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Information professionnelle sur Simponi®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Composition

Principe actif: Golimumab.
Excipients: Sorbitol (E420), L-histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie:
Une seringue préremplie de 0,5 ml contient 50 mg de golimumab.
Une seringue préremplie de 1 ml contient 100 mg de golimumab.
Solution injectable en stylo prérempli (injecteur prérempli, SmartJect):
Un stylo prérempli de 0,5 ml contient 50 mg de golimumab.
Un stylo prérempli de 1 ml contient 100 mg de golimumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde (PR)
Simponi, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué
·dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez l'adulte, lorsque la réponse aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), y compris le MTX, a été insuffisante. Il a été démontré que Simponi améliore la fonction physique dans cette population de patients;
·dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère active et évolutive chez l'adulte n'ayant encore jamais été traité par MTX. Chez ces patients, il a été démontré que Simponi en association avec le MTX améliore la fonction physique et réduit le taux de progression des endommagements articulaires, évalués à l'aide de radiographies.
Rhumatisme psoriasique (RP)
Simponi, seul ou en association avec le MTX, est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l'adulte, lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARD) a été insuffisante. Il a été démontré que Simponi améliore la fonction physique et réduit le taux de progression des endommagements articulaires périphériques, évalués à l'aide de radiographies, chez les patients souffrant de sous-types polyarticulaires symétriques de la maladie (voir «Propriétés/Effets»).
Spondylarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Simponi est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active sévère chez les adultes qui ont répondu de manière insuffisante à un traitement conventionnel.
Spondylarthrite axiale non radiographique (SA-nr)
Simponi est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite axiale non radiographique active sévère chez les adultes, avec des signes objectifs d'inflammation avec une élévation de la protéine C-réactive (CRP) et un constat par imagerie par résonance magnétique (IRM), ayant répondu de manière insuffisante au traitement par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou ne les ayant pas tolérés.
Rectocolite hémorragique (RCH) (colite ulcéreuse)
Simponi est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes répondant de manière insuffisante à un traitement conventionnel, y compris aux corticostéroïdes et à la 6-mercaptopurine (6-MP) ou à l'azathioprine (AZA), ou présentant une intolérance ou une contre-indication médicale à un tel traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Simponi doit être initié et supervisé par des médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondylarthrite axiale non radiographique ou de la rectocolite hémorragique. Les patients traités par Simponi devront recevoir la carte de signalement patient.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
Simponi 50 mg est administré une fois par mois, à la même date chaque mois.
Simponi doit être administré de manière concomitante avec le MTX.
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante (SA), spondylarthrite axiale non radiographique
Simponi 50 mg est administré une fois par mois, à la même date chaque mois.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 à 14 semaines de traitement (après 3 à 4 doses). La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré dans ce délai.
Patients d'un poids corporel >100 kg
Pour toutes les indications ci-dessus, chez les patients de plus de 100 kg qui n'obtiennent pas de réponse clinique satisfaisante après 3 ou 4 doses, une augmentation de la dose de golimumab à 100 mg une fois par mois peut être envisagée, mais il faut tenir compte du fait que la dose de 100 mg est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables sérieux que la dose de 50 mg (voir «Effets indésirables»). La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré après 3 à 4 doses supplémentaires de 100 mg.
Rectocolite hémorragique
Patients d'un poids corporel <80 kg
La dose initiale est de 200 mg de Simponi, suivie de 100 mg après 2 semaines. Les patients qui répondent de manière adéquate devraient recevoir 50 mg à la semaine 6 et toutes les 4 semaines par la suite. Les patients ne répondant pas de manière adéquate jusqu'à la semaine 6 peuvent bénéficier de continuer avec 100 mg à la semaine 6 et toutes les 4 semaines par la suite (voir «Propriétés/Effets»). Si la rémission clinique est atteinte, une réduction de la dose à 50 mg toutes les 4 semaines devrait être envisagée.
Patients d'un poids corporel ≥80 kg
