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Information professionnelle sur Mircera®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Composition

Principe actif: méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta (produit par génie génétique à partir de cellules CHO).
Excipients: natrii dihydrogenophosphas, natrii sulfas, mannitolum, methioninum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Mircera 30 µg/0,3 ml, solution injectable dans une seringue préremplie
1 seringue préremplie contient 30 µg de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta.
Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.
Mircera 50 µg/0,3 ml, solution injectable dans une seringue préremplie
1 seringue préremplie contient 50 µg de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta.
Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.
Mircera 75 µg/0,3 ml, solution injectable dans une seringue préremplie
1 seringue préremplie contient 75 µg de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta.
Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.
Mircera 100 µg/0,3 ml, solution injectable dans une seringue préremplie
1 seringue préremplie contient 100 µg de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta.
Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.
Mircera 120 µg/0,3 ml, solution injectable dans une seringue préremplie
1 seringue préremplie contient 120 µg de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta.
Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.
Mircera 150 µg/0,3 ml, solution injectable dans une seringue préremplie
1 seringue préremplie contient 150 µg de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta.
Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.
Mircera 200 µg/0,3 ml, solution injectable dans une seringue préremplie
1 seringue préremplie contient 200 µg de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta.
Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.
Mircera 250 µg/0,3 ml, solution injectable dans une seringue préremplie
1 seringue préremplie contient 250 µg de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta.
Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.
La mention de la posologie en µg se réfère à la partie protéique de la molécule de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta sans prise en compte de la glycosylation.
Mircera se présente comme solution transparente, incolore à jaune pâle.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'anémie symptomatique d'origine rénale lors d'insuffisance rénale chronique chez des patients adultes en dialyse ou non dialysés.
La tolérance et l'efficacité de Mircera n'ont pas été établies dans d'autres indications.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mircera doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints d'insuffisance rénale.
Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients avec insuffisance rénale chronique
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la plus faible dose efficace autorisée de Mircera soit utilisée pour contrôler convenablement les symptômes de l'anémie tout en maintenant un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 12 g/dl (7,5 mmol/l). La prudence est de mise lors des augmentations de la dose de Mircera chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une réponse faible du taux d'hémoglobine à Mircera, d'autres causes de cette faible réponse doivent être recherchées (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Les symptômes d'une anémie et ses manifestations secondaires peuvent varier selon l'âge, le sexe et le degré de sévérité générale de la maladie; une évaluation médicale de l'évolution clinique et de l'état du patient respectif est donc nécessaire. Mircera doit être administré soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pour augmenter le taux d'hémoglobine à une valeur maximale de 12 g/dl (7,45 mmol/l). La voie sous-cutanée doit être favorisée chez les patients non hémodialysés pour éviter une ponction des veines périphériques.
Mircera peut être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, le bras ou la cuisse. Ces trois sites sont équivalents pour une injection sous-cutanée de Mircera.
En raison des variations intraindividuelles rencontrées chez les patients, on peut observer occasionnellement des taux d'hémoglobine, supérieurs ou inférieurs aux concentrations souhaitées. De telles variations de l'hémoglobine peuvent être compensées par un ajustement de la dose, en tenant compte de la fourchette cible de l'hémoglobine de 10 g/dl (6,21 mmol/l) à 12 g/dl (7,45 mmol/l). Il faut éviter la persistance d'un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l); les directives relatives à l'ajustement adéquat de la dose en cas de survenue de taux d'hémoglobine supérieurs à 12 g/dl (7,45 mmol/l) sont décrites ci-après.
Il faut éviter une augmentation de l'hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,24 mmol/l) en l'espace de quatre semaines. Au cas où cela se produirait, il faut procéder comme prévu à un ajustement approprié de la dose.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour s'assurer de l'utilisation de la dose la plus faible autorisée de Mircera permettant d'obtenir un contrôle suffisant des symptômes de l'anémie.
Il est recommandé de surveiller le taux d'hémoglobine toutes les deux semaines jusqu'à sa stabilisation, puis périodiquement par la suite.
Selon les recommandations des directives actuelles, les taux d'augmentation de la valeur de l'Hb et de l'Hb cible devraient être déterminés individuellement pour chaque patient. Chez les patients présentant une maladie rénale chronique, l'objectif thérapeutique est d'atteindre un taux d'Hb cible de 10 à 12 g/dl. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la dose efficace la plus faible de Mircera est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l'anémie.
Patients non actuellement traités par un ASE (agent stimulant de l'érythropoïèse)
Patients non dialysés
La dose initiale recommandée est de 1,2 µg/kg de poids corporel administrée une fois par mois en injection sous-cutanée unique. En alternative, une dose initiale de 0,6 µg/kg de poids corporel peut être administrée une fois toutes les deux semaines en injection unique soit par voie i.v. soit par voie s.c.
Patients en dialyse
Une dose initiale de 0,6 µg/kg de poids corporel peut être administrée une fois toutes les deux semaines en injection unique soit i.v. soit s.c.
La dose peut être augmentée d'environ 25% par rapport à la dose précédente si l'augmentation du taux d'hémoglobine est inférieure à 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) en un mois. Des augmentations ultérieures d'environ 25% peuvent être effectuées à intervalles d'un mois jusqu'à l'obtention du taux d'hémoglobine cible.
Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,24 mmol/l) en un mois ou si le taux d'hémoglobine s'approche de ou dépasse 12 g/dl, la dose doit être réduite d'environ 25%.
Si le taux d'hémoglobine continue d'augmenter, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende, puis le traitement doit être repris à une dose réduite environ de moitié par rapport à la dose précédemment administrée. Une diminution de l'hémoglobine d'environ 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) par semaine est attendue après l'interruption du traitement. Les adaptations de dose ne doivent pas être réalisées plus d'une fois par mois.
Chez les patients traités une fois toutes les deux semaines et dont la concentration en hémoglobine est supérieure dans la zone cible, Mircera peut être administré une fois par mois, la dose devant être le double de celle qui était jusqu'à présent administrée une fois toutes les deux semaines.
Patients actuellement traités par un ASE (agent stimulant de l'érythropoïèse)
Pour les patients actuellement traités par un ASE, Mircera peut être administré une fois par mois par une injection intraveineuse ou sous-cutanée unique. La dose initiale de Mircera est calculée sur la base de la dose hebdomadaire d'ASE précédemment administrée au moment du changement de traitement, comme décrit dans le tableau 1. La première injection doit débuter à la date qui était prévue dans le précédent schéma d'administration comprenant la darbépoétine alfa ou l'époétine.
Tableau 1: Doses initiales de Mircera

