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Fachinformation zu KYMRIAH®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: noch nicht verfügbar
Wirkmechanismus
Tisagenlecleucel ist eine autologe, Immunzell-Krebstherapie, bei der patienteneigene T-Zellen mit einem Transgen, das einen chimären Antigenrezeptor (chimeric antigen receptor, CAR) kodiert, umprogrammiert werden, um CD19-exprimierende Zellen zu erkennen und zu zerstören. Der CAR besteht aus einem murinen Single-Chain-Antikörperfragment, das CD19 erkennt und mit intrazellulären Signaldomänen von 4-1BB (CD137) und CD3-Zeta fusioniert ist. Die CD3-Zeta-Komponente ist entscheidend für die Initiierung der T-Zell-Aktivierung und der Antitumor-Aktivität, während 4-1BB die Expansion und Persistenz von Kymriah verstärkt. Nach der Bindung an CD19-exprimierende Zellen überträgt der CAR ein Signal, um die Expansion der T-Zellen, die Zerstörung der Zielzellen und die Persistenz von Kymriah zu fördern.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Kymriah ist ein Produkt auf Zellbasis und es wird nicht erwartet, dass es das QT-Intervall verlängert; daher wurde keine formale QT-Studie durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter und refraktärer (r/r) B-Zell-ALL wurden in drei offenen, einarmigen Studien (total 160 Patienten) untersucht. Bei allen Patienten wurden Leukaphereseprodukte vor oder während dem Studieneintritt entnommen und kryokonserviert.
CCTL019B2202 (Studie 1)
Bei der zulassungsrelevanten Studie (B2202) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell akuter lymphatischer Leukämie, die chemorefraktär, nach allogener SCT oder nach zwei oder mehr Therapielinien im Knochenmark rezidiviert ist oder für die allogene SCT keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.
Patienten mit den folgenden genetischen Syndromen mit angeborenen Störungen der Blutbildung (bone-marrow failure) wurden aus der Studie ausgeschlossen:
Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder andere Blutbildungsstörungen; Patienten mit Down Syndrom wurden in die Studie eingeschlossen. Patienten mit Burkitt's Lymphoma/Leukämie waren nicht zulässig (z.B. Patienten mit differenziertr B-Zell ALL, Leukämie mit B-Zell [sIg positiv und Kappa oder Lambda begrenzter Positivität] ALL, mit FAB L3 Morphologie und/oder einer MYC Translokation).
92 Patienten wurden aufgenommen, 75 davon erhielten Kymriah, 17 Patienten beendeten die Studie vor der Kymriah-Infusion (7 Patienten verstarben, 7 Patienten konnten aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Kymriah-Herstellung keine Infusion bekommen, 3 Patienten aufgrund von unerwünschten Ereignissen). Ca. 18% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab.
Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 23 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 9% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 55% der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Insgesamt 72 von 75 mit Kymriah infundierten Patienten, erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
76% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 19; von diesen verblieben 88% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 24% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 78% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR) innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission (complete remission, CR) oder eine vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) <0,01% (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die ORR umfasste komplette Remission (CR) und eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 13,11 Monate (Bereich: 2,1 bis 23,5). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
Die ORR war über alle Untergruppen hinweg konsistent. Sieben Patienten, denen eine Kymriah-Infusion verabreicht wurde, erhielten eine Transplantation, während sie sich in Remission befanden.
Tabelle 2: Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)

Primärer Endpunkt

Eingeschlossene Patienten
N = 92

Infundierte Patienten
N = 75

Gesamtremissionsrate (ORR)1,2, n (%)
95%-KI

61 (66,3)
(55,7; 75,8)
p <0,0001

61 (81,3)
(70,7; 89,4)
p <0,0001

CR3, n (%)

45 (48,9)

45 (60,0)

CRi4, n (%)

16 (17,4)

16 (21,3)

Wichtigster sekundärer Endpunkt

N = 92

N = 75

CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, n (%)
95%-KI

61 (66,3)
(55,7; 75,8)
p <0.0001

61 (81,3)
(70,7; 89,4)
p <0,0001

Dauer der Remission (DOR)7

N = 61

N = 61

% Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten ereignisfrei zu sein (95%-KI)

79,5 (65,1;88,5)

79,5 (65,1;88,5)

Median (Monate) (95%-KI)

Nicht erreicht (8,6; n.b.9)

Nicht erreicht (8,6; n.b.)

Weitere sekundärere Endpunkte

N = 92

N = 75

Ereignisfreies Überleben (EFS)8

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI)

n.a.11

50,5 (35,2; 63,9)

Median (Monate) (95%-KI)

n.a.11

Nicht erreicht (8,9; n.b.10)

Gesamtüberleben (overall survival, OS)9

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 6 Monaten (95%-KI)

77,4 (67,2; 84,8)

90,3 (80,7; 95,3)

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI)

70,3 (59,0; 78,9)

76,4 (62,7; 85,5)

Median (Monate) (95%-KI)

19,4 (14,8; n.b.)

