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Information professionnelle sur Valproat Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: Acidum valproicum, natrii valproas.
Excipients: Saccharinum natricum, excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Valproat Sandoz 300 mg, comprimés retard avec sillon de sécabilité: acidum valproicum 87 mg, natrii valproas 200 mg corresp. natrii valproas 300 mg.
Valproat Sandoz 500 mg, comprimés retard avec sillon de sécabilité: acidum valproicum 145 mg, natrii valproas 333 mg corresp. natrii valproas 500 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Valproat Sandoz est principalement indiqué, de préférence en monothérapie, dans les épilepsies généralisées primaires: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonies, formes photosensibles.
Valproat Sandoz est également efficace, seul ou en association avec d'autres antiépileptiques dans les indications suivantes:
·Epilepsies généralisées secondaires, notamment syndrome de West et syndrome de Lennox-Gastaut.
·Epilepsies partielles à symptomatologie élémentaire ou à symptomatologie complexe (formes psychosensorielles, formes psychomotrices).
·Epilepsies secondairement généralisées.
·Formes mixtes (généralisées et partielles).
Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium.
Prévention des rechutes chez les patients adultes souffrant de troubles bipolaires dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par le valproate.

Posologie/Mode d’emploi

Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par valproate doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
1) Dans l'épilepsie
Dose usuelle
La posologie quotidienne sera établie en fonction de l'âge et du poids du patient; il sera cependant nécessaire de tenir compte de la sensibilité individuelle très variable au valproate.
La posologie optimale sera déterminée par rapport à la réponse clinique obtenue; le dosage des taux plasmatiques peut être envisagé en complément de la surveillance clinique lorsque le contrôle des crises n'est pas satisfaisant ou que l'existence d'effets indésirables est suspectée.
En monothérapie de première intention par voie orale
L'utilisation de la forme à libération prolongée permet une utilisation quotidienne en une seule prise. La posologie journalière moyenne à administrer de préférence en début de repas, est le plus souvent de:
25 mg/kg chez le nouveau-né et l'enfant,
20–25 mg/kg chez l'adolescent,
20 mg/kg chez l'adulte et
15–20 mg/kg chez la personne âgée.
Valproat Sandoz est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l'on augmente par paliers successifs de 2 à 3 jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine environ.
Un palier d'observation peut être pratiqué, lorsqu'est atteinte, en monothérapie, la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, 20 mg/kg/jour chez l'adulte et chez l'adolescent, 25 mg/kg/jour chez l'enfant et chez le nourrisson. Si l'efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.
Des doses journalières supérieures à 25 mg/kg chez la personne âgée, 30 mg/kg chez l'adulte et l'adolescent, 35 mg/kg chez l'enfant et le nourrisson sont, notamment en monothérapie, rarement nécessaires.
Cependant, lorsque le contrôle des crises n'est pas obtenu à ces doses, l'ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu'une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Association de Valproat Sandoz avec d'autres antiépileptiques
L'introduction du valproate de sodium s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention.
La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu'en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
Il convient également de tenir compte de l'effet de Valproat Sandoz sur les autres antiépileptiques (voir chapitre «Interactions»).
Substitution d'un traitement antiépileptique par Valproat Sandoz
En cas de substitution progressive complète de Valproat Sandoz aux médications antérieures, l'introduction de Valproat Sandoz s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie de certaines médications antérieures, notamment des barbituriques, est diminuée d'emblée, puis le sevrage progressif est poursuivi. Il s'effectue en 2 à 8 semaines.
2) Dans les épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires
La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Cette dose doit être augmentée aussi rapidement que possible pour atteindre la dose minimale thérapeutique permettant d'obtenir l'effet clinique désiré.
Un taux plasmatique de valproate entre 45 et 125 µg/ml permet en général d'atteindre l'effet clinique désiré.
La dose d'entretien recommandée pour le traitement des troubles bipolaires se situe entre 1000 mg et 2000 mg par jour. Dans des cas exceptionnels, la dose peut être augmentée jusqu'à 3000 mg par jour au maximum. Les doses doivent être adaptées à la réponse clinique individuelle.
Enfants et adolescents
Chez l'enfant et l'adolescent: l'efficacité et la sécurité du valproate pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.
3) Pour la prévention des rechutes maniaques associées aux troubles bipolaires
La dose à administrer pour la prévention des rechutes correspond à la plus petite dose ayant permis de contrôler de manière adéquate les symptômes aigus de manie chez la patiente/le patient concerné(e). La dose maximale journalière de 3000 mg ne devrait pas être dépassée.
Instructions spéciales pour le dosage
Les comprimés retard Valproat Sandoz avec sillon de sécabilité seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée.
Compte tenu du processus de libération prolongée et de la nature des excipients dans la composition, la matrice inerte n'est pas absorbée par le tube digestif; elle est éliminée dans les selles après avoir libéré le principe actif.