Dose hebdomadaire précédente i.v. ou s.c. de darbépoétine alfa (µg/semaine)

Dose hebdomadaire précédente i.v. ou s.c. d'époétine (UI/semaine)

Dose mensuelle i.v. ou s.c. de Mircera (µg/une fois par mois)

<40

<8000

120

40-80

8000-16000

200

>80

>16000

360

Si une adaptation de la dose est nécessaire afin de maintenir le taux d'hémoglobine cible au-dessus de 10 g/dl (6,21 mmol/l), la dose mensuelle peut être augmentée d'environ 25%.
Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,24 mmol/l) en un mois ou si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl, la dose doit être réduite d'environ 25%. Si le taux d'hémoglobine continue d'augmenter, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende, puis le traitement doit être repris à une dose réduite de moitié par rapport à la dose précédemment administrée. Une diminution de l'hémoglobine d'environ 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) par semaine est attendue après l'interruption du traitement. Les adaptations de dose ne doivent pas être réalisées plus d'une fois par mois.
Omission d'une dose
Si une dose de Mircera est omise, la dose manquante doit être administrée dès que possible et le traitement par Mircera doit reprendre à la fréquence d'administration prescrite.
Utilisation pédiatrique
En raison des données limitées en matière de sécurité et d'efficacité, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour une utilisation chez des patients âgés de moins de 18 ans.
Utilisation chez les patients âgés
Lors des études cliniques, 24% des patients traités par Mircera étaient âgés de 65 à 74 ans et 20% de 75 ans et plus. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques
Aucun ajustement de la dose initiale et aucune règle d'ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients qui présentent des troubles de la fonction hépatique, quel que soit leur degré de sévérité (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de la composition.
Mircera ne peut être appliquée lors d'hypertension artérielle non traitée ou difficilement contrôlable.