La dose initiale est de 200 mg de Simponi, suivie de 100 mg après 2 semaines, puis 100 mg toutes les 4 semaines, mais il faut tenir compte du fait que la dose de 100 mg est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables sérieux que la dose de 50 mg (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
La majorité des patients a présenté une réponse clinique dans les 6 semaines. Les données disponibles montrent certains signes de retardement de l'effet après un traitement initialement sans succès. En cas de réponse insuffisante, il convient cependant, au plus tard à la semaine 14, de reconsidérer la suite du traitement.
En cas d'oubli d'une prise de Simponi
Si un patient oublie une injection de Simponi le jour prévu, elle doit être effectuée dès que le patient s'en souvient. Les patients doivent être informés de ne pas injecter une double dose pour compenser la dose oubliée.
La dose suivante devra être administrée d'après le principe suivant:
·si la dose est administrée avec moins de 2 semaines de retard, le patient devra s'injecter la dose oubliée et poursuivre le traitement selon le schéma posologique initial.
·si la dose est administrée avec plus de 2 semaines de retard, le patient devra s'injecter la dose oubliée et un nouveau schéma posologique devra être établi à partir de la date de cette injection.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients âgés (≥65 ans)
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients âgés.
Aucune donnée n'est disponible sur la spondylarthrite axiale non radiographique chez les patients âgés de plus de 50 ans.
Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique
Simponi n'a pas été étudié chez cette population de patients. Aucune recommandation de doses ne peut être faite.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Simponi chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été étudiées. Il n'existe aucune donnée à ce sujet.
Mode d'emploi
Injection par voie sous-cutanée: après avoir été formés de manière appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes Simponi si leur médecin considère que cela est approprié, avec un suivi médical si nécessaire. Les patients doivent être informés de la nécessité d'injecter la quantité totale de Simponi selon les instructions complètes d'administration fournies dans la notice. Si plusieurs injections sont nécessaires, celles-ci doivent être réalisées à différents endroits du corps. Pour les instructions d'administration, voir rubrique «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Tuberculose (TB) active ou autres infections sévères, telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Infections
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections y compris la tuberculose avant, pendant et après le traitement par Simponi. L'élimination du golimumab pouvant prendre jusqu'à 5 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. Le traitement avec Simponi doit être arrêté si le patient développe une infection grave ou un sepsis (voir rubrique «Contre-indications»).
Simponi ne doit pas être administré à des patients atteints d'une infection aigüe cliniquement significative. Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation de Simponi est envisagée chez des patients présentant une infection chronique resp. des antécédents d'infection récurrente connue. Les patients doivent être informés des facteurs de risque possibles d'appariation d'infections qui sont à éviter.
Les patients traités par anti-TNF présentent un risque plus important de développer une infection grave. Des infections bactériennes (notamment sepsis et pneumonie), mycobactériennes (notamment TB), mycoses systémiques ou infections opportunistes, dont certaines d'évolution létale, ont été rapportées chez des patients traités par Simponi. Les patients présentaient souvent une atteinte plutôt disséminée que localisée. Des cas de tuberculose, d'histoplasmose et d'herpès disséminés ont ainsi été rapportés. Certaines de ces infections graves ont été observées chez des patients sous traitement immunosuppresseur concomitant, ce qui, en plus de leur maladie sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d'un traitement par Simponi doivent être étroitement surveillés et bénéficier d'une évaluation diagnostique complète. L'administration de Simponi doit être interrompue si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être initié jusqu'à ce que l'infection soit sous contrôle.
Pour les patients ayant séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les mycoses systémiques telles que histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, le rapport bénéfice/risque du traitement par Simponi doit être soigneusement pris en compte avant l'initiation ou la poursuite du traitement. Chez ces patients à risque, il y a lieu de suspecter une infection fongique invasive en cas de maladie systémique grave. La recherche d'antigènes et d'anticorps peut être négative chez certains patients porteurs d'une infection active. L'examen de diagnostic et les mesures thérapeutiques, y compris une éventuelle thérapie antifongique empirique, doivent être menés avec l'avis d'un spécialiste des infections fongiques invasives. Le risque d'infection fongique grave, qu'il faut parfois estimer sans pouvoir le confirmer par des tests de laboratoire spécifiques, doit être mis dans la balance avec les risques d'une thérapie antimycotique.
