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Information for professionals for Esbriet®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Pirfenidonum.
Hilfsstoffe:
Hartkapsel: Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt); Excip. pro caps.
Filmtablette: Excip. pro comp. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel
Weisse Hartkapseln zu 267 mg Pirfenidon.
Filmtablette
Filmtabletten zu 267 mg (gelb), 534 mg (orange) und 801 mg (braun) Pirfenidon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Esbriet ist zur Behandlung von idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) bei Erwachsenen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung
Esbriet soll als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt und zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um ein mögliches Auftreten von Übelkeit und Schwindel zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Tagesdosis von Esbriet für Patienten mit IPF beträgt 801 mg dreimal täglich zusammen mit Nahrung, sodass die Gesamtdosis 2403 mg/Tag beträgt.
Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf die empfohlene Tagesdosis von 2403 mg pro Tag titriert werden:

 

Kapsel

Tabletten

Tag 1 bis 7: Eine Dosis von 267 mg, dreimal täglich (801 mg/Tag)

Morgens, mittags und abends jeweils 1× 267 mg Kapsel

Morgens, mittags und abends jeweils 1× 267 mg Tablette

Tag 8 bis 14: Eine Dosis von 534 mg, dreimal täglich (1602 mg/Tag)

Morgens, mittags und abends jeweils 2× 267 mg Kapseln

Morgens, mittags und abends jeweils 1× 534 mg Tablette oder
2× 267 mg Tabletten

Ab Tag 15: Eine Dosis von 801 mg, dreimal täglich (2403 mg/Tag)

Morgens, mittags und abends jeweils 3× 267 mg Kapseln

Morgens, mittags und abends jeweils 1× 801 mg Tablette
oder 3× 267 mg Tabletten

Dosen über 2403 mg/Tag werden für keinen Patienten empfohlen (siehe «Überdosierung»).
Patienten, welche die Behandlung mit Esbriet an 14 Tagen in Folge oder länger versäumen, sollten die Therapie mit der anfänglichen 2-wöchigen Titrationsphase bis zur empfohlenen Tagesdosis neu beginnen.
Bei Behandlungsunterbrechungen von weniger als 14 Tagen in Folge kann die Einnahme in der vorherigen empfohlenen Tagesdosis ohne Titration fortgesetzt werden.
Dosisanpassungen und andere Erwägungen
Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, welche die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Esbriet-Dosis auf 267 mg – 534 mg 2-3-mal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschliessend, soweit verträglich, wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden. Wenn die Symptome anhalten, können die Patienten angewiesen werden, die Behandlung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen können.
Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschlag: Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere Photosensibilitätsreaktion oder ein Hautausschlag auftritt, sollten daran erinnert werden, täglich ein Sonnenschutzmittel auf die Haut aufzutragen und übermässige Sonnenexposition zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Esbriet-Dosis kann auf 801 mg pro Tag (267 mg dreimal täglich) reduziert werden. Wenn der Hautausschlag länger als 7 Tage anhält, sollte Esbriet für 15 Tage abgesetzt und anschliessend wie in der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden.
Patienten mit schwerer Photosensibilitätsreaktion bzw. schwerem Hautausschlag müssen angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald der Hautausschlag abgeklungen ist, kann die Therapie mit Esbriet nach Ermessen des Arztes neu begonnen und bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden.
Leberfunktion: Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Alanin- und/oder Aspartataminotransferase-Werte (ALT-/AST-Werte) mit oder ohne Bilirubinanstieg sollte die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden.
Empfehlungen im Falle eines ALT-, AST- und Serumbilirubin-Anstiegs: Wenn es nach Beginn der Therapie mit Esbriet zu einem Anstieg der Transaminasen auf >3 bis ≤5× ULN kommt, sollten störende Arzneimittel abgesetzt, andere Ursachen ausgeschlossen und der Patient engmaschig überwacht werden. Falls klinisch angemessen, sollte die Dosis von Esbriet reduziert oder die Therapie unterbrochen werden. Sobald die Leberfunktionstests wieder im Normalbereich sind, kann die Esbriet-Dosis wieder schrittweise auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden, sofern verträglich.
Bei einem Anstieg der Transaminasen auf ≤5× ULN und gleichzeitigen Symptomen oder gleichzeitiger Hyperbilirubinämie sollte Esbriet abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei diesem Patienten unternommen werden.
Bei einem Anstieg der Transaminasen auf >5× ULN sollte Esbriet abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei diesem Patienten unternommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen Personen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Esbriet Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Esbriet wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, während der Behandlung die Leberfunktion zu überwachen. Zudem können im Falle einer Erhöhung der Lebertransaminasen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Esbriet sollte bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl 30–50 ml/min) bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Esbriet wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
·Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (siehe «Interaktionen»).
·Schwere Leberfunktionsstörung oder terminale Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Schwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) oder dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion
Bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet wurden Erhöhungen der ALT- und AST-Werte auf mehr als das 3fache des oberen Normwertes (>3× ULN) beobachtet. In seltenen Fällen war damit ein gleichzeitiger Anstieg des Bilirubins verbunden. Vor Beginn der Behandlung mit Esbriet sollten Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Lebertransaminasen sollte gemäss den unter «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Richtlinien die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigtem Anstieg der ALT-, AST- oder Bilirubinwerte während der Behandlung können die aufgeführten Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Leberfunktionsstörungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».
Photosensibilitätsreaktion und Hautausschlag
Während der Behandlung mit Esbriet sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und auch im Solarium) vermieden oder auf ein Minimum beschränkt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, täglich ein wirksames Sonnenschutzmittel anzuwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung zu tragen und andere photosensibilisierende Arzneimittel zu meiden. Ausserdem sollten die Patienten dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschläge auftreten. Bei Photosensibilitätsreaktionen oder Hautausschlägen können Dosisanpassungen oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörung
Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».
Leberfunktionsstörungen
Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».

