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Fachinformation zu Samsca:Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Tolvaptan
Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Color: Indigocarmin (E 132).
Jede Tablette (Tablette zu 15 mg resp. Tablette zu 30 mg) enthält Lactose-Monohydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede dreieckige 15mg-Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.
Jede runde 30mg-Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Samsca wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Die Anwendung von Samsca erfolgt einmal täglich vorzugsweise morgens, unabhängig von Mahlzeiten.
Spezielle Anweisungen
Da eine Dosistitrationsphase mit engmaschiger Überwachung des Serumnatriumspiegels und des Volumenstatus notwendig ist (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), muss die Behandlung mit Samsca im Krankenhaus eingeleitet und wieder aufgenommen werden.
Dosistitration
Die Anfangsdosis beträgt 15 mg Tolvaptan einmal täglich. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60 mg einmal täglich erhöht werden, um den gewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen.
In der Titrationsphase sind die Patienten auf Serumnatrium und Volumenstatus zu überwachen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Falls sich der Serumnatriumspiegel nicht ausreichend bessert, sind andere Behandlungsoptionen statt Tolvaptan oder zusätzlich zu Tolvaptan in Erwägung zu ziehen.
Die Anwendung von Tolvaptan in Kombination mit anderen Optionen kann eine Steigerung des Risikos einer zu raschen Korrektur des Serumnatriumspiegels bewirken (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“). Bei Patienten mit angemessenem Anstieg des Serumnatriumspiegels sind die Grunderkrankung und der Serumnatriumspiegel regelmässig zu überwachen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung mit Tolvaptan bewerten zu können. Bei Hyponatriämie hängt die Behandlungsdauer von der Grunderkrankung und ihrer Behandlung ab. Es wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit Tolvaptan andauert, bis die Grunderkrankung angemessen behandelt wurde oder bis die Hyponatriämie kein klinisches Problem mehr darstellt.
Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe „Interaktionen“).
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Tolvaptan ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
Tolvaptan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population ist nicht ausreichend belegt.
Auf Basis der vorhandenen Daten ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung notwendig.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine Informationen über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) vor. Bei diesen Patienten ist die Dosierung vorsichtig zu handhaben, und der Elektrolythaushalt und Volumenstatus sind zu überwachen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung notwendig.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Samsca wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe
·Volumendepletion
·Hypovolämische Hyponatriämie
·Hypernatriämie
·Anurie
·Unfähigkeit, Durst zu empfinden oder auf Durst zu reagieren
·Schwangerschaft (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“)
·Stillzeit (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dringende Notwendigkeit einer akuten Erhöhung des Serumnatriumspiegels
Tolvaptan wurde im Zusammenhang mit einer dringenden Notwendigkeit einer akuten Erhöhung des Serumnatriumspiegels nicht untersucht. Bei diesen Patienten muss eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Zugang zu Wasser:
Tolvaptan kann unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z. B. Durst, Mundtrockenheit und Dehydratation (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder anderen wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser Flüssigkeiten zu trinken (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen von Durst Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydratation zu vermeiden.
Dehydratation
Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydratation, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn eine Dehydratation bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erkrankungen, die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erschweren, oder bei erhöhtem Risiko eines Wasserverlusts wie z. B. bei Erbrechen oder Durchfall.
Harnwegsobstruktion
Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnwegsobstruktion, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko einer akuten Retention auf.
Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan kann einen zu raschen Anstieg des Serumnatriumspiegels verursachen (≥ 12 mmol/l pro 24 Stunden, siehe unten); deshalb muss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4-6 Stunden nach Einleitung der Behandlung begonnen werden. In den ersten 1-2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mindestens alle 6 Stunden überwacht werden.
Zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels
Bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln kann ein erhöhtes Risiko einer zu schnellen Korrektur des Serumnatriumspiegels bestehen.
Eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu einer osmotischen Demyelinisierung und daraus resultierend zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Bei gefährdeten Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer Mangelernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung, kann eine langsamere Korrektur angezeigt sein. Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).
Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10-12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.
Wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l in den ersten 6-12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen. Der Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden, und die Verabreichung einer hypotonen Flüssigkeit wird empfohlen. Wenn der Serumnatriumspiegel ≥ 12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder ≥ 18 mmol/l innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschliessend eine hypotone Flüssigkeit zu verabreichen.
Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Samsca eine andere Hyponatriämie-Therapie oder Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, erhalten haben (siehe „Interaktionen“), müssen sehr vorsichtig behandelt werden. Das Risiko einer zu schnellen Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1-2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Samsca mit anderen Hyponatriämie-Behandlungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, wird während des Therapiebeginns oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
Anaphylaxie
Nach der Markteinführung wurden unter Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (darunter anaphylaktischer Schock und generalisierter Ausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.
Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen “).
Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation darstellt (siehe „Kontraindikationen“), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schwerwiegenden allergischen Reaktionen keinesfalls wieder aufgenommen werden.
Lactose
Samsca enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Diabetes mellitus
Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) können eine Pseudohyponatriämie zeigen. Dieser Zustand ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.
Tolvaptan kann eine Hyperglykämie verursachen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Deshalb ist bei Diabetikern, die Tolvaptan erhalten, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
Erhöhte Harnsäurewerte
Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
Hepatotoxizität
Eine durch Tolvaptan induzierte Leberschädigung wurde in klinischen Studien beobachtet, in denen die Langzeitanwendung von Tolvaptan bei einer anderen Indikation (ADPKD) in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikation untersucht wurde (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4 % [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0 % [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 x Obergrenze des Normalbereichs) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1 % (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8 % (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung mit Tolvaptan in ADPKD wurde über akutes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte, berichtet.
Bei Patienten, die Tolvaptan einnehmen und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt, eine angemessene Behandlung eingeleitet und die wahrscheinliche Ursache ermittelt werden. Bleiben die ALT- und AST-Werte unter dem 3-fachen der Obergrenze des Normalbereichs, kann die Therapie mit Samsca mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosis unter engmaschiger Kontrolle vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminasenwerte bei einigen Patienten unter fortgesetzter Therapie zu stabilisieren scheinen.
Nach aktueller klinischer Praxis soll die Therapie mit Samsca unterbrochen werden, wenn sich anhaltend oder zunehmend erhöhte Transaminasenwerte bestätigen; sie soll dauerhaft beendet werden, wenn erhebliche Anstiege und/oder klinische Symptome einer Leberschädigung persistieren.
Für ein dauerhaftes Absetzen gelten gemäss Leitlinien die folgenden empfohlenen Richtwerte:
·ALT > 8mal ULN
·ALT > 5mal ULN für mehr als 2 Wochen
·ALT > 3mal ULN und Gesamtbilirubin > 2mal ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
·ALT > 3mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (wie oben beschrieben).
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren führt zu stark verminderten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe „Interaktionen“), was einen Verlust der Wirksamkeit nach sich ziehen kann. Eine gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A-Induktoren ist daher zu vermeiden.
Samsca ist nicht zur Anwendung bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) indiziert.
Aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität sind zusätzliche risikominimierende Massnahmen bei ADPKD Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, erforderlich.