Mises en garde et précautions

Des taux d'hémoglobine de plus de 12 g/dl peuvent accroître le risque d'événements cardiovasculaires, y compris les décès. Aucun bénéfice des ASE n'a pu être mis en évidence par des études cliniques contrôlées, lorsque la concentration d'hémoglobine est supérieure au taux nécessaire pour contrôler des symptômes d'anémie et éviter une transfusion sanguine.
Patients présentant une insuffisance rénale chronique
La prudence est de mise lors des augmentations de la dose de Mircera chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, car des doses cumulées élevées d'époétine peuvent être associées à un risque accru de mortalité et à des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires sévères. Chez les patients présentant une faible réponse du taux d'hémoglobine aux époétines, d'autres causes de cette faible réponse doivent être recherchées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Substitution martiale
Pour assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être déterminé chez tous les patients, avant et pendant le traitement. En accord avec les directives thérapeutiques actuelles, une supplémentation en fer doit en principe être effectuée.
L'absence de réponse au traitement par Mircera doit conduire rapidement à en rechercher les causes.
Des carences en fer, en acide folique ou en vitamine B12 diminuent l'efficacité des ASE et par conséquent doivent alors être corrigées. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication sévère par l'aluminium, des insuffisances hématologiques sous-jacentes ou une myélofibrose peuvent aussi altérer la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes est un élément de l'évaluation de l'activité médullaire.
Si toutes les conditions mentionnées ont été exclues et si le patient présente une soudaine diminution du taux d'hémoglobine associée à une réticulocytopénie et à des anticorps anti-érythropoïétine, un examen de la moelle osseuse à la recherche d'une érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) doit être envisagé. En cas de diagnostic de PRCA, l'administration de Mircera doit être impérativement arrêtée et le patient ne doit pas recevoir un autre ASE.
Erythroblastopénie (PRCA)
Des cas d'érythroblastopénie dus à des anticorps anti-érythropoïétine ont été rapportés lors de traitement par des ASE, Mircera inclus. Ces anticorps présentent une réaction croisée avec les autres ASE et un traitement par Mircera ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d'anticorps est suspectée ou confirmée.
Surveillance de la tension artérielle
Comme avec les autres ASE, la pression artérielle peut augmenter lors d'un traitement par Mircera. La pression artérielle doit être correctement contrôlée chez tous les patients à l'initiation et durant le traitement par Mircera. Si l'hypertension est difficile à contrôler par un traitement médicamenteux ou des mesures diététiques, la posologie de Mircera doit être réduite ou le traitement suspendu (voir «Contre-indications»).
Effet sur la croissance tumorale
Mircera, comme les autres ASE, est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des érythrocytes. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent s'exprimer à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme tout facteur de croissance, les ASE pourraient stimuler la croissance de certains types de tumeur maligne.
Mircera n'est pas autorisé dans le traitement de l'anémie des patients atteints de cancer.
Autres
La tolérance et l'efficacité de Mircera n'ont pas été établies chez les patients présentant une hémoglobinopathie, des crises comitiales, une hémorragie ou un antécédent hémorragique récent nécessitant une transfusion ou un taux de plaquettes supérieur à 500× 109/l. Par conséquent, la prudence est nécessaire chez ces patients.
Usage détourné
Un usage détourné de Mircera (p.ex. à des fins de dopage) chez des personnes non anémiques peut entraîner une augmentation excessive du taux d'hémoglobine. Ceci peut être associé à des complications cardio-vasculaires mettant en jeu le pronostic vital (risque de thromboses par hémoconcentration lors de polyglobulie).
Concentration d'hémoglobine
Chez les patients atteints d'une néphropathie chronique, la concentration en hémoglobine d'entretien ne doit pas dépasser pendant une période prolongée la limite supérieure de la concentration cible recommandée au chapitre «Posologie/Mode d'emploi». Dans des études cliniques, un risque accru de décès et d'événements cardio-vasculaires sévères a été observé lors de l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse (ESA) destinés à obtenir un taux d'hémoglobine cible supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Les études cliniques contrôlées n'ont pas montré d'avantages significatifs procurés par l'administration d'époétines lorsque la concentration d'hémoglobine a été augmentée au-delà de ce qui est nécessaire pour maîtriser les symptômes de l'anémie et éviter une transfusion sanguine.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les études cliniques n'ont montré aucun indice d'interaction de Mircera avec d'autres agents thérapeutiques. L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Mircera a été étudié dans une analyse de population. Il n'y a pas de preuves d'effets sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Mircera.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation de Mircera chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal et l'accouchement (voir «Données précliniques»). Mircera ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Allaitement
On ne sait pas si le méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta est excrété dans le lait maternel. Une étude animale a montré que le méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta passait dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement ou le traitement par Mircera doit prendre en compte les bénéfices de l'allaitement maternel pour l'enfant et ceux de Mircera pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Mircera n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Expérience au cours des essais cliniques
Les données de tolérance sont issues des essais cliniques incluant 3042 patients atteints d'une IRC, dont 1939 traités par Mircera et 1103 par un autre ASE. Environ 6% des patients traités par Mircera sont susceptibles de présenter des effets indésirables. L'effet indésirable le plus souvent rapporté a été une hypertension artérielle (fréquent).
Tableau 2: Effets indésirables attribués à Mircera lors des essais cliniques contrôlés menés chez des patients atteints d'une IRC