Contre-indications

Hépatite aiguë.
Hépatite chronique.
Antécédents chez le patient ou dans l'anamnèse familiale d'hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d'autres composants du médicament.
Porphyrie hépatique.
Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Bien que le valproate de sodium n'entraîne qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant son utilisation chez des patients présentant un lupus érythémateux disséminé.
Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement (voir «Effets indésirables/Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Signes évocateurs et détection»), suivi d'une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Effets indésirables/Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Conditions de survenue»). Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.
Une évaluation médicale rapide est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë. En cas de pancréatite, le valproate doit être interrompu.
Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser Valproat Sandoz qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge.
Par mesure de précaution, l'administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les patients, compte-tenu du risque d'hépatotoxicité.
Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique»).
En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications»).
Il faut informer le patient du risque d'un gain de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour le réduire (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
Les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise de Valproat Sandoz.
Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»)
Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu'une femme en âge de procréer et traitée avec Valproat Sandoz envisage ou débute une grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et être informées en détail des risques associés au traitement par valproate lors de la grossesse (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
Le médecin prescripteur doit s'assurer que la patiente soit informée et comprenne bien l'ensemble des risques en lui remettant par la même occasion du matériel d'information adapté comme la brochure destinée aux patientes.
La patiente doit comprendre en particulier:
·La nature et l'ampleur des risques associés au valproate lors de la grossesse, en particulier les risques tératogènes et les risques de troubles du développement,
·La nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement,
·L'importance d'un suivi régulier,
·La nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage ou débute une grossesse.
Lorsqu'une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif si possible avant la conception (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
Le traitement par valproate devrait seulement être poursuivi après une réévaluation du rapport bénéfices/risques chez la patiente par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires.
Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine à Valproat Sandoz (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).
Selon les données cliniques, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque accru de troubles du développement cognitif.
Idées et comportement suicidaires
Idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients sous traitement antiépileptique dans différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées concernant des médicaments antiépileptiques contrôlées par placébo a aussi montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu.
Par conséquent, il faut surveiller les signes d'idées et de comportement suicidaires et considérer le traitement approprié. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés qu'ils doivent demander immédiatement un avis médical en cas d'apparition de signes d'idées ou de comportement suicidaires.
Incidence des traitements de longue durée sur le métabolisme osseux
Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu'à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Carbapénèmes
L'usage concomitant de Valproat Sandoz et des carbapénèmes n'est pas recommandé (voir «Interactions»).
Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).
Aggravation des convulsions
Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir chapitre «Effets indésirables»).
Alcool
La consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement avec Valproat Sandoz.

Interactions

Effets du valproate sur les autres médicaments
L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:
Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines
Valproat Sandoz peut potentialiser l'effet d'autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines, suscitant une surveillance clinique et une adaptation éventuelle du traitement.
Lithium
Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des jeunes volontaires sains de sexe masculin a montré que Valproat Sandoz n'a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
Phénobarbital
Valproat Sandoz augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital par inhibition du catabolisme hépatique, entraînant une sédation, particulièrement chez les enfants. C'est pourquoi une surveillance clinique est recommandée durant les 15 premiers jours du traitement combiné, avec réduction immédiate des doses de phénobarbital si une sédation survient et détermination des taux plasmatiques de phénobarbital si nécessaire.
Primidone
Valproat Sandoz augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets indésirables (sédation). Après usage prolongé, cette interaction cesse. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont recommandées plus particulièrement au début de l'association thérapeutique.
Phénytoïne
Valproat Sandoz diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de fixation protéique plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).
Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de phénytoïne, c'est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée en cas d'association de valproate de sodium/acide valproïque et de carbamazépine, puisque le valproate de sodium/acide valproïque peuvent potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée tout particulièrement en début de traitement par l'association et la posologie sera éventuellement ajustée.
Lamotrigine
Valproat Sandoz entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d'élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé partiellement lors de l'arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
Zidovudine
Le valproate de sodium/acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration des risques de toxicité de celle-ci.
Felbamate
Valproat Sandoz peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu'à 16%.
Olanzapine
L'acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'olanzapine.
Rufinamide
L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l'enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
Quétiapine
L'association de valproate de sodium/acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
Propofol
L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose du propofol devra être envisagée.
Nimodipine
L'association de la nimodipine avec l'acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
Effets des autres médicaments sur l'acide valproïque
Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l’acide valproïque. En cas d’association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.
L’association du felbamate et de l’acide valproïque, peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
Les taux d’acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
Méfloquine: La méfloquine augmente le métabolisme de l’acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d’où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d’association.
Produits ayants une fixation protéique importante: L’administration concomitante de Valproat Sandoz et de produits ayant une fixation protéique importante (par exemple acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
Cimétidine ou Erythromycine: La prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine est susceptible d’augmenter les taux sériques de l’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60−100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l’on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d’acide valproïque doit être effectué.
Rifampicine: La rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l’acide valproïque dans le sang causant un manque d’effet thérapeutique. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster les doses de valproate lors d’administration simultanée de rifampicine.
Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu’ils sont co-administrés.
Cholestyramine: La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur d’enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Autres interactions
Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
En raison de son absence habituelle d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K.
Par contre, du valproate peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C’est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à l’encéphalopathie et/ou à l’hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l’apparition de symptômes d’encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.