Tuberculose
Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par Simponi. On a pu constater que dans la majorité des cas, la tuberculose était de type extrapulmonaire, qui se manifestait soit comme maladie localisée ou disséminée.
Avant l'instauration du traitement par Simponi, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche de tuberculose active ou inactive («latente»). Cette recherche doit comprendre une anamnèse clinique détaillée qui tient compte des aspects suivants: présence d'une tuberculose dans l'anamnèse ou d'éventuels contacts antérieurs avec un patient atteint de tuberculose et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, tels que test cutané à la tuberculine ou test sanguin de tuberculose et une radiographie thoracique, doivent être réalisés chez tous les patients (conformément aux éventuelles recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de signalement du patient. Il est rappelé aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs pour le test cutané à la tuberculine, surtout chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Simponi ne doit pas être initié (voir rubrique «Contre-indications»).
En cas de suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du traitement par Simponi doit être soigneusement pris en compte.
Si une tuberculose inactive («latente») est diagnostiquée, un traitement adapté à une tuberculose latente doit être démarré avec une thérapie antituberculeux avant d'instaurer un traitement par Simponi et ce, conformément aux recommandations locales.
Chez les patients présentant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose, et présentant un résultat négatif au test de dépistage d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant d'initier un traitement par Simponi. Une thérapie antituberculeuse doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement par Simponi chez des patients présentant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui une thérapie appropriée ne peut pas être confirmée.
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par Simponi pendant et après le traitement de la tuberculose latente. Les patients traités par Simponi doivent être surveillés étroitement pour déceler des signes et des symptômes de tuberculose active, y compris les patients présentant un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente, les patients suivant un traitement pour une tuberculose latente ou ceux ayant déjà été traités pour une infection tuberculeuse.
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes/symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Simponi.
Réactivation du virus de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B est survenue chez des patients porteurs chroniques de ce virus (c'est-à-dire, positifs pour l'antigène de surface) qui ont reçu un anti-TNF, y compris Simponi. Pour certains de ces cas, l'évolution a été létale.
La recherche d'une infection par VHB doit être effectuée avant d'initier un traitement par Simponi. Pour les patients dont le test d'infection au VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B.
Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB nécessitant un traitement par Simponi pour déceler les signes ou symptômes d'une infection active de VHB tout au long du traitement par Simponi et plusieurs mois après la fin de celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral conjointement avec un anti-TNF n'est disponible afin de prévenir une réactivation du VHB. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par Simponi doit être interrompu et un traitement antiviral efficace avec un traitement complémentaire approprié, doit être instauré.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Le rôle potentiel d'un traitement anti-TNF dans le développement des tumeurs malignes est inconnu. Au vu des connaissances actuelles, on ne peut exclure le risque potentiel de développer des lymphomes, une leucémie ou d'autres tumeurs malignes chez des patients traités par anti-TNF. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Tumeur maligne chez l'enfant et l'adolescent
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution létale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par des agents anti-TNF (initiation du traitement ≤18 ans). Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types très différents de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Lymphome et leucémie
Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec tous les anti-TNF, y compris Simponi, le nombre de cas de lymphomes observés était plus important chez les patients recevant un traitement anti-TNF que chez les patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de Simponi de phase IIb et de phase III pour le traitement de la PR, du RP et de la SA, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par Simponi était plus élevée que celle attendue dans la population générale. Des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF, y compris Simponi. Il existe un risque de base accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
De rares cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par d'autres anti-TNF (voir «Effets indésirables»). Cette forme rare de lymphome à lymphocytes T est caractérisée par une évolution très agressive et une issue habituellement létale. La majorité des cas a été observée chez des adolescents ou des jeunes adultes de sexe masculin qui recevaient presque tous un traitement simultané par azathioprine (AZA) ou 6-mercaptopurine (6-MP) en raison de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Le risque potentiel de l'association entre AZA ou 6-MP et Simponi devrait être considéré avec précaution. Un risque de développer un lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ne peut pas être exclu chez les patients traités par des anti-TNF.
Tumeurs malignes autres que le lymphome
Dans les phases contrôlées des études cliniques de Simponi de phase IIb et de phase III dans le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la RCH, l'incidence des tumeurs malignes autres que le lymphome (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était comparable dans le groupe Simponi et le groupe contrôle.
Lors d'une étude clinique exploratoire évaluant l'utilisation de Simponi chez des patients atteints d'asthme bronchiale sévère persistant, plus de tumeurs malignes ont été rapportées chez les patients traités par Simponi que chez les patients du groupe contrôle (voir rubrique «Effets indésirables»). La significativité de ce résultat n'est pas connue.
Lors d'une étude clinique exploratoire évaluant l'utilisation d'un autre agent anti-TNF, l'infliximab, chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs malignes ont été observées, principalement dans les poumons ou dans la région crânienne et cervicale, chez les patients traités par infliximab que chez les patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Ainsi, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un traitement anti-TNF chez des patients atteints de BPCO ainsi que chez des patients présentant un risque accru de tumeur du fait d'un tabagisme important.
Dysplasie/carcinome du côlon
On ignore si le traitement par Simponi influence le risque de développement d'une dysplasie ou d'un carcinome du côlon. Tous les patients souffrant de rectocolite hémorragique qui présente un risque élevé de développer une dysplasie ou un carcinome du côlon (par exemple, les patients souffrant d'une rectocolite hémorragique de longue date ou d'une cholangite sclérosante primitive), ou qui ont des antécédents de dysplasie ou de carcinome du côlon, doivent être examinés régulièrement en vue d'un dépistage d'une dysplasie avant la mise sous traitement et au cours de l'évolution de la maladie. Cette évaluation doit comprendre une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Chez les patients traités par Simponi et présentant une dysplasie récemment diagnostiquée, les risques et les bénéfices doivent être soigneusement évalués pour chaque patient, et il faut vérifier si le traitement doit être poursuivi ou interrompu.
Cancers de la peau
Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris Simponi. Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez tous les patients, et plus particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de cancers cutanés.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) et de nouvelle survenue d'ICC ont été rapportés avec les anti-TNF, y compris Simponi. Certains ont eu une issue létale. Lors d'une étude clinique sur un autre anti-TNF, une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité due à l'ICC ont été observées. Simponi n'a pas été étudié chez des patients atteints d'ICC. Simponi doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et Simponi doit être interrompu chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubrique «Contre-indications»).
Atteintes neurologiques
L'utilisation d'anti-TNF, y compris Simponi, a été associée à des cas d'exacerbation ou d'apparition de nouveaux symptômes cliniques et/ou de signes radiographiques de troubles démyélinisants du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et les troubles démyélinisants périphériques. Chez les patients atteints de troubles démyélinisants pré-existants ou récents, le rapport bénéfice/risque d'un traitement anti-TNF doit être pris soigneusement en compte avant d'initier un traitement par Simponi.
L'arrêt de Simponi devra être envisagé si ces troubles se produisent (voir rubrique «Effets indésirables»).
Intervention chirurgicale
