendung von rFVIII zu verabreichen.
– Dosisberechnung:
VEYVONDI-Dosis [I.E.] = Dosis in [I.E./kg] x Körpergewicht [kg]
– Nachfolgende Infusionen:
Folgedosen von 40 I.E./kg bis 60 I.E./kg VEYVONDI als Infusion alle 8 bis 24 Stunden gemäss den Dosisbereichen in Tabelle 1 verabreichen. Folgedosen sind solange zu verabreichen wie klinisch erforderlich. Bei schweren Blutungen sollten Talspiegel von VWF:RCo von über 50 % so lange wie notwendig erachtet aufrechterhalten werden.
Erfahrungen aus klinischen Studien haben gezeigt, dass nach Substitution von VWF die endogenen FVIII-Spiegel normal oder nahe normal bleiben, solange VEYVONDI weiter verabreicht wird.

Tabelle 1
Dosierungsempfehlungen für die Behandlung leichter und schwerer Blutungen

Blutung

Anfangsdosisa
(I.E. VWF:RCo/kg Körpergewicht)

Folgedosis

Kleinere
(z. B. Epistaxis, orale Blutung, Menorrhagie)

40 bis 50 I.E./kg

40 bis 50 I.E./kg alle 8 bis 24 Stunden (oder solange wie klinisch notwendig erachtet)

Schwereb
(z. B. schwere oder refraktäre Epistaxis, Menorrhagie, Gastrointestinale-Blutung, Trauma des zentralen Nervensystems, Hämarthrose oder traumatische Blutung)

50 bis 80 I.E./kg

40 bis 60 I.E./kg alle 8 bis 24 Stunden über ca. 2–3 Tage (oder solange wie klinisch notwendig erachtet)

aWenn rFVIII auch verabreicht wird, muss die Rekonstitution und Anwendung gemäss dessen Packungsbeilage erfolgen.
bEine Blutung kann dann als schwer gelten, wenn eine Erythrozytentransfusion entweder erforderlich oder potenziell indiziert ist oder bei Blutungen an anatomisch kritischen Stellen (z. B. intrakranielle oder gastrointestinale Blutung).
Prävention von Blutungen/Hämorrhagien und Behandlung bei operativen Eingriffen:
Zur Prävention exzessiver Blutungen sollten die FVIII:C-Werte innerhalb von 3 Stunden vor Einleitung aller operativen Eingriffe festgestellt werden. Die empfohlenen Zielwerte betragen mindestens 0.4 I.E./ml für kleine und orale Eingriffe und mindestens 0.6 I.E./ml für grosse Eingriffe.
Um endogene FVIII-Werte auf den Zielwert (0.4 I.E./ml für kleine Eingriffe und 0.8 I.E./ml für grosse Eingriffe) anzuheben, kann 12–24 Stunden vor Einleitung eines Eingriffs eine Dosis von 40–60 I.E./kg VEYVONDI verabreicht werden.
Wenn die Werte dem empfohlenen Zielwert entsprechen, sollte innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff eine alleinige Dosis VEYVONDI verabreicht werden. Wenn die FVIII:C-Werte nicht den empfohlenen Zielwerten entsprechen, VEYVONDI zusätzlich zu rFVIII verabreichen, um VWF:RCo und FVIII:C zu erhöhen. Zielwerte, die für FVIII:C empfohlen werden, finden Sie in (Tabelle 2).

Tabelle 2: VWF:RCo und FVIII:C
VWF:RCo und FVIII:C Zielwerte
Empfehlungen zur Vorbeugung exzessiver Blutungen während und nach einem operativen Eingriff

Art des operativen Eingriffs

VWF:RCo Ziel-Spitzenwert im Plasma

FVIII:C Ziel-Spitzenwert im Plasmaa

Berechnung der Dosis rVWF (zu verabreichen innerhalb von 1 Stunde vor dem operativen Eingriff) (erforderliche I.E. VWF:RCo)

Kleinere

50–60 I.E./dl

40–50 I.E./dl

∆bVWF:RCo x KG (kg) / IRc

Grössere

100 I.E./dl

80–100 I.E./dl

∆bVWF:RCo x KG (kg) / IRc

a Zusätzliche Gaben von rFVIII könnten erforderlich sein, um die empfohlenen Ziel-Spitzenwerte für FVIII:C im Plasma zu erreichen. Die Dosierungsermittlung sollte auf Basis der IR erfolgen.

b ∆ = Ziel-Spitzenwert VWF:RCo im Plasma – Baseline-Wert VWF:RCo im Plasma

c IR = Inkrementelle Recovery, gemessen beim Patienten. Wenn die IR nicht verfügbar ist, ist von einer IR von 2.0 I.E./dl pro I.E./kg auszugehen.

Nach Einleitung des operativen Eingriffs sollten die VWF:RCo- und FVIII:C-Plasmaspiegel überwacht werden und das inter- und postoperative Substitutionsschema ist gemäss den PK-Ergebnissen, der Intensität und Dauer des hämostatischen Erfordernisses und dem Therapiestandard der Einrichtung individuell anzupassen. Allgemein sollten die Verabreichungsabstände der VEYVONDI-Dosen zwischen zweimal täglich und alle 48 Stunden liegen. Behandlungsempfehlungen für die nachfolgenden Erhaltungsdosen entnehmen Sie bitte Tabelle 3.