Grossesse/Allaitement

Risque associé aux crises
Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques maternelles et le status epilepticus avec hypoxie présentent un certain risque de mort pour la mère et pour l'enfant à naître.
Risque associé au valproate
Chez les animaux: les effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin.
Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero.
Malformations congénitales
Chez l'être humain: les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie est associé à des grossesses anormales. Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement. Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (95% CI: 8,16−13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2−3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
Troubles du développement après exposition intra-utérine à Valproat Sandoz (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.
Les données concernant les effets à long terme sont limitées.
Certaines données montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (de l'ordre de 3 fois plus élevé) et d'autisme infantile (de l'ordre de 5 fois plus élevé) par rapport à la population générale.
Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).
Au vu de ce qui précède, les recommandations suivantes doivent être prises en considération:
Ce médicament ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (par exemple quand les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés). Cette décision doit être prise après avoir consulté un spécialiste et analysé avec soin le ratio bénéfice-risque avant la première prescription de Valproat Sandoz ou bien quand une femme en âge de procréer et traitée avec Valproat Sandoz prévoit une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Lorsqu'une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif si possible avant la conception.
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
Les femmes en âge de procréer doivent être informées en détail des risques et des bénéfices de l'utilisation de valproate pendant la grossesse.
Si une femme envisage une grossesse ou tombe enceinte, le traitement par Valproat Sandoz devrait être réévalué quelle que soit l'indication.
·En cas de troubles bipolaires, l'arrêt du traitement devrait être considéré.
·En cas d'épilepsie, le traitement ne devrait pas être interrompu sans une ré-évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.
Si suite à l'évaluation soignée des risques et des bénéfices, le traitement par Valproat Sandoz est poursuivi pendant la grossesse, il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace de Valproat Sandoz et de la répartir en plusieurs prises. L'utilisation de formulations à libération prolongée peut être préférable par rapport à d'autres formes d'administration afin d'éviter des pics plasmatiques élevés.
·De plus, une supplémentation précoce en acide folique devra être instaurée avant la grossesse au dosage approprié (5 mg/jour) pour réduire au minimum le risque d'anomalie de fermeture du tube neural. Cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas que cette supplémentation prévienne les malformations congénitales dues à l'exposition au valproate.
·Une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route afin de déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural ou d'autres malformations.
Risque chez le nouveau-né
D'exceptionnels cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d'afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K dépendants induit par le phénobarbital et par les inducteurs enzymatiques.
Par conséquent, on devra pratiquer chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène plasmatique et des tests de coagulation avec dosage des facteurs de coagulation.
Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) ont été observés chez des nouveaux-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l'acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
Fécondité
Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.
Allaitement
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s'élève à une concentration de 1% à 10% du taux sérique chez la mère.
Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d'allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Valproat Sandoz a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.
Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir chapitre «Interactions»).

Effets indésirables

En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), et cas isolés (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie, thrombocytopénie.
Occasionnel: pancytopénie, leucopénie.
Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
Affections congénitales, familiales et génétiques
(Voir chapitre «Grossesse/Allaitement»).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: surdité (parfois irréversible).
Fréquence pas connue: Tinnitus.
Affections endocriniennes
Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
Rare: hypothyroïdisme.
Affections gastro-intestinales
Pancréatites.
Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
Nausées/troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées.
Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de valproate, l'emploi des comprimés retard valproate et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
Affections hépato-biliaires
Hépatopathies.
Conditions de survenue
Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
·D'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
·D'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Valproat Sandoz.
Investigations
Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).
L'administration de Valproat Sandoz peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
Rare: carence en biotine/biotinidase.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires poly-kystiques, elle doit être surveillée attentivement.
Fréquent: hyponatrémie.
Rare: hyperammoniémie, obésité.
Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rare: syndrome myélodysplasique.
Affections du système nerveux
Très fréquent: tremblement.
Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
Rare: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l'enfant.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: diplopie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.
Occasionnel: Confusion, hallucinations.
Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.
Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: incontinence urinaire.
Occasionnel: insuffisance rénale.
Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: dysménorrhées.
Occasionnel: aménorrhées.
Rare: stérilité masculine, ovaires polykystiques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: épanchement pleural.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
Occasionnel: angio-œdème, rash.
Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
Affections vasculaires
Fréquent: hémorragie.
Occasionnel: vascularites.