Interaktionen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von mässigen (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starken (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Inhibitoren erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 440 % und einem Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 248 %.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Fluconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der mittleren AUC um 200 % and einem Anstieg der mittleren Cmax um 80 %.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mässigen bis starken CYP3A-Inhibitor, resultierte in einer Verdoppelung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tolvaptan.
Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin) führt zu einer Abnahme der Exposition gegenüber Tolvaptan und dessen Wirksamkeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Rifampicin vermindert Cmax und AUC von Tolvaptan um ca. 85 %. Daher muss eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Barbiturate) und Tolvaptan vorsichtig erfolgen.
Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Hyponatriämie-Therapien und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen
Aus kontrollierten klinischen Studien mit gleichzeitiger Anwendung von Tolvaptan und anderen Hyponatriämie-Therapien, wie z. B. hypertone Natriumchloridlösung, orale Natriumformulierungen und Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z. B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit anderen Hyponatriämie-Therapien oder anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko einer zu raschen Korrektur des Serumnatriumspiegels erhöhen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) und wird daher nicht empfohlen während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln, bei denen eine rasche Korrektur mit dem Risiko einer osmotischen Demyelinisierung einhergehen kann (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Diuretika
Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydratation führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika sowie Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Andere mögliche Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydratation müssen abgeklärt werden. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf die natriuretischen Wirkungen von Furosemid oder Hydrochlorothiazid und schien das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht zu stimulieren.
Auswirkungen von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Transportersubstrate
In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein (Pgp) ist. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Tolvaptan in Konzentrationen, wie sie in Studien zur Hyponatriämie beobachtet wurden, möglicherweise BCRP und OCT1-Transporter hemmen kann.
Pgp-Substrat
Die Steady-State-Konzentrationen des Pgp-Substrats Digoxin waren bei wiederholter gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan-Dosen von 60 mg einmal täglich erhöht (1,3facher Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2facher Anstieg der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über dem Dosierungsintervall [AUCτ]). Patienten, die Digoxin oder ein anderes Pgp-Substrat mit enger therapeutischer Breite (z. B. Dabigatran) erhalten, müssen deshalb bei gleichzeitiger Therapie mit Tolvaptan vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden.
Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga
Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z. B. von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga wie Desmopressin abgeschwächt werden. Die gemeinsame Verabreichung von Tolvaptan und Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich bei maternaltoxischen Dosen eine Entwicklungstoxizität (siehe „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Tolvaptan für einen geeigneten Empfängnisschutz sorgen. Samsca ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Samsca ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Samsca hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3.294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakiurie. Sie treten
bei ca. 18 %, 9 % bzw. 6 % der Patienten auf.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in klinischen Studien unter Samsca beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen (MedDRA) aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
„sehr häufig“ (³ 1/10), „häufig“ (³ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (³ 1/1000, < 1/100), „selten“ (< 1/1000, ≥ 1/10'000), „sehr selten“ (< 1/10'000) und „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Polydipsie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Dysgeusie
Gefässerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (10.4%)
Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ecchymosis, Pruritus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Pollakiurie, Polyurie
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Durst (18%)
Häufig: Asthenie, Pyrexie
Untersuchungen
Häufig: Kreatinin im Blut erhöht
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Sehr häufig: Rasche Hyponatriämiekorrektur (24.6 %), die manchmal zu neurologischen Symptomen führt
In klinischen Studien zur Untersuchung anderer Indikationen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Häufig: Alaninaminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Aspartataminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Hypoglykämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Synkope, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Unwohlsein, Diarrhoe, Blut im Urin nachweisbar.
Gelegentlich: Bilirubin erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), juckender Ausschlag.
Nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung von Tolvaptan berichtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, Generalisierter Hautausschlag
Affektionen der Leber und Gallenblase
Nicht bekannt: Erkrankungen der Leber, Akutes Leberversagen*
Untersuchungen
Nicht bekannt: Transaminasen erhöht**
*Nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet. Lebertransplantation war notwendig.
**Aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Rasche Korrektur der Hyponatriämie
Bei einer grossen Zahl von Patienten mit Tumoren (insbesondere kleinzelligem Bronchialkarzinom), Patienten mit niedrigem Serumnatrium-Ausgangsspiegel sowie Patienten, die gleichzeitig Diuretika und/oder eine Natriumchloridlösung anwendeten, war die in einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH beobachtete Inzidenz einer raschen Korrektur der Hyponatriämie höher als in klinischen Studien.