Il n'existe que peu de données de tolérance d'un traitement par Simponi chez des patients qui ont subi une intervention chirurgicale, y compris une arthroplastie. Il faut tenir compte de la longue demi-vie de Simponi si une intervention chirurgicale est prévue. Un patient dont l'état requiert une intervention chirurgicale au cours d'un traitement par Simponi doit être étroitement surveillé afin de détecter toute infection, et les mesures appropriées doivent être prises.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Simponi, affectent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module les réponses immunitaires à médiation cellulaire.
Réactions auto-immunes
La déficience relative en TNF-alpha due au traitement anti-TNF peut déclencher une réaction auto-immune. Si un patient développe des symptômes évocateurs d'un syndrome type lupus à la suite d'un traitement par Simponi et qu'il présente des anticorps anti-ADN double brin, la thérapie par Simponi doit alors être interrompu (voir rubrique «Effets indésirables»).
Réactions hématologiques
Après commercialisation, des cas de pancytopénie, leucopénie, neutropénie, anémie aplasique, agranulocytose et thrombocytopénie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Des cytopénies, y compris une pancytopénie ont rarement été rapportés avec Simponi dans les études cliniques. Il doit être conseillé à tous les patients de demander immédiatement un avis médical s'ils présentent des signes ou des symptômes suggérant des troubles sanguins (tels que fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur). L'arrêt de Simponi devra être envisagé pour les patients chez lesquels des anomalies hématologiques significatives seront confirmées.
Administration concomitante d'anti-TNF et d'anakinra
Des cas d'infections graves et de neutropénies ont été observés dans des études cliniques lors de l'administration simultanée d'anakinra et d'un autre anti-TNF, l'étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire. En raison de la nature des effets indésirables observés avec cette combinaison thérapeutique, des effets toxiques similaires peuvent également résulter de l'association d'anakinra et d'autres anti-TNF. L'association de Simponi et d'anakinra n'est pas recommandée.
Administration concomitante d'anti-TNF et d'abatacept
Dans des études cliniques, l'administration concomitante d'anti-TNF et d'abatacept a été associée à une augmentation du risque d'infections y compris d'infections sévères comparativement aux anti-TNF utilisés seuls, sans augmentation du bénéfice clinique. L'association de Simponi et d'abatacept n'est pas recommandée.
Association avec d'autres agents biologiques
Un taux accru d'effets indésirables, dont en particulier d'infections, a été décrit lors de traitements associant plusieurs médicaments biologiques. Les informations disponibles sur l'utilisation concomitante de Simponi et d'autres agents biologiques sont limitées, mais n'excluent pas la possibilité d'une incidence accrue d'effets indésirables, y compris d'infections sérieuses. L'association de Simponi et d'autres médicaments biologiques n'est pas recommandée.
Changement de DMARDs biologiques
Le changement d'un médicament biologique à un autre doit être fait avec précaution parce que l'activité biologique parallèle des deux médicaments pourrait accroître encore le risque d'infections.
Vaccins vivants/agents infectieux thérapeutiques
Les patients traités par Simponi peuvent être vaccinés de manière concomitante, sauf en cas de vaccins vivants. Pour les patients recevant un traitement par anti-TNF, les données sur la réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l'infection par des vaccins vivants sont limitées. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées.
L'utilisation d'autres agents infectieux thérapeutiques, tels que des bactéries vivantes atténuées (par exemple l'instillation vésicale de BCG dans le traitement d'un cancer) peut entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer des agents infectieux thérapeutiques de façon concomitante avec Simponi.
Réactions allergiques
Depuis la commercialisation, des réactions graves d'hypersensibilité systémique (y compris réaction anaphylactique) ont été rapportées suite à l'administration de Simponi. Certaines de ces réactions sont survenues après la première administration de Simponi. Si une réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves surviennent, l'administration de Simponi doit être interrompue immédiatement et un traitement adapté doit être initié.
Hypersensibilité au latex
Le protège aiguille du stylo prérempli/de la seringue préremplie est fabriqué à partir de caoutchouc naturel contenant du latex, ce qui peut provoquer des réactions allergiques chez des personnes allergiques au latex.
Groupes de patients particuliers
Sujets âgés (≥65 ans)