Tabelle 3
Empfehlungen für VWF:RCo und FVIII:C Ziel-Talspiegel im Plasma und die Mindestbehandlungsdauer für nachfolgende Erhaltungsdosen zur Vorbeugung exzessiver Blutungen während und nach einem operativen Eingriffs

Art des operativen Eingriffs

VWF:RCo
Ziel-Talspiegel im Plasma

FVIII:C
Ziel-Talspiegel im Plasma

Mindestbehandlungsdauer

Häufigkeit der Dosierung

Bis 72
h nach dem operativen Eingriff

Mehr als 72 h nach dem operativen Eingriff

Bis 72
h nach dem operativen Eingriff

Mehr als 72 h nach dem operativen Eingriff

Kleinere

≥ 30 I.E./dl

-

> 30 I.E./dl

 

48 Stunden

Alle 12–
24 h/jeden zweiten Tag

Grössere

> 50 I.E./dl

> 30 I.E./dl

> 50 I.E./dl

> 30 I.E./dl

72 Stunden

Alle 12–
24 h/jeden zweiten Tag

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VEYVONDI bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe „Hinweise zur Handhabung“.
Die Infusionsgeschwindigkeit sollte so langsam gewählt werden, dass sie für den Patienten angenehm ist, bis höchstens 4 ml/min. Der Patient sollte auf eventuell auftretende Sofortreaktionen beobachtet werden. Falls eine Reaktion wie zum Beispiel Tachykardie auftritt, welche mit der Verabreichung des Produkts zusammenhängen könnte, sollte die Infusionsrate verlangsamt oder die Infusion abgebrochen werden, abhängig vom klinischen Zustand des Patienten. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion auftreten (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) ist die Verabreichung von VEYVONDI sofort abzubrechen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bekannte allergische Reaktion gegen Maus- oder Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei akut blutenden Patienten wird als First-Line-Behandlung und abhängig von der FVIII-Aktivität (siehe „Dosierung/Anwendung“) die gleichzeitige Verabreichung von VEYVONDI und eines Arzneimittels mit FVIII empfohlen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es können Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) auftreten. Patienten und/oder ihre Pflegepersonen sollten entsprechend aufgeklärt werden, um die ersten Anzeichen von Übersensibilitätsreaktionen zu erkennen. U. a. sind Tachykardie, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen und/oder akute Atemnot, Hypotonie, Angioödem, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesie, Pruritus und Unruhe möglich, die zu einem anaphylaktischen Schock progredieren können. Im Falle eines Schocks ist eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standard durchzuführen.
Die Patienten sollten während der Infusionsdauer engmaschig überwacht und sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome beobachtet werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion auftreten ist die Verabreichung von VEYVONDI sofort abzubrechen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.
Adäquate medizinische Versorgung und Ausstattung sollte zur sofortigen Anwendung bei einer potenziellen anaphylaktischen Reaktion verfügbar sein.
VEYVONDI enthält Spuren von Maus-Immunglobulin G (MuIgG) und Hamsterproteinen (in Mengen von höchstens 2 ng/I.E. VEYVONDI). Mit diesem Arzneimittel behandelte Patienten können Übersensibilitätsreaktionen gegen diese nicht humanen Säugetierproteine entwickeln. VEYVONDI enthält Spuren des rekombinaten Gerinnungsfaktors VIII welcher keine klinisch relevante Wirkung in Patienten aufweist.
Embolie und Thrombose
Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder blutchemischen Risikofaktoren für Thrombose einschliesslich geringer ADAMTS-13-Aktivität. Patienten mit einem Risiko sollten daher auf erste Anzeichen von Thrombose überwacht werden und Prophylaxemassnahmen gegen Thromboembolie gemäss den aktuellen Empfehlungen und Therapiestandards sollten eingeleitet werden. FVIII Produkte mit VWF enthalten unterschiedliche Mengen VWF und diese Menge variiert vom einen zum anderen Produkt. Darum sollte jedes FVIII-Produkt, welches mit VEYVONDI verabreicht wird ein reines rekombinantes FVIII-Produkt sein, nicht ein Kombinationsprodukt welches schwierig zu kontrollierende Mengen an VWF enthält.
Bei Patienten, die häufig Infusionen von VEYVONDI zusammen mit rekombinantem Faktor VIII benötigen, sollten die Plasmaspiegel der FVIII:C-Aktivität überwacht werden, um überhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel zu vermeiden, welche das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen können.
Neutralisierende Antikörper (Inhibitoren)
Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit (VWK), insbesondere vom Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn die erwarteten VWF-Aktivitäten (VWF:RCo) im Plasma nicht erreicht werden oder wenn die Blutung bei Anwendung einer angemessenen Dosis nicht sistiert, sollte ein geeigneter Test auf das Vorhandensein eines Inhibitors des Von-Willebrand-Faktors durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Anti-VWF-Antikörperwerten ist die Therapie mit Von-Willebrand-Faktor möglicherweise nicht wirksam und es müssen andere therapeutische Optionen erwogen werden.
Überlegungen hinsichtlich der Hilfsstoffe
VEYVONDI enthält 15 mM tri-Natriumcitrat-Dihydrat, mit 1.03 mg Natrium pro ml nach Rekonstitution. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die den Von-Willebrand-Faktor vom Menschen enthalten, mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Mit VEYVONDI wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt. Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von VEYVONDI bei Schwangeren vor.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob VEYVONDI in die Muttermilch übergeht. VEYVONDI darf bei Schwangeren und Stillenden mit Von-Willebrand-Faktor-Mangel nur angewendet werden, wenn es unbedingt indiziert ist. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten die potenziellen Risiken abwägen und rVWF nur bei Bedarf verschreiben.
Fertilität
Die Auswirkungen von rVWF auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