Überdosierung

Orale Einzeldosen von bis zu 480 mg (das 8fache der empfohlenen Tageshöchstdosis von 60 mg) und wiederholte Dosen von bis zu 300 mg (einmal täglich) für 5 Tage wurden in Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermässigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie (ausgeprägte und anhaltende Aquarese), Durst und Dehydratation/Hypovolämie.
Bei Ratten oder Hunden wurden nach oralen Einzeldosen von 2000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Bei Mäusen war eine orale Einzeldosis von 2000 mg/kg tödlich. Die Toxizitätssymptome bei den betroffenen Mäusen waren verminderte lokomotorische Aktivität, taumelnder Gang, Tremor und Hypothermie.
Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolytkonzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (> 98 %) möglicherweise nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C03XA01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressin-Antagonisten
Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den humanen V2-Rezeptor ist 1,8mal grösser als die von nativem AVP.
Nach Einnahme einer Dosis von 15 bis 60 mg bewirkt Tolvaptan einen Anstieg der Urinausscheidung mit nachfolgend erhöhter Aquarese, verminderter Urinosmolalität und erhöhtem Serumnatriumspiegel. Die Urinausscheidung von Natrium und Kalium ist nicht signifikant beeinträchtigt. In klinischen Konzentrationen beim Menschen scheinen Metaboliten von Tolvaptan keine relevante pharmakologische Aktivität zu besitzen.
Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 15 bis 60 mg eine signifikante Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Die Zunahme des 24-Stunden-Urinvolumens war dosisabhängig. Die Urinausscheidungsraten kehrten bei oralen Einzeldosen von 15 bis 60 mg nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Dosen von 60 bis 480 mg wurden innerhalb von 0 bis 12 Stunden nach der Verabreichung unabhängig von der Dosis im Mittel ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.
Klinische Wirksamkeit
In 2 pivotalen, placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie (Serumnatrium < 135 mÄq/l) aufgrund verschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemas auf 30 und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahme in die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114-136).
Der primäre Endpunkt für diese Studien war die durchschnittliche tägliche AUC für die Veränderung der Serumnatriumkonzentration des Ausgangswertes bis Tag 4 und des Ausgangswertes bis Tag 30. Tolvaptan war Placebo in beiden Studien und für beide Zeiträume überlegen (p < 0,0001). Diese Wirkung zeigte sich bei allen Patienten, in den Untergruppen mit schwerer (Serumnatrium: < 130 mÄq/l) und leichter (Serumnatrium: 130 bis < 135 mÄq/l) Erkrankung und in den Untergruppen aller Krankheitsätiologien (z. B. Herzinsuffizienz, Zirrhose, SIADH/andere). Sieben Tage nach Abbruch der Behandlung fielen die Natriumwerte auf die Spiegel der mit Placebo behandelten Patienten.
Nach 3tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49 % vs. 11 %). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60 % vs. 27 %). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels „SF-12 Health Survey“ in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.
Die Daten zur Langzeitsicherheit und wirksamkeit von Tolvaptan wurden bis zu 106 Wochen in einer klinischen Studie an Patienten (jede Ätiologie) beurteilt, die zuvor eine der pivotalen Hyponatriämie-Studien abgeschlossen hatten. Insgesamt begannen 111 Patienten in einer offenen Verlängerungsstudie mit der Behandlung mit Tolvaptan, unabhängig von ihrer vorherigen Randomisierung. Verbesserungen der Serumnatriumspiegel zeigten sich schon am ersten Tag nach Verabreichung der Dosis und hielten in Untersuchungen während der Behandlung bis Woche 106 an. Bei Abbruch der Behandlung sanken die Serumnatriumkonzentrationen ungefähr auf die Ausgangswerte, trotz Wiederaufnahme der Standardtherapie.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56 %.
Die gleichzeitige Verabreichung einer 60 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die Spitzenkonzentrationen um das 1,4fache, ohne dass es dabei zu Änderungen der AUC oder der Urinausscheidung kommt. Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die maximalen Plasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
Distribution
Tolvaptan bindet reversibel (> 98 %) an Plasmaproteine.