19,1 (15,2; n.b.)

1 Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis auf ein Rezidiv.
2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR ≤20% vs. Ha: ORR >20%
3 CR (komplette Remission) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts, ANC] >1'000/µl) ohne Bluttransfusion.
4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion.
5 MRD(minimale Resterkrankung)negativ war definiert als MRD <0,01% (durch Durchflusszytometrie ermittelt).
6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRDnegativen Remission ≤15% vs. Ha: >15%.
7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 61).
8 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen einer Remission, Verlust der Remission oder fehlendes Ansprechen auf die Behandlung.
9 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten.
10 Nicht bestimmbar
11 Nicht anwendbar

Besondere Patientengruppen
Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen verschiedenen Altersgruppen beobachtet.
Leukämiepatienten mit aktiver Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Kymriah bei Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie und aktivem ZNS-Lymphom. Daher wurden in dieser Population Risiko und Nutzen von Kymriah nicht untersucht.
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem (r/r) diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden in einer offenen, einarmigen zulassungsrelevanten Studie (gesamthaft 106 DLBCL-Patienten) untersucht.
CCTL019C2201
Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 165 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 111 eine Infusion mit Kymriah (4 Infusionen waren zum Zeitpunkt der Analyse noch zu verabreichen); für 12 Patienten (7%) konnte Kymriah nicht hergestellt wurden. Ca. 30% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 11 von 160 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10%), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10%), Entscheidung des Patienten (n=3; 2%), unerwünschte Ereignisse (n=2; 1%) und Abweichung vom Prüfplan (n=1, <1%) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 76% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 51% hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 59 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III-IV der Erkrankung, 52% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 58% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
Bei allen Patienten wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (101 von 111, 91%) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 103 von 111 Patienten erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis (0,6-6× 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) verabreicht.
87% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 14; von diesen verblieben 66% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 13% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 50% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt wurde bei 93 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten.
Unter den 93 Patienten , die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 51,6% (48/93) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (41,0%, 62,1%). 37 Patienten (39,8%) erzielten ein CR und 13 (14,1%) ein PR. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 16 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
Keiner der Patienten, die eine Kymriah-Infusion erhalten hatten, erhielt nach Erreichen des CR oder PR eine Transplantation.
Tabelle 3: Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie

 

Eingeschlossene Patienten

Infundierte Patienten

Primärer Endpunkt

N = 165

EAS6
N = 938

Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)1, n (%)
95%-KI

56 (33,9)
(26,8; 41,7)

48 (51,6)
(41,0; 62,1)

CR, n (%)

40 (24,2)

37 (39,8)

PR, n (%)

16 (9,7)

11 (11,8)

Ansprechen in Monat 3

N = 165

N = 93

ORR (%)

39 (23,6)

35 (37,6)

CR (%)

33 (20,0)

30 (32,3)

Ansprechen in Monat 6

N = 165

N = 92

ORR (%)

34 (20,6)

30 (32,6)

CR (%)

30 (18,2)

27 (29,3)

Ansprechdauer (DOR)2

N = 56

N = 48

Median (Monate) (95%-KI)

Nicht erreicht (10,0; n.b.5)

Nicht erreicht (10,0; n.b.5)

% Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI)

66,7 (51,9; 77,9)

68,2 (52,2; 79,8)

% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI)

63,7 (48,3; 75,6)

65,1 (48,7; 77,5)

Weitere sekundäre Endpunkte

N = 165

FAS7
N = 111

Ereignisfreies Überleben (EFS) 3

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI)

n.a.9

28.5% (20,2; 37.4)

Median (Monate) (95%-KI)

n.a.9

2,6 (2,1;3,0)

Gesamtüberleben (OS)4

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 6 Monaten (95%-KI)

56,2 (47,4; 64,0)

62,1 (51,9; 70,7)

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI)

40,2 (31,6;48,6)

49,0 (38,5;58,7)

Median (Monate) (95%-KI)

8,2 (5,8; 11,7)

11,7 (6,6; n.b.)

1 ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) eine CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) erreichten. Patienten, die nicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d.h. Nicht-Responder) zugeordnet.
2 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund des DLBCL.
3 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen eines Ansprechens, Verlust einses Ansprechens oder Fortschreiten der Krankheit oder neue Behandlung der Krankheit mit Ausnahme einer SCT.
4 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher Ursache für FAS (full analysis set) (N = 111) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 165).
5 Nicht bestimmbar.
6 Die Population für die Wirksamkeitsanalyse (efficacy analysis set, EAS) beinhaltet Patienten, denen Kymriah mindestens 3 Monate vor dem Bewertungsstichtag infundiert wurde.
7 Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, für die Kymriah an der Novartis-Einrichtung in den USA hergestellt wurde.
8 Die Gesamtpopulation für die Analyse (FAS) beinhaltet alle Patienten, denen Kymriah infundiert wurde.
9 Nicht anwendbar

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