VEYVONDI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in dieser Rubrik beschriebenen unerwünschen Wirkungen basieren auf der Analyse gepoolter Sicherheits-Daten aus klinischen Studien (070701, 071001 und 071101) bei Patienten mit VWK. Die Studienteilnehmer erhielten entweder rVWF alleine oder rVWF:rFVIII.
Es besteht die Möglichkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Rhinokunjunktivitis, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen), die in manchen Fällen zur schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) progredieren können.
Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit, insbesondere vom Typ 3, können in sehr seltenen Fällen neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, kann sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort manifestieren. Solche Antikörper können in engem Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deshalb sollten Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion oder eine anaphylaktische Reaktion auftritt, auf das Vorhandensein von Inhibitoren untersucht werden.
In allen solchen Fällen wird empfohlen, ein Hämophiliezentrum aufzusuchen.
Thrombogenität
Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder blutchemischen Risikofaktoren inklusive geringer ADAMTS-13 Aktivität.
Immunogenität
Die Immunogenität von VEYVONDI wurde in klinischen Studien anhand der Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen VWF und FVIII sowie von Bindungsantikörpern gegen VWF, Furin, Protein aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-IgG untersucht. Es wurden keine neutralisierende Antikörper gegen VWF oder FVIII beobachtet. Einer von 80 Patienten, die VEYVONDI in den klinischen Studien peri-operativ verabreicht bekamen, entwickelte behandlungsbedingte Bindungsantikörper gegen VWF nach einer Operation während welcher der Patient auch Erythroztenkonzentrat intra-operativ erhalten hatte. Bindungsantikörper gegen potenzielle Verunreinigungen wie rFurin, CHO-Protein oder Maus-IgG wurden nach Behandlung mit VEYVONDI nicht beobachtet.
Die Detektion von Antikörperbildung ist stark von der Sensitivität und Spezifität des Assay abhängig. Ferner kann die in einem Assay beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Faktoren wie Assay-Methodologie, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und die Grundkrankheit beeinflusst werden.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in einer prospektiven, multizentrischen, kontrollierten, randomisierten Phase-1-Dosis-Eskalations-Studie 070701 identifiziert, in der PK, Sicherheit und Verträglichkeit bei schwerer VWK untersucht wurden, sowie in einer prospektiven, multizentrischen, teilweise randomisierten klinischen Phase-3-Studie zur Bewertung von PK, Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungsepisoden bei schwerer VWK und in einer chirurgischen Phase-3-Studie.
Die nachstehend aufgeführten Begriffe unerwünschter Arzneimittelwirkungen wurden vom Unternehmen dahingehend bewertet, dass eine plausible kausale Beziehung zur Studienmedikation besteht. Beachten Sie, dass die angegebene Häufigkeit auf Grundlage aller unerwünschten Ereignisse berechnet wurde, einschliesslich sowohl der abhängigen als auch der unabhängigen.
Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl, Vertigo, Geschmacksstörung, Tremor
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie
Gefässerkrankungen
Häufig: Tiefe Venethrombose, Hitzewallung, Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erbrechen, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus generalisiert
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Brustkorbbeschwerden, Parästhesie an der Infusionsstelle
Untersuchungen
Häufig: erhöhte Herzfrequenz, Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In den klinischen Studien wurde ein Fall von tiefer Venethrombose berichtet bei einem Teilnehmer in der chirurgischen Studie, welcher sich einer Hüftgelenkersatz-Operation unterzogen hatte sowie mit Adipositas in der Vorgeschichte.