Interaktionen

Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert.
Fluvoxamin und CYP1A2-Inhibitoren
In einer Phase-1-Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Esbriet und Fluvoxamin (ein starker CYP1A2-Inhibitor, der auch andere CYP-Isoenzyme [CYP2C9, 2C19 und 2D6] hemmt) bei Nichtrauchern zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon um das 4-fache.
Esbriet ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Fluvoxamin anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Aufgrund der verringerten Clearance von Pirfenidon sollte Fluvoxamin vor Beginn der Therapie mit Esbriet abgesetzt und während der Therapie mit Esbriet vermieden werden.
In-vitro-in-vivo-Extrapolationen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das 2- bis 4-fache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Esbriet mit einem starken und selektiven CYP1A2-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Esbriet auf 801 mg täglich reduziert werden (267 mg, dreimal täglich). Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Esbriet auftreten können. Wenn nötig, sollte Esbriet abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gemeinsame Anwendung von Esbriet und 750 mg Ciprofloxacin (ein moderater und selektiver CYP1A2-Hemmer) erhöhte die Pirfenidon-Exposition um 81%. Wenn die Einnahme von Ciprofloxacin in einer Dosierung von zweimal täglich 750 mg nicht vermieden werden kann, sollte die Esbriet-Dosis auf 1602 mg täglich reduziert werden (534 mg, dreimal täglich). Esbriet sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn Ciprofloxacin in einer Dosierung von 250 mg oder 500 mg einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
Bei Patienten, die mit anderen mittelstarken CYP1A2-Inhibitoren behandelt werden, sollte Esbriet mit Vorsicht angewendet werden.
Wirkstoffe oder Kombinationen von Wirkstoffen, die sowohl CYP1A2 als auch eines oder mehrere weitere CYP-Isoenzyme, die am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind (z.B. CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1), mittelstark oder stark hemmen, sollten während der Behandlung mit Esbriet vermieden werden.
Zigarettenrauchen und CYP1A2-Induktoren
In einer Phase-1-Interaktionsstudie wurde die Wirkung des Zigarettenrauchens (CYP1A2-Induktor) auf die Pharmakokinetik von Esbriet untersucht. Die Exposition gegenüber Pirfenidon war bei Rauchern um 50% geringer als bei Nichtrauchern. Rauchen kann die Produktion von Leberenzymen induzieren und so die Ausscheidung erhöhen und die Exposition gegenüber Esbriet verringern. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP1A2-Induktoren, einschliesslich des Rauchens, sollte während der Therapie mit Esbriet aufgrund des beobachteten Zusammenhangs zwischen dem Zigarettenrauchen und dessen Potenzial zur Induktion von CYP1A2 vermieden werden. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, vor und während der Behandlung mit Pirfenidon starke CYP1A2-Induktoren abzusetzen und nicht zu rauchen.
Im Falle von mittelstarken CYP1A2-Induktoren (z.B. Omeprazol) kann die gleichzeitige Anwendung theoretisch zu einer Verringerung der Plasmaspiegel von Pirfenidon führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die als potente Induktoren sowohl von CYP1A2 als auch anderer CYP-Isoenzyme, welche am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind, wirken (z.B. Rifampicin), kann zu einer erheblichen Verringerung der Pirfenidon-Plasmaspiegel führen. Diese Arzneimittel sollten, soweit möglich, vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Esbriet bei Schwangeren vor.
Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern.
Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten. Esbriet soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Fertilität
In präklinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pirfenidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Esbriet zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Esbriet für die Mutter zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Esbriet kann jedoch Schwindel und Müdigkeit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Die Sicherheit von Esbriet wurde bei 623 Patienten und 624 Placebo-Patienten aus drei klinischen Phase-3-Studien beurteilt.
Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
Infektionen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (13,0%), Gewichtsabnahme (10,1%).
