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Fachinformation zu KYMRIAH®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
B-Zell-ALL
Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Cytokine Release Syndrome (CRS) (77%), Infektionen (65%), Hypogammaglobulinämie (47%), Fieber (40%) und verminderter Appetit (39%).
Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88% der Patienten angegeben. Die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war das CRS (47%).
Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (99%), verringerte Neutrophile (95%), verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Thrombozyten (77%) und verringertes Hämoglobin (53%).
In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (83%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (46%).
DLBCL
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 111 Patienten auf, denen im Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwar in der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019C2201.
Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (58%), Infektionen (54%), Fieber (35%), Diarrhö (32%), Übelkeit (29%), Hypotonie (26%) und Müdigkeit (26%).
Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 89% der Patienten angegeben. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (32%) und Zytokinfreisetzungssyndrom (22%).
Die häufigsten (>25%) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Neutrophile (81%), verringerte Anzahl weisser Blutzellen (77%), verringertes Hämoglobin (59%) und verringerte Thrombozyten (55%).
In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (85%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (49%).
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen aus klinischen Studien
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 75 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL bzw. 111 adulten r/r DLBCL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen internationalen Studien (CCTL019B2202 bzw. CCTL019C2201) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungena)
Sehr häufig: Infektionen - Erreger nicht spezifiziert (46%), Virusinfektion (18%), bakterielle Infektion (16%), Pilzinfektion (12%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (41%), Febrile Neutropenie (24%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%).
Häufig: Disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Koagulopathie, Histiozytose hämatophag, Leukopenie, Panzytopenie, Lymphopenie, International normalized Ratio erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Ferritin im Serum erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, Prothrombinzeit verlängert.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (66%), Hypogammaglobulinämieb) (28%).
Häufig: Graft-versus-Host-Erkrankung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie (24%), verminderter Appetit (23%), Hypophosphatämie (20%), Hypomagnesiämie (13%), Hypokalzämie (12%).
Häufig: Hypoalbuminämie, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Überwässerung, Hypermagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperphosphatämie, Tumorlysesyndrom.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Angst (13%), Deliriumc) (11%).
Häufig: Schlafstörungd).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerze) (28%), Enzephalopathief) (22%).
Häufig: Schwindelgefühl, Tremor, periphere Neuropathieg), Sprechstörungenh), Krampfanfalli), Hirnblutung-*, Neuralgie, ischämischer Zerebralinfarkt.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie (18%)j).
Häufig: Herzinsuffizienzk), Arrhythmiel), Herzstillstandl).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie (27%).
Häufig: Hypertonie, Capillary Leak Syndrome, Hitzegefühl.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Hustenm) (20%), Dyspnoen) (19%), Hypoxie (15%).
Häufig: Lungenödem, Pleuraerguss, Tachypnoe, Epistaxis, Lungeninfiltration.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (28%), Übelkeit (27%), Erbrechen (17%), Obstipation (17%), Abdominalschmerzo) (12%).
Häufig: Mundtrockenheit, Mundblutung, Stomatitis, Bauch aufgetrieben, Aszites, abdominelles Kompartmentsyndrom.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (13%), Alaninaminotransferase erhöht (10%).
Häufig: Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag p) (11%).
Häufig: Pruritus, Erythem, nächtliche Schweissausbrüche, Petechien, Hyperhidrose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (10%).
Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Akute Nierenschädigungq) (19%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (37%), Ermüdung (25%), Ödeme r) (21%), Schmerzens) (16%), Schüttelfrost (11%).