Überdosierung

Die Wirkungen von Dosierungen von VEYVONDI, die über den empfohlenen Dosierungen liegen, wurden nicht beschrieben.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor Von-Willebrand-Faktor. ATC-Code: B02BD10
VEYVONDI verhält sich auf dieselbe Weise wie endogener Von-Willebrand-Faktor.
VEYVONDI ist ein gereinigter, rekombinanter humaner Von-Willebrand-Faktor (rVWF), der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) exprimiert wird. Die Zellkultivierung, Aufreinigung und Endproduktion von VEYVONDI erfolgt ohne Hinzufügung exogener Rohmaterialien menschlichen oder tierischen Ursprungs. Die einzigen im Endprodukt enthaltenen Proteine ausser rVWF sind Spuren von Maus-Immunglobulin (IgG, aus der Reinigung durch Immunaffinität), Protein der Wirtszelle (d. h. CHO), rFurin (aus der Weiterverarbeitung von rVWF) sowie von rekombinantem Faktor VIII (rFVIII).
Nach Reduktion der Disulfidbindungen in der elektrophoretischen Analyse stellt sich VEYVONDI als eine einzelne dominante Bande mit einer scheinbaren Molekülmasse von ca. 260 kDa dar. In Agarosegel-Elektrophorese mit niedriger Auflösung zeigt VEYVONDI eine charakteristische Bandenleiter, auch als Multimere bezeichnet. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen.
Von-Willebrand-Faktor ist ein grosses, multimeres Glykoprotein, das natürlich im Blutplasma vorkommt und in Form ultragrosser Multimere in den Alpha-Granula der Thrombozyten und in intrazellulären Organellen namens Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird, von wo es in das Blut abgegeben wird. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen. Die Multimere des VWF haben eine Molekülmasse zwischen 500 und > 20.000 kDa. VWF ist das Trägermolekül für FVIII, einem essentiellen Kofaktor sekundärer Hämostase, der zu Fibringerinnselbildung führt und bei vaskulären Verletzungen die Adhäsion der Thrombozyten am Subendothel ermöglicht.
Wirkmechanismus
Mit der Verabreichung von VEYVONDI können Hämostaseanomalien bei Patienten mit Von-Willebrand-Faktor-Mangel (Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom) auf zwei Ebenen ausgeglichen werden:
·VEYVONDI stellt die Adhäsion von Thrombozyten an die subendotheliale Matrix von Gefässen wieder her, indem es sich am Ort eines Gefässschadens sowohl an z. B. die Kollagene dieser Matrix als auch an die Membran der Thrombozyten bindet. Dadurch gewährleistet es die primäre Hämostase, was sich anhand einer kürzeren Blutungszeit nachweisen lässt. Diese Wirkung tritt unmittelbar ein und hängt bekanntermassen zum grossen Teil vom Polymerisationsgrad des Proteins ab.
·VEYVONDI korrigiert mit einiger Zeitverzögerung den mit VWF-Mangel verbundenen Faktor-VIII-Mangel. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich VEYVONDI an den endogenen Faktor VIII (der im Körper des Patienten normal produziert wird) und verhindert durch dessen Stabilisierung einen raschen Abbau. Dadurch ergibt sich als sekundäre Wirkung bei Verabreichung von VEYVONDI eine Rückkehr zu einer normalen FVIII:C-Aktivität. Nach der ersten Infusion steigt die FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und erreicht abhängig vom FVIII:C-Baseline-Spiegel innerhalb von 24 Stunden bei der Mehrheit der Patienten den höchsten Wert.
Die adhäsive Aktivität des VWF ist von der Grösse seiner Multimere abhängig, wobei ultragrosse Multimere in der Adhäsionsvermittlung zwischen Kollagen und Thrombozytenrezeptoren am wirksamsten sind. VEYVONDI ist ein rVWF, der ausser den auch im Plasma vorkommenden Multimeren noch ultragrosse Multimere enthält, weil er im Herstellungsprozess nicht der Proteolyse durch ADAMTS13 ausgesetzt ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinischen Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten wurden in 3 abgeschlossenen Studien (070701, 071001 und 071101) mit Patienten mit VWK ausgewertet. Insgesamt wurden 92 einzelne Patienten (80 einzelne Patienten mit VWK) in den Studien 070701, 071001 und 071101 in der klinischen Entwicklungsphase mit VEYVONDI behandelt.
Studie 070701 (Phase 1 VWK)
Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, einfach verblindete, prospektive, 3-stufige Dosis-Eskalations-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und PK von rVWF:rFVIII bei Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit schwerer VWK.
Die in dieser Phase-1-Studie gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass rVWF: rFVIII bis zur höchsten untersuchten Dosis von 50 I.E. VWF: RCo/kg bei Erwachsenen mit schwerer VWK gut verträglich und sicher ist.
Studie mit Bedarfsbehandlung (Studie 071001)
Eine multizentrische, teil-randomisierte, klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der PK, Sicherheit und Wirksamkeit von rVWF:rFVIII und rVWF in der Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Typ-3- und schwerer Nicht-Typ-3-VWK. Die Studie bestand aus 2 Teilen, Teil A bestand aus alleinigen PK-Bewertungen (Arm 2: nur PK50 [ohne Behandlung von Blutungsepisoden]), oder PK-Bewertungen (Arm 1: PK50 und Arm 3: PK80) sowie Bedarfsbehandlungszeiträume von 6 Monaten für Blutungsepisoden, oder Arm 4: Bedarfsbehandlung nur für Blutungsepisoden.
Bei 22/37 Patienten, die VEYVONDI erhielten, wurden insgesamt 193 Blutungsepisoden berichtet, und die hämostatischen Wirksamkeitsdaten sind für 192 Blutungsepisoden verfügbar (1 Blutungsepisode bei 1 Patienten wurde ausgeschlossen, da der Patient für die dritte Infusion ein anderes Produkt erhielt (aus Plasma hergestellter VWF), die Analyse wurde daher für 192 Blutungsepisoden ausgeführt).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl der Patienten, bei denen sich der Behandlungserfolg in Form einer Kontrolle der Blutung einstellte. Der Behandlungserfolg war definiert als mittlerer Punktwert der Wirksamkeitseinstufung von weniger als 2.5 für alle Blutungsepisoden bei dem jeweiligen, während des Studienzeitraums mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten. Die Wirksamkeitseinstufung erfolgte anhand einer vorbestimmten 4-Punkte-Bewertungsskala, wobei die Anzahl der für die Behandlung der Blutungsepisoden benötigten Infusionen gemäss prospektiver Schätzung durch den Prüfarzt mit der tatsächlich verabreichten Anzahl Infusionen verglichen wurde.
Sekundäre Wirksamkeitsmesswerte waren die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden mit einer Wirksamkeitseinstufung von „hervorragend“ oder „gut“, die Anzahl der Infusionen und die Anzahl der Einheiten von VEYVONDI (verabreicht mit oder ohne ADVATE) pro Blutungsepisode.
Die primären Wirksamkeitsabschätzungen des Behandlungserfolgs bei Blutungen erfolgten prospektiv und schlossen GI-Blutungen aus. In die primäre Ergebnisabschätzung wurden achtzehn Patienten einbezogen, nachdem 2 Patienten mit ausschliesslich GI-Blutungen (und keinen anderen Blutungen, die VEYVONDI erforderten) ausgeschlossen wurden, sowie 2 Patienten, bei denen die Anzahl der Infusionen zur Kontrolle einer Blutung retrospektiv geschätzt wurde. Die Rate der Patienten (n = 18) mit Behandlungserfolg betrug 100 % (95 %-KI 81.5 bis 100).
Sensitivitätsanalysen des Behandlungserfolgs bei Blutungsepisoden einschliesslich GI-Blutungen und solcher Blutungsepisoden, für die der Prüfarzt retrospektiv die Anzahl der erforderlichen Infusionen einschätzen musste (n = 22, davon 17 bei VWK Typ 3, 4 bei VWK Typ 2A und 1 bei VWK Typ 2N) bestätigten die primäre Analyse und ergaben eine Behandlungserfolgsrate von 100 % bei jedem Szenario.
Alle mit VEYVONDI und ADVATE oder nur mit VEYVONDI behandelten Blutungsepisoden sistierten mit einer Wirksamkeitseinstufung von „hervorragend“ (96.9 %) oder „gut“ (3.1 %). Die Kontrolle von Blutungsepisoden war bei allen Blutungsschweregraden gleich gut.
Tabelle 4 enthält einen Überblick über die hämostatische Wirksamkeit mit Schweregrad der Blutung und Anzahl der für die Behandlung einer Blutungsepisode benötigten Infusionen.