Au cours des études de phase III dans le traitement de la PR, du RP et de la SA, aucune différence globale n'a été observée concernant les effets indésirables (EI), les effets indésirables graves (EIG) et les infections graves chez des personnes âgées d'au moins 65 ans traitées par Simponi par rapport aux patients plus jeunes. Les données disponibles chez les patients atteints de RCH ne permettent aucune conclusion à ce sujet. Toutefois, des précautions et une attention particulière à l'égard de la survenue d'infections doivent être prises lors du traitement des patients âgés.
Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude spécifique sur l'utilisation de Simponi n'a été menée sur des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Simponi doit être utilisé avec précaution chez des sujets atteints de troubles de la fonction hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Excipients
Simponi contient du sorbitol (E420). Les patients souffrant d'intolérance au fructose, une pathologie héréditaire rare, ne doivent pas prendre Simponi.
Risque potentiel d'erreurs médicamenteuses
Simponi est enregistré aux dosages de 50 mg et de 100 mg pour une administration sous-cutanée. Il est important que le bon dosage soit utilisé afin d'administrer la dose correcte, comme indiqué dans la rubrique posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une attention particulière doit être accordée à l'administration du bon dosage afin de s'assurer que les patients ne sont pas sous-dosés ou surdosés.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Association avec d'autres médicaments biologiques
L'association de Simponi avec d'autres médicaments biologiques utilisés pour traiter les mêmes maladies que Simponi, y compris l'anakinra ou l'abatacept, n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Méthotrexate
Bien que l'administration concomitante de MTX permette d'obtenir des concentrations résiduelles stabilisées supérieures de Simponi chez les patients atteints de PR, RP ou de SA, les données ne suggèrent pas la nécessité d'ajuster ni la dose de Simponi, ni celle du MTX (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de golimumab chez la femme enceinte. En raison de l'inhibition du TNF, golimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Des études réalisées sur l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation de golimumab chez la femme enceinte n'est pas recommandée; golimumab doit être donné à une femme enceinte uniquement en cas de réelle nécessité.
Golimumab traverse la barrière placentaire. Des anticorps ont été détectés jusqu'à 6 mois dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par un anticorps monoclonal anti-TNF au cours de la grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent présenter un risque accru d'infections. Il n'est pas recommandé d'administrer de vaccins vivants aux nourrissons exposés in utero au golimumab dans les 6 mois suivant la dernière injection de golimumab à la mère au cours de la grossesse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception fiables et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par golimumab.
Allaitement
On ignore si golimumab passe dans le lait maternel ou est absorbé systématiquement après l'administration. Il a été montré que golimumab passait dans le lait maternel des singes et, comme de nombreuses immunoglobulines humaines sont excrétées dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après le traitement par golimumab.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Simponi peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Des vertiges peuvent survenir après l'administration de Simponi (voir rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les infections des voies respiratoires supérieures ont été l'effet indésirable (EI) le plus fréquemment décrit dans la phase contrôlée des études pivots sur la PR, le RP, la SA, la SA-nr et la RCH. Cet EI s'est produit chez 12,6% des patients traités par le golimumab, par rapport à 11,0% des patients des groupes de contrôle. Les EI les plus sérieux décrits sous Simponi englobent des infections sérieuses (y compris sepsis, pneumonie, tuberculose, infections fongiques invasives et infections opportunistes), des maladies démyélinisantes, une hypertension, des lymphomes, une réactivation du VHB, une insuffisance cardiaque décompensée, des processus auto-immuns (syndrome pseudo-lupique), des réactions hématologiques, des réactions d'hypersensibilité systémiques graves (y compris des réactions anaphylactiques), des vascularites, un psoriasis (réapparition ou aggravation d'un psoriasis préexistant), des cancers de la peau, une sarcoïdose ou une réaction pseudo-sarcoïdosique et une leucémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables du médicament (EI) observés lors d'essais cliniques et rapportés depuis la commercialisation dans le monde de golimumab sont listés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classes de système d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rare (<1/1000, ≥1/10'000); très rare (<1/10'000); cas isolés (fréquence ne pouvant pas être évaluée d'après les données disponibles).
Tableau 1
Liste sous forme de tableau des EI