Häufig: verringerter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnie (10,4%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (22,0%), Schwindel (18,0%).
Häufig: Somnolenz, Dysgeusie, Lethargie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallung.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Husten, Husten mit Auswurf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Dyspepsie (18,5%), Übelkeit (36,1%), Durchfall (25,8%), Erbrechen (13,3%), gastroösophageale Refluxkrankheit (11,1%).
Häufig: Abdominalschmerzen, Bauchblähung, abdominale Beschwerden, Oberbauchschmerzen, Magenbeschwerden, Gastritis, Obstipation, Flatulenz.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: ALT-Anstieg, AST-Anstieg, Gammaglutamyltransferase-Anstieg.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (30,3%).
Häufig: Pruritus, Photosensibilitätsreaktion, Erythem, trockene Haut, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (10,0%).
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (26,0%).
Häufig: Asthenie, nichtkardiale Thoraxschmerzen.
Anwendungsbeobachtung
Zusätzlich zu den in klinischen Versuchen identifizierten unerwünschten Reaktionen wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung von Pirfenidon die folgenden unerwünschten Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilligen Angaben aus einer Population ungewisser Grösse beruhen, ist die verlässliche Abschätzung ihrer Häufigkeit nicht immer möglich.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Angioödem.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Anstieg des Bilirubinspiegels in Verbindung mit einem ALT- und AST-Anstieg.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Gesunden erwachsenen Freiwilligen wurden im Verlauf einer 12-tägigen Dosiseskalationszeit mehrfache Dosen von Esbriet bis zu einer Gesamtdosis von 4806 mg/Tag in Form von sechs 267-mg-Kapseln dreimal täglich verabreicht. Die unerwünschten Reaktionen waren leicht, vorübergehend und entsprachen den am häufigsten gemeldeten unerwünschten Reaktionen auf Esbriet.
Bei Verdacht auf Überdosierung sollten unterstützende medizinische Massnahmen eingeleitet werden, darunter die Überwachung der Vitalzeichen und die intensive Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AX05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Wirkmechanismus von Pirfenidon ist noch nicht vollständig geklärt. Die vorliegenden Daten deuten jedoch darauf hin, dass Pirfenidon in verschiedenen In-vitro-Systemen und Tiermodellen der Lungenfibrose sowohl antifibrotische als auch antiinflammatorische Eigenschaften (bleomycin- und transplantationsinduzierte Fibrose) entfaltet.
IPF ist eine chronische fibrotische und entzündliche Lungenerkrankung unter dem Einfluss der Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor-alpha (TNF α) und Interleukin 1 beta (IL 1β). Es wurde gezeigt, dass Esbriet die Akkumulation von Entzündungszellen als Reaktion auf verschiedene Reize reduziert.
Esbriet verringert die Fibroblastenproliferation, die Bildung fibroseassoziierter Proteine und Zytokine, sowie die gesteigerte Biosynthese und Ansammlung extrazellulärer Matrix als Reaktion auf Zytokin-Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF β) und den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF).
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Esbriet wurde in drei multinationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien an Patienten mit IPF untersucht.
In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Das Design der Studien war, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie etwa einer intermediären Dosisgruppe (1197 mg/Tag) in PIPF-004, nahezu identisch. In beiden Studien erfolgte die Behandlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
In der Studie PIPF-004 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72-wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Esbriet (n=174) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=174; p=0,001, Rang-ANCOVA). Auch nach 24 Wochen (p=0,014), 36 Wochen (p<0,001), 48 Wochen (p<0,001) und 60 Wochen (p<0,001) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert signifikant. Nach 72 Wochen wurde bei 20% der Patienten unter Esbriet und bei 35% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% (ein Schwellenwert für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei IPF) beobachtet (Tabelle 1).
Tabelle 1: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-004