Tabelle 4
Anzahl Infusionen nach Schweregrad der Blutungsepisodena

Anzahl Infusionen pro Blutung

Schweregrad der Blutungsepisoden

Leicht
n (%)
n = 122

Mittel
n (%)
n = 61

Schwer
n (%)
n = 7

Unbekannt
n (%)
n = 2

Alle
n (%)
n = 192

1

113 (92.6 %)

41 (67.2 %)

1 (14.3 %)

2 (100%)

157 (81.8 %)

2

8 (6.6 %)

13 (21.3 %)

4 (57.1 %)

0 (0.0)

25 (13.0 %)

3

1 (0.8 %)

6 (9.8 %)

2 (28.6 %)

0 (0.0)

9 (4.7 %)

4

0 (0.0)

1 (1.6 %)

0 (0.0)

0 (0.0)

1 (0.5 %)

Median

1

1

2

1

1

Bereich

1-3

1-4

1-3

1-1

1-4

aEin Patient erhielt aus Plasma hergestellten VWF als 3. Infusion bei einer Blutungsepisode und wurde daher aus der Gesamtzahl (193) der Blutungsepisoden in Tabelle 4 ausgeschlossen.
Die mediane pro Blutungsepisoden (n=174) verabreichte kumulative Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE betrug 48.2 I.E./kg (90 %-KI 43.9 bis 50.2 I.E/kg). Die mediane pro Blutungsepisode (n=166) verabreichte tatsächliche Dosis VEYVONDI mit ADVATE betrug 46.5 (90 %-KI, 43.3 bis 48.2) I.E./kg bzw. 33.6 (90 %-KI, 32.4 bis 36.8) I.E./kg. Die mediane pro Blutungsepisode (n=30) verabreichte tatsächliche Dosis von VEYVONDI allein betrug 52.8 I.E./kg (90 %-KI 52.6 bis 55.7) I.E/kg.
Aufgeschlüsselt nach Schweregrad der Blutungen betrug die mediane kumulative Dosis VEYVONDI für die Behandlung einer Blutungsepisode 43.3 (Bereich 25.2 bis 158.2) I.E./kg bei leichten (n = 122), 52.7 (Bereich 23.8 bis 184.9) I.E./kg bei mittleren (n = 61) und 100.0 (Bereich 57.5 bis 135.0) I.E./kg bei schweren Blutungen (n = 7).
In Tabelle 5 sind Daten über die Anzahl der Infusionen und die Wirksamkeitseinstufungen nach Ort der Blutungsepisoden zusammengefasst.

Tabelle 5
Wirksamkeit nach Ort der Blutungsepisode

Blutungsepisoden nach Ort
(n)

Mediane Anzahl Infusionen
(Bereich)

Einstufung (%)

Gelenk
(n = 59)

1 (1 bis 3)

Hervorragend (96.6 %)

Gut (3.4 %)

GI
(n = 6)

1 (1 bis 2)

Hervorragend (83.3 %)

Gut (16,7 %)

Schleimhäute: weiblicher Genitaltrakt
(n = 32)

1 (1 bis 2)

Hervorragend (96.9 %)

Gut (3.1 %)

Schleimhäute: nasopharyngeal
(n = 42)

1 (1 bis 2)

Hervorragend (97.6 %)

Gut (2.4 %)

Schleimhäute: Mund und Mundhöhle
(n = 26)

1 (1 bis 4)

Hervorragend (100 %)

Chirurgische Studie (Studie 071101)
Die hämostatische Wirksamkeit von VEYVONDI wurde in einer prospektiven, multizentrischen Phase-3-Studie zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von VEYVONDI mit oder ohne ADVATE bei geplanten operativen Eingriffen an Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit diagnostizierter schwerer Von-Willebrand-Krankheit untersucht. Es wurden insgesamt 24 Patienten aufgenommen (unterzeichnete Einwilligungserklärung) und gescreent, 15 wurden mit VEYVONDI behandelt, 15 haben die Studie abgeschlossen. Es wurden mindestens 15 Patienten mit schwerer VWK aufgenommen, von denen mindestens 10 einen grösseren operativen Eingriff haben sollten.
Bei 11 Patienten wurde eine PK-Untersuchung vorgenommen, wobei 50 ± 5 I.E./kg rVWF:RCo mit einer Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 4 ml/min infundiert wurden. Wie erwartet, wurden nach der Infusion Anstiege der Konzentration von VWF:RCo, VWF:Ac, VWF:Ag, VWF:CB und FVIII:C beobachtet. Ergebnisse für jeden VWF:RCo PK-Parameter sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6
PK-Parameter für VWF:RCo [I.E./dl]

Parameter (n = 11)

Mittel
[95 %-KI]

SD

Median
[95 %-KI]

Min

Max

AUC0-∞/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)]

37.50
[25.31;49.69]

18.144

32.94
[24.79;52.61]

19.2

83.5

AUC0-72h/Dosis [(Stunden*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)]

34.08
[24.27;43.88]

14.593

31.70
[24.50;43.89]

18.3

72.6

T1/2 (Stunden)

17.83
[12.90;22.76]

7.3393

14.62
[11.94; 25.83]

9.08

31.6

MRT (Stunden)

24.32
[18.12;30.52]

9.2333

21.80
[17.05; 36.24]

12.7

37.2

CL (dl/Stunde/kg)

0.03117
[0.02350;0.03885]

0.011425

0.03036
[0.02221; 0.04142]

0.0120

0.0521

Vss (dl/kg)

0.6837
[0.5496;0.8178]

0.19957

0.7078
[0.5274; 0.8047]