Häufig: Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Gewicht erniedrigt.
a) Die aufgeführten Infektionen und parasitären Erkrankungen spiegeln Gruppenbezeichnungen einer hohen Ebene wieder.
b) Hypogammaglobulinämie umfasst die Einträge Immunglobuline erniedrigt, Immunglobulin A im Blut erniedrigt, Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Immunglobulin M im Blut erniedrigt, Immunmangel allgemein variabel, Hypogammaglobulinämie.
c) Delirium umfasst die Einträge Agitation, Delirium, Halluzination, Halluzination optisch, Reizbarkeit und Unruhe
d) Schlafstörung umfasst die Einträge Schlafstörung, Schlaflosigkeit und Alptraum.
e) Kopfschmerz umfasst die Einträge Kopfschmerz und Migräne.
f) Enzephalopathie umfasst die Einträge getrübter Bewusstseinszustand, Gemütszustand verändert, Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Somnolenz, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, metabolische Enzephalopathie und Denken anomal.
g) Periphere Neuropathie umfasst die Einträge Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Hyperästhesie und Hypoästhesie.
h) Sprechstörungen umfasst die Einträge Sprechstörungen, Dysarthrie und Aphasie.
i) Krampfanfall umfasst die Einträge Krampfanfall, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus.
j) Tachykardie umfasst die Einträge Sinustachykardie und Tachykardie.
k) Herzinsuffizienz umfasst die Einträge Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Stauungsinsuffizienz und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.
l) Arrhythmie umfasst die Einträge Vorhofflimmern und supraventrikuläre Tachykardie.
m) Husten umfasst die Einträge Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
n) Dyspnoe umfasst die Einträge Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und respiratorische Insuffizienz.
o) Abdominalschmerz umfasst die Einträge Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden.
p) Ausschlag umfasst die Einträge Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
q) Akute Nierenschädigung umfasst die Einträge akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, Kreatinin im Blut erhöht, Nierenversagen, Nierentubulusdysfunktion und Nierentubulusnekrose.
r) Ödeme umfasst die Einträge peripheres Ödem generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem und Ödem des Gesichts.
s) «Schmerzen» umfasst die Einträge Schmerzen und Schmerz in einer Extremität.
* Mit Spätkomplikationen eines sekundären Zerebralödems.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom
In den noch laufenden klinischen Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (N = 75) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 77% der Patienten (47% vom Grad 3 oder 4) berichtet. Innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion von Kymriah gab es zwei Todesfälle: Ein Patient verstarb mit Zytokinfreisetzungssyndrom und progredienter Leukämie und der zweite Patient wies ein abklingendes Zytokinfreisetzungssyndrom mit abdominellem Kompartmentsyndrom, Koagulopathie und Nierenversagen auf, als es zum Tod durch eine intrakraniale Blutung kam.
In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 111) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 58% der Patienten (22% vom Grad 3 oder 4) berichtet.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Reaktionen, die z.B. eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die z.B. eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die z.B. die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die z.B. hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
Informationen zur klinischen Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1.
Febrile Neutropenie und Infektionen
Bei 36% der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und bei 15% der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
Nach der Infusion von Kymriah traten bei den Patienten mit B-Zell-ALL bei 44% schwere Infektionen (Grad 3 und höher) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 65% (nicht näher spezifiziert 49%, viral 32%, bakteriell 24% und mykotisch 15%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 43% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
Bei DLBCL-Patienten traten bei 32% schwere Infektionen (Grad 3 und höher) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 54% (nicht näher spezifiziert 44%, bakteriell 10%, mykotisch 10% und viral 8%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 34% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
Länger anhaltende Zytopenien
Zytopenien treten unter der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.
Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wurden basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage anhielten, darunter Leukopenie (55%), Neutropenie (53%), Lymphopenie (43%), Thrombozytopenie (41%) und Anämie (12%).
Bei erwachsenen DLBCL-Patienten wurden basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage anhielten, darunter Thrombozytopenie (41%), Lymphopenie (28%), Neutropenie (24%), Leukopenie (21%) und Anämie (14%).
Neurologische Nebenwirkungen
Mehrheitlich traten neurologische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion auf und waren von vorübergehender Natur.
Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 40% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 13%). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 21% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 12%).
Hypogammaglobulinämie
Hypogammaglobulinämie wurde bei 47% der Patienten mit r/r ALL und bei 14% der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobulinämie kommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, sollten die Immunglobulinspiegel gemessen werden.
Immunogenität
In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 und B2205J; 84,6%) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 91,4%).
Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 34,6% der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 5% der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
Eine T-Zell-Immunantwort wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL nicht beobachtet.

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