Surdosage

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
Des décès sont survenus dans le cadre de surdosages massifs; néanmoins, le pronostic de ces intoxications est généralement favorable.
Les symptômes peuvent cependant varier et la survenue de crises convulsives a été rapportée en présence de taux plasmatiques élevés.
Des cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été rapportés.
La présence de sodium dans la composition de Valproat Sandoz peut entraîner une hypernatrémie lors d'un surdosage.
Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: les lavages gastriques peuvent être utiles jusqu'à 10 ou 12 heures après l'ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.
La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AG01
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
Les travaux de pharmacologie animale ont montré que le valproate de sodium possède des propriétés anti-convulsivantes dans divers modèles d'épilepsie expérimentale (crises généralisées et focales).
De même chez l'homme, l'activité antiépileptique de valproate de sodium a été mise en évidence sur les diverses formes d'épilepsie. Le renforcement de l'activité gabaergique intervient vraisemblablement, en empêchant ou en limitant la diffusion des décharges.
Dans certaines études in vitro, le valproate de sodium peut avoir un effet stimulant sur la réplication du VIH-1; cependant, cet effet est modeste et n'est pas reproductible sur l'ensemble des expérimentations. La portée clinique de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 n'est pas connue. Lors d'une administration de valproate de sodium chez des patients infectés par le VIH-1, ces données doivent être prises en considération dans l'interprétation de la surveillance de la charge virale.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de Valproat Sandoz est proche de 100%.
Dans le plasma Valproat Sandoz se retrouve sous la forme d'acide valproïque. L'absorption digestive des comprimés à libération prolongée de Valproat Sandoz est immédiate et se poursuit de manière régulière et prolongée. Il en résulte l'absence de pics plasmatiques et un meilleur maintien dans le temps des concentrations thérapeutiques en acide valproïque.
Distribution
Le volume de distribution de l'acide valproïque est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
Essentiellement albuminique, la fixation protéique est dose-dépendante et saturable. Pour une concentration totale de 40 à 100 mg/l d'acide valproïque dans le plasma, la fraction libre se situe généralement entre 6 et 15%.
La concentration d'acide valproïque dans le L.C.R. est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
L'acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
L'acide valproïque passe la barrière placentaire. L'administration de valproate de sodium/acide valproïque à des femmes en période d'allaitement entraîne la présence d'acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
Lors de la mise en route d'un traitement à long terme (voie orale) par Valproat Sandoz, l'obtention d'une concentration sérique dite «stable» d'acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas.
Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d'acide valproïque (278 à 694 µmol/l). Des concentrations plasmatiques totales d'acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une réduction de la posologie journalière.
Métabolisme
Le métabolisme de l'acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
Elimination
En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l'acide valproïque est en moyenne chez l'adulte de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d'administration de deux prises par jour. De 20 à 30 heures chez le nouveau-né à terme, la demi-vie se rapproche progressivement, au fur et à mesure du développement de l'enfant, des chiffres de l'adulte.
L'excrétion de l'acide valproïque, essentiellement rénale, se fait en faible partie sous forme inchangée, en grande partie sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez l'insuffisant rénal, la fixation albuminique diminue. Il convient de tenir compte de l'augmentation de la concentration sérique libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Chez le sujet âgé, des modifications des paramètres pharmacocinétiques ont été observées mais elles sont peu significatives; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).

Données précliniques

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin.
Mutagénicité
Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro (test d'AMES, et test de réparation d'ADN) et in vivo portant sur l'induction de mutations géniques et d'anomalies chromosomiques.
Carcinogénicité
L'administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l'espèce, du sexe et des sels d'acide valproïque utilisés.
En l'absence de reproductibilité de ces résultats, au vu de la structure chimique du médicament et de l'absence de génotoxicité, le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
Fertilité
Les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités à haute dose ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n'a été observé dans les études de fertilité chez le rat. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés dans toutes les espèces testées (rat, souris, lapin et singe).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Valproat Sandoz est excrété partiellement dans l'urine sous forme de corps cétoniques pouvant exceptionnellement provoquer des réactions faussement positives lors de la recherche d'une éventuelle cétonurie.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conservés dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C) et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les comprimés retard Valproat Sandoz avec sillon de sécabilité seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée. (Voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage» au chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

57384 (Swissmedic).

Présentation

Valproat Sandoz 300 mg comprimés retard (avec sillon de sécabilité): 100. [B]
Valproat Sandoz 500 mg comprimés retard (avec sillon de sécabilité): 60. [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.

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