Système/Organe

Fréquence

Effet indésirable

Troubles vasculaires

Fréquent

Hypertension

Réactions au site d'application

Occasionnel

Thrombose de l'abord vasculaire

Système nerveux

Occasionnels

Céphalées

Rare

Encéphalopathie hypertensive

Peau

Rare

Exanthème (maculo-papuleux, important)

Système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Tous les autres événements attribués à Mircera ont été rares et la majorité a été de gravité légère à modérée. Ces événements coïncident avec les comorbidités connues dans la population considérée.
Une légère diminution du taux de plaquettes demeurant dans les limites de la normale a été observée lors de traitements par Mircera au cours des études cliniques.
Un taux de plaquettes inférieur à 100× 109/l a été observé chez 7.5% des patients traités par Mircera et 4.4% de ceux recevant un autre ASE.
Dans la population pédiatrique, le profil de sécurité correspondait à celui des adultes.
Phase post-marketing
Une érythroblastopénie médiée par les anticorps anti-érythropoïétine neutralisants (AEAB-PRCA) associée à Mircera a été notifiée au cours de l'expérience post-marketing (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés.

Surdosage

La marge thérapeutique de Mircera est large. La capacité individuelle de réponse doit être prise en compte lors de l'instauration du traitement. Un surdosage peut résulter en des manifestations dues à l'exagération de l'effet pharmacodynamique, par exemple une érythropoïèse excessive. Si le taux d'hémoglobine est trop élevé, le traitement par Mircera doit être interrompu temporairement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une phlébotomie peut être effectuée en cas de nécessité clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC: B03XA03
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta, substance active de Mircera, est un activateur continu du récepteur de l'érythropoïétine qui montre une activité au niveau du récepteur différente de celle de l'érythropoïétine, caractérisée par une association plus lente et une dissociation plus rapide du récepteur, une activité spécifique plus faible in vitro et plus élevée in vivo ainsi qu'une demi-vie plus longue. Le poids moléculaire moyen est d'environ 60 kDa, la fraction protéique plus l'hydrate de carbone représentent environ 30 kDa.
Mircera stimule l'érythropoïèse en interagissant avec le récepteur de l'érythropoïétine à la surface des progéniteurs médullaires. Principal facteur de croissance pour le développement de la lignée érythrocytaire, l'érythropoïétine est une hormone naturelle produite par le rein et libérée dans la circulation sanguine en réponse au degré de saturation en oxygène des tissus. En cas d'hypoxie, elle interagit avec les progéniteurs érythroïdes afin d'accroître la production d'érythrocytes.
Patients adultes
Au cours de deux études randomisées et contrôlées portant sur des patients non dialysés avec affection rénale chronique, BA16738 et NH20052, Mircera a permis d'obtenir une correction de l'anémie chez 97,5% resp. 94,1% des patients. Dans l'étude BA16738, la proportion de patients présentant un taux d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl au cours des 8 premières semaines de traitement était de 11,4% dans le groupe Mircera et de 34% dans le groupe darbépoétine alfa. Dans l'étude NH20052, les proportions respectives de patients ayant atteint un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl était de 25,8% dans le groupe Mircera et de 47,7% dans le groupe darbépoétine alfa. Au cours d'une étude randomisée contrôlée portant sur l'insuffisance rénale chronique avec dialyse, une correction de l'anémie a été obtenue avec Mircera chez 93,3% des patients.
Quatre études randomisées et contrôlées ont été menées chez des patients dialysés actuellement traités des ASE. Les patients ont été randomisés avec poursuite du traitement actuel ou substitution par Mircera afin d'obtenir la stabilité du taux d'hémoglobine. A la période d'évaluation (semaines 29-36), les taux d'hémoglobine moyens et médians des patients du groupe Mircera étaient à peu près identiques à leurs valeurs à l'inclusion.