 

2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=174)

Placebo (n=174)

Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation

35 (20%)

60 (34%)

Abnahme um weniger als 10%

97 (56%)

90 (52%)

Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%)

42 (24%)

24 (14%)

Obwohl in PIPF-004 nach 72 Wochen bzgl. der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) gegenüber dem Ausgangswert kein Unterschied zwischen den Patienten unter Behandlung mit Esbriet und den Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt wurde (vorgegebene Analyse mittels Rang-ANCOVA), ergab sich in einer Ad-hoc-Analyse nur bei 37% der mit Esbriet behandelten Patienten eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In der Studie PIPF-006 verringerte sich bei Behandlung mit Esbriet (n=171) im primären Endpunkt nach 72 Wochen die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=173) nicht signifikant (p=0,501). Indes verringerte die Behandlung mit Esbriet (n=171) nach 24 Wochen (p<0,001), 36 Wochen (p=0,011) und nach 48 Wochen (p=0,005) die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (n=173, Tabelle 2).
Tabelle 2: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes gegenüber dem Ausgangswert nach 72 Wochen in der Studie PIPF-006

 

Pirfenidon 2403 mg/Tag (n=171)

Placebo (n=173)

Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation

39 (23%)

46 (27%)

Abnahme um weniger als 10%

88 (51%)

89 (51%)

Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%)

44 (26%)

38 (22%)

In Studie PIPF-006 war die Verringerung der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen signifikant geringer als bei Placebogabe (p<0,001, Rang-ANCOVA). Auch in einer Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33% der mit Esbriet behandelten Patienten in PIPF-006 eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In einer gepoolten Überlebensanalyse zu PIPF-004 und PIPF-006 lag die Mortalität in der mit 2403 mg Esbriet pro Tag behandelten Gruppe bei 7,8%, verglichen mit 9,8% in der Placebo-Gruppe (HR 0,77 [95%-KI 0,47–1,28]).
In der Studie PIPF-016 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Die Behandlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
In der Studie PIPF-016 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52-wöchiger Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Esbriet (n=278) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=277; p<0,000001, Rang-ANCOVA). Auch nach 13 Wochen (p<0,000001), 26 Wochen (p<0,000001) und 39 Wochen (p=0,000002) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zum Ausgangswert signifikant. Nach 52 Wochen wurde bei 17% der Patienten unter Esbriet und bei 32% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert oder deren Tod beobachtet (Tabelle 3).
Tabelle 3: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in der Studie PIPF-016