Metabolismus und Elimination
Tolvaptan wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 abgebaut. Im Plasma, Urin und Stuhl wurden 14 Metaboliten identifiziert. Der Abbau der meisten Tolvaptan-Metaboliten erfolgte ebenfalls über CYP3A4/5. Darüber hinaus existieren noch weitere, nicht identifizierte Metaboliten in geringeren Mengen. In einer Massenbilanz-Untersuchung wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo sie für 52,5 % der gesamten Radioaktivität verantwortlich war, während lediglich 2,8 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Tolvaptan zurückzuführen waren. Alle anderen Metaboliten liegen im Plasma in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vor. Alle identifizierten Metaboliten üben im Vergleich zu Tolvaptan keine oder nur eine geringe antagonistische Aktivität auf humane V2-Rezeptoren aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt etwa 8 Stunden. Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ca. 180 h und weist damit im Steady-State eine starke Akkumulation auf.
In einer Massenbilanz-Untersuchung mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40 % der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1 % der Dosis wurde als unveränderter Wirkstoff und der Rest als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59 % der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden. 19 % der Dosis wurden in Form des unveränderten Wirkstoffs, 9 % als Hauptmetabolit Oxobuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten mit dem Stuhl ausgeschieden.
Linearität
Tolvaptan weist für Dosen von 15 bis 60 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.
Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen
Die Clearance von Tolvaptan wird vom Alter nicht signifikant beeinflusst.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Wirkung einer leichten oder mässigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten vor.
In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz 3,1- bzw. 2,3mal so hoch wie bei gesunden Personen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die maximalen Anstiege der Urinausscheidungsrate und das 24-Stunden-Urinvolumen sind von der Nierenfunktion abhängig, wobei es mit abnehmender Nierenfunktion zu geringeren Anstiegen kommt. Dessen ungeachtet führte eine Einzeldosis von 60 mg Tolvaptan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und einer gemessenen Kreatinin-Clearance < 30 ml/min zu einem Anstieg der Clearance von freiem Wasser und Serumnatrium. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung einer Hyponatriämie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min wurden nicht untersucht und sind daher unbekannt.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zur Karzinogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10, 100 und 1000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 und 1000 mg/kg/Tag (das 3,8- bzw. 15 fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1000 mg/kg/Tag (das 15 fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100, 300 und 1000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2- bzw. 2,2 fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1000 mg/kg/Tag (das 2,2 fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100, 300 oder 1000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 bzw. 1000 mg/kg/Tag (das 8,4- bzw. 15- fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
Juvenile Toxizität
In einer 9 wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität mit 4 Tage alten Ratten wurden bei 100 mg/kg (das 1- bis 3,9 fache der Exposition bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von 60 mg) geringere Körpergewichte und Nahrungsaufnahme sowie verlängerte Prothrombinzeiten und Einblutungen in die Lunge festgestellt. Es konnten keine neuen toxikologischen Befunde, die nicht schon vom adulten Tier bekannt sind, in juvenilen Ratten beobachtet werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C und in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, lagern.

Zulassungsnummer

66962 (Swissmedic)

Packungen

Perforierte PVC/Aluminium-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen
Samsca 15 mg: 10 x 1 Tablette (B)
Samsca 30 mg: 10 x 1 Tablette (B)

Zulassungsinhaberin

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, Opfikon

Stand der Information

November 2018

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