Dans une étude randomisée avec l'époétine bêta chez des patients en prédialyse (CREATE), dans laquelle 603 patients atteints d'anémie rénale ont été attribués à un groupe où le taux d'hémoglobine cible était élevé (13-15 g/dl) ou bas (10,5-11,5 g/dl), la fréquence des événements cardio-vasculaires a été de 19% dans le groupe avec les taux élevés contre 16% dans le groupe avec les taux bas (58 vs 47 cas; p = 0,20). Dans cette étude, la fréquence des événements thromboemboliques a été de 11% dans le groupe ayant comme objectif thérapeutique un taux d'hémoglobine cible élevé et de 7% dans le groupe avec un taux cible bas (p = 0,06). Comme cela a été rapporté antérieurement, la fréquence des thromboses dans l'abord vasculaire chez les patients adressés pour dialyse a également été plus élevée chez ceux qui avaient comme objectif thérapeutique un taux d'hémoglobine élevé (4% versus 3%) (p = 0,42).
Dans une étude randomisée avec l'époétine alpha chez des patients en prédialyse (CHOIR), dans laquelle 1432 patients ont été répartis dans un bras avec un taux d'hémoglobine cible élevé (13,5 g/dl) ou dans un bras avec un taux d'hémoglobine cible bas (11,5 g/dl), le nombre d'événements cardio-vasculaires a été significativement plus élevé dans le groupe avec les taux cibles élevés que dans celui avec les taux cibles bas (17% vs 14%; 125 vs 97 cas; p = 0,03). La fréquence des événements thromboemboliques a été de 18% dans le bras de l'étude avec un taux d'hémoglobine élevé et de 17% dans celui avec un taux d'hémoglobine bas (p = 0,65).
Dans le programme de développement de Mircera, aucune étude n'a été réalisée sur la comparaison de taux d'hémoglobine cibles élevés et bas dans une population similaire de patients.
Patients pédiatriques
Une étude de recherche de dose de phase II, multicentrique, ouverte, à doses répétées, a été menée chez 64 patients pédiatriques hémodialysés (âgés de 5 à 17 ans) présentant une maladie rénale chronique afin de déterminer la dose initiale efficace de Mircera en i.v. lors du passage d'un traitement d'entretien par un autre ASE (époétine alfa/bêta ou darbépoétine alfa). Le critère d'évaluation principal d'efficacité de cette étude (modification de la concentration d'Hb (g/dl) entre le début de l'étude et les temps de mesure) a été atteint.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques de Mircera permettent, en raison de la longue demi-vie d'élimination, une application une fois par mois. La demi-vie d'élimination de Mircera après administration intraveineuse est 15 à 20 fois plus longue que celle de l'érythropoïétine recombinante humaine.
La pharmacocinétique de Mircera a été étudiée chez des volontaires sains et des patients anémiques atteints d'une IRC dialysés ou non.
Chez les patients avec une IRC la clairance et le volume de distribution de Mircera n'étaient pas dose dépendants.
La pharmacocinétique de Mircera a été étudiée chez les patients atteints d'une IRC après la première dose et après administration en semaine 9 et 19 ou 21. L'application répétée n'avait pas d'influence sur la clairance, le volume de distribution et la biodisponibilité de Mircera. Après administration de Mircera toutes les 4 semaines à des patients atteints d'IRC il n'y a quasiment pas eu d'accumulation de Mircera, comme le prouve le quotient d'accumulation de 1,03. Après administration toutes les deux semaines le quotient d'accumulation était de 1,12.
Une comparaison des concentrations sériques de Mircera mesurées avant et après hémodialyse chez 41 patients atteints d'une IRC a montré que l'hémodialyse n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament.
Une analyse menée chez 126 patients présentant une IRC n'a révélé aucune différence pharmacocinétique entre patients dialysés et patients non dialysés.
Absorption
Après administration sous-cutanée chez des patients atteints d'une IRC, les concentrations maximales sériques de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta ont été observées 72 heures après administration (valeur médiane) chez les patients dialysés et 95 heures après administration chez les patients non dialysés.
La biodisponibilité absolue de méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta après administration sous-cutanée a été de 62% chez les patients dialysés et 54% chez les patients non dialysés.
Distribution
Une étude réalisée auprès de 400 patients atteints d'une IRC a montré que le volume de distribution de Mircera est d'environ 5 l.
Elimination
Après administration intraveineuse chez des patients atteints d'une IRC, la demi-vie de Mircera est de 134 heures (5,6 jours) et la clairance systémique totale 0,494 ml/h par kg. Après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale d'élimination a été de 139 heures (5,8 jours) chez les patients dialysés atteints d'une IRC et de 142 heures chez les patients non dialysés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, la pharmacocinétique de Mircera est similaire à celle chez les sujets en bonne santé (voir «Instructions posologiques spéciales»).