0.411

1.14

12–24 Stunden vor dem operativen Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis von 40–60 I.E./kg rVWF:RCo. Innerhalb von 3 Stunden nach dem Eingriff wurden die FVIII: C-Werte mit einem Ziel von 30 I.E./dl für kleine und orale Eingriffe und 60 I.E./dl für grosse Eingriffe beurteilt. Innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE (abhängig von den FVIII:C-Zielwerten der 3-Stunden-Beurteilung). Die Anfangsdosis und Folgedosen wurden anhand der IR und T1/2 von VWF und FVIII des jeweiligen Patienten ermittelt, sofern bekannt.
Der primäre Ergebnismesswert war die Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit durch den Prüfarzt (Hämophiliespezialist) 24 Stunden nach der letzten perioperativen Infusion von VEYVONDI oder bei Abschluss des Besuchs an Tag 14, je nachdem, was früher war. Zusammengefasst wurde er als Prozentsatz der Patienten in jeder Wirksamkeitskategorie („hervorragend“, „gut“, „mässig“ und „keine“). Punktschätzungen und die entsprechenden zweiseitigen exakten 90 %-Konfidenzintervalle (KI) wurden für den Anteil der Patienten mit einer Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit ermittelt. Für alle 15 mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) bei geplanten grösseren (10), kleineren (4) und oralchirurgischen (1) operativen Eingriffen behandelten Patienten ergab sich eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von „hervorragend“ oder „gut“. In der vorliegenden Studie hatten die meisten (73.3 %) Patienten eine „hervorragende“ Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit. Von diesen unterzogen sich 7 Patienten einem grösseren und 4 Patienten einem kleineren Eingriff. Bei den anderen 26.7 % der Patienten war die Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit „gut“. Davon hatten 3 Patienten einen grösseren und 1 Patient einen oralchirurgischen Eingriff. Alle 8 Patienten mit VWK Typ 3, also dem Subtyp, der als absoluter VWF-Mangel klassifiziert wird, erreichten eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von „hervorragend“ (87.5 %) oder „gut” (12.5 %).
Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde ebenfalls bei allen 15 behandelten Patienten als „hervorragend“ oder „gut“ eingestuft. Bei den meisten (86.7 %) Patienten war die interoperative Einstufung der hämostatischen Wirksamkeit „hervorragend“. Von diesen unterzogen sich 8 Patienten einem grösseren, 4 Patienten einem kleineren und 1 Patient einem oralchirurgischen Eingriff. Zwei (13.3 %) Patienten mit einem grösseren operativen Eingriff zeigten eine als „gut“ eingestufte interoperative hämostatische Wirksamkeit. Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen Patienten mit VWK Typ 3 als „hervorragend“ oder „gut“ eingestuft – „hervorragend“ bei 7 (87.5 %) Patienten und „gut“ bei 1 (12.5 %) Patienten. Nur 1 Patient erhielt eine intraoperative Dosis VEYVONDI (18.1 I.E./kg) und ADVATE (8.1 I.E./kg).
Bei mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 23.5 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 3) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).
Bei mit VEYVONDI allein behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 35.4 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 2) und verringerte sich auf 23.7 I.E./kg am postoperativen 7. Tag (n = 4) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).
Tabelle 7 fasst die für die VEYVONDI-Behandlung erfassten Daten nach Eingriffstyp zusammen.

Tabelle 7
VEYVONDI-Behandlungszusammenfassung nach Eingriffstyp b
(Studie 071101: Sicherheits-Analysegruppe)

 

Kleinere

Grössere

Oral

Gesamt

Parameter

Mittel

Median
(Min–Max)

Mittel

Median
(Min–Max)

Mittel

Median
(Min–Max)

Mittel

Median
(Min–Max)

Anzahl Dosen zum Behandeln des Eingriffs

3.0

3.0
(2 -4)

8.7

7.5
(4 -15)

5.0

n. v.
(5 -5)

6.9

6.0
(2 -15)

Expositionstage zum Behandeln des Eingriffs

3.0

3.0
(2 -4)

8.0

6.5
(4 -15)

4.0

n. v.
(4 -4)

6.4

6.0
(2 -15)

Präoperative Dosis 12–24 h vor dem Eingriff [I.E./kg]

57.3

57.2
(55.0–59.9)

49.8

49.3
(37.4 -57.6)

36.1

n. v.
(36.1 -36.1)

50.9

55.0
(36.1 -59.9)

Präoperative Dosis 1 h vor dem Eingriff [I.E./kg]

33.2

39.3
(8.0 -46.4)

42.8

37.6
(15.7 -82.7)

18.1

n. v.
(18.1 -18.1)

38.6

35.8
(8.0 -82.7)

Interoperative Dosis [I.E./kg]

n. v.

n. v.

n. v.

n. v.

18.1

n. v.
(18.1 -18.1)

18.1

n. v.
(18.1 -18.1)

Gesamte postoperative Dosis (Tage 0–14) [I.E./kg]

79.3

79.3
(42.8- 115.9)

211.5

214.8
(47.7 -533.3)

36.1

n. v.
(36.1 -36.1)

177.7

189,8
(36.1 -533.3)

Gesamtdosis zum Behandeln des Eingriffs a [I.E./kg]

130.2

119.9
(63.8 -217.3)

304.1

307.6 (125.2 -648.4)

108.4

n. v.
(108.4 -108.4)

244.7

220.4
(63.8 -648.4)

a Infusionen zum Behandeln des Eingriffs bezieht sich auf gesamten präoperativen Infusionen (12–24 Stunden), die präoperativen Anfangsdosen (1 Stunde), die interoperativen Dosen und die postoperativen Dosen.

In dieser Studie war bei 1 Patienten mit VWK Typ 3 der Test auf Bindungsantikörper gegen VWF vom 7. postoperativen Tag bis zum Studienende positiv, nachdem er interoperativ bei einem totalen Knieersatz eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat erhalten hatte. Kein Patient entwickelte neutralisierende Antikörper gegen FVIII oder Bindungsantikörper gegen CHO, Furin oder murines IgG. Während der Studie traten zwei thrombotische Ereignisse an einem Patienten auf, die als wahrscheinlich nicht mit VEYVONDI zusammenhängend und nicht mit ADVATE oder den Studienverfahren zusammenhängend betrachtet wurden. Die thrombotischen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) dieses Patienten wurden als Folge des Eingriffs für vollständigen Hüftersatz, der während der Studie am Patienten vorgenommen wurde, sowie als Folge der fortbestehenden Adipositas des Patienten angesehen. Von einem ursächlichen Zusammenhang mit dem Studienmedikament wurde nicht ausgegangen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von VEYVONDI wurde in drei klinischen Studien durch Beurteilung der Plasmaspiegel für VWF:RCo, Von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF:Ag) und Von-Willebrand-Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB) ermittelt. In allen drei Studien wurden nicht blutende Patienten untersucht. Sechs Stunden nach einer einzelnen Infusion mit VEYVONDI wurde ein nachhaltiger Anstieg der FVIII:C beobachtet.
Die nachstehende Tabelle 8 fasst die PK von VEYVONDI nach 50 I.E./kg (PK50) oder 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80) Infusionen zusammen. Die mittlere Infusionsdauer betrug 16.5 Minuten (± 3.51 Minuten) für 50 I.E./kg (PK50) und 11.8 Minuten (±2.86 Minuten) für 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80).