 

2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=278)

Placebo (n=277)

Abnahme um ≥10% oder Tod

46 (17%)

88 (32%)

Abnahme um weniger als 10%

169 (61%)

162 (58%)

Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%)

63 (23%)

27 (10%)

Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert war in Studie PIPF-016 bei den Patienten unter Behandlung mit Esbriet signifikant geringer als bei Placebogabe (p=0,036, Rang-ANCOVA); 26% der mit Esbriet behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥50 m, verglichen mit 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In einer vorab spezifizierten gepoolten Überlebensanalyse zu den Studien PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006 in Monat 12 war die Gesamtmortalität bei Verabreichung von 2403 mg Esbriet pro Tag (3,5%, 22 von 623 Patienten) signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (6,7%, 42 von 624 Patienten), was eine Verringerung der Gesamtmortalität um 48% in den ersten 12 Monaten ergibt (HR 0,52 [95%-KI, 0,31-0,87], p=0,0107, Logrank-Test).

Pharmakokinetik

Absorption
Die Verabreichung von Esbriet Hartkapseln zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer starken Reduktion der Cmax (um 50%) und einer geringeren Auswirkung auf die AUC. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 801 mg an gesunde ältere erwachsene Freiwillige (50-66 Jahre) nach Nahrungsverzehr verlangsamte die Resorptionsgeschwindigkeit von Pirfenidon, während die AUC nach Nahrungsverzehr etwa 80-85% der im Nüchternzustand gemessenen AUC betrug.
Die Bioäquivalenz wurde nach Nahrungskarenz durch einen Vergleich zwischen der Tablette mit 801 mg und drei Kapseln mit je 267 mg aufgezeigt. Mit Nahrung eingenommen erfüllte die Tablette mit 801 mg die Bioäquivalenzkriterien auf Basis der AUC-Messungen im Vergleich zu den Kapseln, wobei die 90%-Konfidenzintervalle für Cmax (108,26% - 125,60%) die Obergrenze des Bioäquivalenz-Standardgrenzwerts (80-125%) leicht überschritten. Die Auswirkungen von Nahrung auf die Pirfenidon-Exposition waren bei den Darreichungsformen als Tablette und als Kapseln gleich.
Bei den Probanden wurde nach Nahrungsverzehr eine geringere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (Übelkeit und Schwindel) als in der nüchternen Gruppe beobachtet. Es wird daher empfohlen, Esbriet zusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Inzidenz von Übelkeit und Schwindel zu verringern.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirfenidon beim Menschen wurde nicht bestimmt.
Distribution
Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Die mittlere Gesamtbindung lag bei den in den klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 bis 100 μg/ml) bei 50% bis 58%. Das mittlere apparente orale Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon in die Gewebe gering ist.
Metabolismus
In-vitro-Metabolismusstudien mit Lebermikrosomen zeigen, dass Pirfenidon überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert wird. In In-vitro- und In-vivo-Studien wurde bislang keine Aktivität des Hauptmetaboliten (5-Carboxypirfenidon) festgestellt, selbst in beträchtlich höheren Konzentrationen oder Dosen als denjenigen, die mit einer Aktivität von Pirfenidon selbst verbunden sind.
Elimination
Die orale Clearance von Pirfenidon scheint mit einer schwachen Sättigbarkeit verbunden zu sein. In einer Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen an gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis 1335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25% ab. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Pirfenidon an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ungefähr 80% einer oral verabreichten Pirfenidon-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Pirfenidon wird zum grössten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon ausgeschieden (>95% der wiedergefundenen Menge), weniger als 1% Pirfenidon wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit derjenigen von Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 801 mg Pirfenidon (3× 267-mg-Kapsel) eine mittlere Zunahme der Pirfenidon-Exposition um 60%. Pirfenidon sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden. Zudem sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirfenidon beobachtet. Die Muttersubstanz wird überwiegend zu 5-Carboxypirfenidon verstoffwechselt. Der AUC0-∞ von 5-Carboxypirfenidon war in den Gruppen mit mittelschwerer und schwerer (Nierenfunktionsstörung signifikant höher (p = 0,009 bzw. p <0,0001) als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Die zu erwartende Kumulation des Metaboliten im Steady-State ist pharmakodynamisch unbedeutend, weil die terminale Eliminationshalbwertszeit bei diesen Personen nur 1-2 Stunden beträgt.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial weisen die nicht-klinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
Mutagenität
Pirfenidon zeigte in einer Standardtestbatterie keine Anzeichen einer mutagenen oder genotoxischen Aktivität und war bei Prüfung unter UV-Exposition nicht mutagen. In einem Photoklastogenitätstest mit Lungenzellen chinesischer Hamster war Pirfenidon bei Prüfung unter UV-Exposition positiv.
Karzinogenität
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden ein erhöhtes Lebergewicht beobachtet, das häufig mit einer zentrilobulären Hypertrophie der Leber einherging. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beobachtet. Diese Leberbefunde sind vereinbar mit einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme, einem Effekt, der bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet nicht beobachtet wurde. Diese Befunde werden für den Menschen als nicht relevant eingestuft.
Bei weiblichen Ratten, denen 1500 mg/kg/Tag, d.h. das 37fache der Humandosis von 2403 mg/Tag, verabreicht wurde, wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren beobachtet. Die Ergebnisse mechanistischer Studien zeigen, dass das Auftreten von Uterustumoren wahrscheinlich mit einem chronischen Dopamin-vermittelten Ungleichgewicht der Geschlechtshormone zusammenhängt, bei dem ein speziesspezifischer endokriner Mechanismus, der dem Menschen fehlt, eine Rolle spielt.
Reproduktionstoxizität
Beeinträchtigung der Fertilität
Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern. Bei hohen Dosen (≥450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen verlängerten Östrus-Zyklus und eine hohe Inzidenz unregelmässiger Zyklen. Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten.
Teratogenität
Reproduktionstoxikologische Studien ergaben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen bei Ratten und es gab auch keine Hinweise auf eine Teratogenität bei Ratten (1000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300 mg/kg/Tag).
Ausscheidung in die Milch
Studien an laktierenden Ratten zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können.
Phototoxizität und -irritation
Bei Meerschweinchen wurden nach oraler Verabreichung von Pirfenidon unter Exposition gegenüber UVA/UVB-Licht Phototoxizität und -irritation festgestellt. Der Schweregrad der phototoxischen Läsionen wurde durch Auftragen eines Sonnenschutzmittels auf ein Minimum reduziert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Entsorgung nicht verwendeter/abgelaufener Arzneimittel
Die Freisetzung von Pharmaka in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht im Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Haushaltsmüll ist zu vermeiden. Sofern vor Ort vorhanden, sollten spezielle «Sammelsysteme» genutzt werden.

Zulassungsnummer

65782, 66422 (Swissmedic).

Packungen

Hartkapseln
267 mg: HDPE-Flasche mit 270 Hartkapseln [B]
Filmtabletten
267 mg: HDPE-Flasche mit 21 (zur Zeit nicht im Handel), (1× 42) 42 (zur Zeit nicht im Handel), (2× 21) 42 (zur Zeit nicht im Handel), 90, (1× 180) 180 oder (2× 90) 180 Filmtabletten [B]
534 mg: HDPE-Flasche mit 21 (zur Zeit nicht im Handel) oder 90 Filmtabletten (zur Zeit nicht im Handel) [B]
801 mg: HDPE-Flasche mit 90 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2018.

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