Patients présentant une insuffisance rénale chronique
Des analyses post-hoc poolées d'études cliniques avec des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) ont été réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (patients dialysés, diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité globale et des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée à des doses cumulées d'ASE plus élevées, indépendamment du statut de dialysé ou de diabétique des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de Mircera a été étudiée chez 64 patients pédiatriques hémodialysés présentant une maladie rénale chronique (âgés de 5 à 17 ans). À l'état d'équilibre (après la troisième administration de Mircera), une Cmax de 66,1 ng/ml et une ASC0-tau de 7170 ng.hr/ml (moyenne géométrique pour chacune) ont été mesurées en tant qu'exposition maximale observée. Ensuite, les concentrations sériques de Mircera ont diminué avec une demi-vie moyenne apparente d'environ 121 à 147 heures (moyenne géométrique) de la même manière que chez les adultes.
Autres populations particulières
Les analyses de population n'ont fourni aucun élément qui indiquerait que la pharmacocinétique est influencée de manière importante par l'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique. Une autre analyse pharmacocinétique basée sur les populations n'a pas non plus mis en évidence de différences importantes de la pharmacocinétique entre les patients sous dialyse et les patients non dialysés.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire, toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction, ainsi que du potentiel carcinogène, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Le potentiel carcinogène de Mircera n'a pas été évalué par des études à long terme chez l'animal. Le produit n'a pas induit une réponse proliférative in vitro sur des lignées de cellules tumorales non hématologiques. Lors d'une étude de toxicité de six mois chez le rat, aucune réponse mitogène ou tumorigène n'a été observée dans des tissus non hématologiques. De plus, sur un échantillon de tissus humains, la liaison in vitro de Mircera n'a été observée que sur les cellules cibles (progéniteurs médullaires).
Les études menées chez l'animal n'ont révélé aucun effet nocif sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la mise bas. Des études péri-postnatales ont montré une prise pondérale plus faible chez les nouveau-nés. L'administration de Mircera par voie sous-cutanée chez des rats des deux sexes avant et pendant la période d'accouplement n'a pas altéré les capacités de reproduction, la fertilité et les paramètres spermatiques.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'étude de compatibilité, Mircera ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
A conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas surgeler.
Conserver la seringue préremplie dans le carton d'origine, à l'abri de la lumière.
Seringue préremplie
Le patient peut conserver le médicament en dehors du réfrigérateur et à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) durant une période unique pouvant aller jusqu'à un mois. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé au cours de cette période.
Remarques concernant la manipulation
La seringue préremplie de Mircera est prête à l'emploi. La seringue préremplie ne contient aucun agent conservateur et doit être utilisée pour une seule injection seulement. Une seule dose doit être administrée par seringue préremplie. Seules les solutions transparentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles à l'œil nu peuvent être injectées.
Ne pas agiter.
Ramener la seringue préremplie à température ambiante avant l'injection.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

57860 (Swissmedic).

Présentation

Mircera 30 µg/0,3 ml, seringue préremplie et canule 27 G½: 1. A
Mircera 50 µg/0,3 ml, seringue préremplie et canule 27 G½: 1. A
Mircera 75 µg/0,3 ml, seringue préremplie et canule 27 G½: 1. A
Mircera 100 µg/0,3 ml, seringue préremplie et canule 27 G½: 1. A
Mircera 120 µg/0,3 ml, seringue préremplie et canule 27 G½: 1. A
Mircera 150 µg/0,3 ml, seringue préremplie et canule 27 G½: 1. A
Mircera 200 µg/0,3 ml, seringue préremplie et canule 27 G½: 1. A
Mircera 250 µg/0,3 ml, seringue préremplie et canule 27 G½: 1. A

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.

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