Tabelle 8
Pharmakokinetische Untersuchung der VWF:RCof

Parameter

Phase 1 PK50 VEYVONDI mit
octocog alfa g (Studie 070701)
Mittel (95 %-KI)
SA

Phase 3 PK50 VEYVONDI
(Studie 071001)
Mittel (95 %-KI)
SA

Phase 3 PK80 VEYVONDI (Studie 071001)
Mittel (95 %-KI)
SA

Eingriff PK50 VEYVONDI (Studie 071101)
Mittel (95 %-KI)
SA

T1/2a

19.3 (14.3; 24.3)
10.99

22.6 (19.5; 25.7)
5.34

19.1 (16.7; 21.5)
4.32

17.8 (12.9; 22.8)
7.34

Klb

0.04 (0.03; 0.05)
0.028

0.02 (0.02; 0.03)
0.005

0.03 (0.02; 0.03)
0.009

0.03 (0,02; 0.04)
0.011

IR bei Cmaxc

1.7 (1.4; 2.0)
0.62

1.9 (1.6; 2.1)
0.41

2.0 (1.7; 2.2)
0.39

2.0 (1.7; 2.3)
0.45

AUC0-infd

1541.4 (1295.7; 1787.2)
554.31

2105.4 (1858. 6; 2352.3)
427.51

2939.0 (2533.2; 3344.8)
732.72

1834.4 (1259.0; 2409.7)
856.45

AUC0-inf/Dosise

33.4 (27.2; 39.5)
13.87

42.1 (37.3; 46.9)
8.31

36.8 (31.8; 41.8)
8.97

37.5 (25.3; 49.7)
18.14

a [Stunden], b[dl/kg/Stunden], c[(E/dl)/(E VWF:RCo/kg)] d[(h*E/dl)] e[(h*E/dl)/(E VWF:RCo/kg)]
f VWF:RCo-Test mit unterschiedlichen Sensitivitäten und Arbeitsbereichen wurden verwendet: Phase 1: automatisierter Test 0.08 – 1.50 I.E./ml und manueller Sensitivitäts-Test 0.01-0.08 I.E./ml; Phase 3: automatisierter Test 0.08-1.50 I.E./ml
g ADVATE, ein rekombinanter Faktor VIII wurde in dieser Studie verwendet.

Präklinische Daten

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Toleranz, Immunogenität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren von VEYVONDI für den Menschen erkennen.
Es wurden keine Untersuchungen der Karzinogenität oder der Auswirkungen auf die Fertilität und die Fötalentwicklung durchgeführt. In einem menschlichen Ex-vivo-Plazentaperfusionsmodell konnte gezeigt werden, dass VEYVONDI die menschliche Plazentaschranke nicht passiert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Es wurden klinische und Kompatibilitätsstudien zur Verabreichung von VEYVONDI und ADVATE in derselben Spritze durchgeführt. Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Rekonstitution
Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 3 Stunden bei 25°C gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Pulver:
Nicht über 30°C aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen (VEYVONDI ist lichtempfindlich). Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Das rekonstituierte Produkt innerhalb von 3 Stunden verbrauchen, um das Risiko einer mikrobiellen Kontamination zu vermeiden. Die Lösung sollte dann umgehend infundiert werden (die Zubereitung enthält keine Konservierungsstoffe).
Das rekonstituierte Produkt sollte nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden.
Rekonstituierte Produkte sollten vor der Anwendung visuell überprüft werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen bzw. Trübungen vorhanden sind. Verständigen Sie in diesem Fall den Shire Kundenservice.
Vorbereitung
·Dafür sorgen, dass VEYVONDI und das sterile Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Zubereitung Raumtemperatur haben.
·Falls der Patient mehr als eine Durchstechflasche mit VEYVONDI pro Injektion benötigt, jede Durchstechflasche nach den folgenden Anweisungen rekonstituieren.
Generelle Instruktionen
·Das Haltbarkeitsdatum prüfen und sicherstellen, dass VEYVONDI Pulver und das Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Zubereitung Raumtemperatur haben. Nicht nach Ablauf des auf der Etikette und der Faltschachtel angegebenen Haltbarkeitsdatums verwenden.
·Antiseptische Technik anwenden (saubere und keimarme Bedingungen) und eine flache Arbeitsoberfläche bei der Rekonstitution wählen. Hände waschen und saubere Untersuchungshandschuhe anziehen (die Verwendung von Handschuhen ist optional).
·Das rekonstituierte Produkt (nach Mischung des Pulvers mit dem gelieferten Wasser) so bald als möglich und innerhalb von 3 Stunden verwenden. Das rekonstituierte Produkt kann bei Raumtemperatur bis 25°C für bis zu 3 Stunden gelagert werden. Nach 3 Stunden verwerfen.
Rekonstitution
1.Kunststoff-Schnappdeckel von den Durchstechflaschen mit VEYVONDI und Wasser für Injektionszwecke entfernen.
2.Die Gummistopfen mit einem sterilen Alkoholtupfer desinfizieren durch abreiben des Stopfens während mehreren Sekunden und vor Gebrauch trocknen lassen.
3.Das Mix2Vial-Transferset öffnen durch komplettes Abziehen der Abdeckung ohne den Inhalt der Packung zu berühren. Das Mix2Vial-Transferset nicht aus der Packung nehmen.
4.Das Mix2Vial-Transferset umdrehen und oberhalb der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel platzieren. Den blauen Kunststoffdorn des Transfersets fest in die Mitte des Gummistopfens stechen durch gerades nach unten drücken. Die Verpackung an den Ecken festhalten und vorsichtig vom Mix2Vial-Transferset entfernen ohne den transparenten Kunstoffdorn zu berühren. Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel ist nun mit dem Mix2Vial-Transferset verbunden und ist nun bereit um mit der VEYVONDI Durchstechflasche verbunden zu werden.
5.Um die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel mit jener mit VEYVONDI zu verbinden jenes mit dem Lösungsmittel drehen und oberhalb jener mit dem VEYVONDI Pulver platzieren. Den transparenten Kunststoffdorn vollständig in die VEYVONDI Durchstechflasche stechen durch festes nachunten-Drücken. Dies sollte sofort gemacht werden, um das Lösungsmittel keimfrei zu halten. Das Lösungsmittel wird durch Vakuum in die Durchstechflasche mit VEYVONDI fliessen.
6.Überprüfen, ob das Lösungsmittel vollständig hinübergeflossen ist. Wenn kein Unterdruck mehr besteht, das Arzneimittel nicht verwenden.
7.Die miteinander verbundenen Durchstechflaschen vorsichtig schwenken oder das rekonstituierte Arzneimittel 5 Minuten stehen lassen und dann vorsichtig schwenken, damit das Pulver sich vollständig auflöst. Nicht schütteln. Durch Schütteln wird die Integrität des Arzneimittels beeinträchtigt.
8.Wenn der Inhalt vollständig aufgelöst ist, mit je einer Hand den transparenten und den blauen Teil des Mix2Vial greifen. Die beiden Teile des Mix2Vial auseinanderschrauben und die leere Lösungsmittel-Durchstechflasche mit dem blauen Teil des Mix2Vial entsorgen. Hinweis: Das Mix2Vial ist für eine einmalige Anwendung mit je einer einzigen Durchstechlasche VEYVONDI und Lösungsmittel bestimmt. Falls für die Dosis mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erforderlich ist, muss jede Flasche separat rekonstituiert werden. Das Arzneimittel nach der Rekonstitution nicht im Kühlschrank lagern.
9.Der Inhalt von zwei Durchstechflaschen kann in einer einzigen Spritze aufgezogen werden. Verwenden Sie für jede Durchstechflasche mit Pulver ein neues Mix2Vial.
Hinweise zur Anwendung
Nur zur intravenösen Anwendung. Die folgenden Schritte sind nur bei Selbstverabreichung gedacht. Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder lokales Hämophilie-Behandlungszentrum bei Problemen.
·Überprüfen Sie die zubereitete Lösung in der Spritze vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen (die Lösung sollte klar, farblos und partikelfrei sein). Es ist nicht unüblich, dass einige wenige Flocken nach der Rekonstitution in der Durchstechflasche mit dem Produkt verbleiben. Der Filter im Mix2Vial-Transferset entfernt diese Partikel vollständig. Die Filtrierung beeinflusst die Dosisberechnung nicht. Die Lösung in der Spritze sollte nicht verwendet werden wenn sie trüb ist oder Flocken oder Partikel enthält nach der Filtration.
·VEYVONDI sofort nach der Rekonstitution verabreichen. Falls nicht, bewahren Sie es für maximal drei Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) auf. Nach drei Stunden muss das Arzneimittel entsorgt werden.
·Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erhalten soll, kann der Inhalt von zwei Durchstechflaschen vor der Verabreichung in derselben Spritze aufgezogen werden.
·Mit diesem Arzneimittel sind Kunststoffspritzen zu verwenden, da die Proteine in diesem Arzneimittel häufig an der Oberfläche von Glasspritzen haften.
·VEYVONDI nicht mit anderen Arzneimitteln mischen
Verabreichung
1.In einer leeren, sterilen Kunststoff-Einwegspritze Luft aufziehen. Die Luftmenge muss der Menge des rekonstituierten VEYVONDI entsprechen, die aus der Durchstechflasche entnommen werden soll.
2.Die Kunststoff-Einwegspritze am Mix2Vial (transparenter Kunststoffteil) an der weiterhin aufrecht stehenden VEYVONDI-Flasche anbringen und die gesamte Luft in die Durchstechflasche drücken, damit das gesamte Arzneimittel entnommen werden kann. Das System umdrehen und das rekonstituierte VEYVONDI in die Spritze aufziehen. Die Lösung nicht zwischen Spritze und Flasche hin und her drücken und ziehen. Dadurch kann die Integrität des Arzneimittels beeinträchtigt werden.
3.Unmittelbar vor der Infusion die Spritze am Körper greifen (wobei der Spritzenkolben nach unten zeigen muss) und das Mix2Vial von der Spritze trennen. Das Mix2Vial (transparenter Kunststoffteil) und die leere VEYVONDI-Durchstechflasche entsorgen. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erhalten soll, kann der Inhalt von bis zu zwei Durchstechflaschen in derselben Spritze aufgezogen werden.
4.VEYVONDI nach der Filtration/dem Aufziehen und vor der Verabreichung auf Verfärbungen und Partikel überprüfen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn Partikel, Verfärbungen oder Trübungen vorhanden sind. Verständigen Sie in diesem Fall den Shire Kundenservice.
5.Die vorgesehene Injektionsstelle mit einem sterilen Alkoholtupfer reinigen.
6.An der Spritze eine geeignete Infusionsnadel befestigen. Das Arzneimittel intravenös mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit langsam infundieren. , Die Infusionsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 4 ml pro Minute betragen.
7.Wenn Tachykardie auftritt, muss die Injektionsgeschwindigkeit reduziert oder die Verabreichung unterbrochen werden.
8.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66601

Packungen

VEYVONDI 650 I.E.: Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver, eine Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel und ein Gerät für die Rekonstitution (Mix2Vial) (B).
VEYVONDI 1.300 I.E.: Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver, eine Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel und ein Gerät für die Rekonstitution (Mix2Vial) (B).

Zulassungsinhaberin

Shire Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

Oktober 2018

2018 ©ywesee GmbH
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