Infections et infestations

Très fréquent:

Infection des voies respiratoires supérieures (nasopharyngite, pharyngite, laryngite et rhinite)

Fréquent:

Infections bactériennes (telles qu'une inflammation du tissu sous-cutané), infection des voies respiratoires inférieures (telles que pneumonie), infections virales (telles que grippe et herpès), bronchite, sinusite, infections fongiques superficielles, abcès

Occasionnel:

Sepsis, y compris choc septique, pyélonéphrite

Rare:

Tuberculose, infections opportunistes (telles qu'infections fongiques invasives [histoplasmose, coccidioïdomycose, pneumocystose], infections bactériennes, mycobactérioses atypiques et protozooses), réactivation d'une hépatite B, arthrite bactérienne, bursite infectieuse

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Occasionnel:

Tumeurs (telles que cancer de la peau, carcinome à cellules squameuses et nævus malin)

Rare:

Lymphome, leucémie, mélanome, carcinome à cellules de Merkel

Cas isolés:

Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent:

Leucopénie (y compris neutropénie), anémie

Occasionnel:

Thrombocytopénie, pancytopénie

Rare:

Anémie aplasique, agranulocytose

Affections du système immunitaire

Fréquent:

Réactions allergiques (bronchospasme, hypersensibilité, urticaire), auto-anticorps positif

Rare:

Réactions graves d'hypersensibilité systémique (y compris réaction anaphylactique), vascularite (systémique), sarcoïdose, syndrome pseudo-lupique

Affections endocriniennes

Occasionnel:

Troubles thyroïdiens (tels que hypothyroïdie, hyperthyroïdie et goitre)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel:

Taux de glucose élevé, lipides élevés

Affections psychiatriques

Fréquent:

Dépression, insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent:

Vertiges, céphalées, paresthésie

Occasionnel:

Trouble de l'équilibre

Rare:

Troubles démyélinisants (central et périphérique), dysgueusie

Affections oculaires

Occasionnel:

Troubles visuels (tels que vision floue et diminution de l'acuité visuelle), conjonctivite, réaction allergique à l'œil (tels que prurit et irritation)

Affections cardiaques

Occasionnel:

Arythmie, troubles ischémiques des artères coronaires

Rare:

Insuffisance cardiaque congestive (apparition de novo ou aggravation)

Affections vasculaires

Fréquent:

Hypertension

Occasionnel:

Thrombose (telles que thrombose veineuse profonde et aortique), rougeur

Rare:

Syndrome de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent:

Asthme et symptômes associés (tels que sifflements et hyperréactivité bronchique)

Occasionnel:

Maladie pulmonaire interstitielle

Affections gastro-intestinales

Fréquent:

Dyspepsie, douleurs gastro-intestinales et abdominales, nausées, affections inflammatoires gastro-intestinales (telles que gastrite et colite), stomatite

Occasionnel:

Constipation, reflux gastro-œsophagien

Affections hépatobiliaires

Fréquent:

Augmentation des taux d'alanineaminotransférase (ALAT/TGP), augmentation des taux d'aspartateaminotransférase (ASAT/TGO)

Occasionnel:

Cholélithiase, troubles hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent:

Prurit, rash, alopécie, dermatite

Occasionnel:

Réactions cutanées bulleuses, psoriasis (apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis pré-existant, palmaire/plantaire et pustuleux), urticaire

Rare:

Exfoliation de la peau, vascularite (cutanée)

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

Syndrome pseudo-lupique

Affections du rein et des voies urinaires

Rare:

Troubles de la vessie, troubles rénaux

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel:

Troubles mammaires, troubles du cycle menstruel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent:

Pyrexie, asthénie, réaction au site d'injection (telle qu'érythème, urticaire, induration, douleur, hématome, prurit, irritation et paresthésies), gêne thoracique

Rare:

Altération des facultés de guérison

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Fréquent:

Fractures osseuses

* Observés avec d'autres anti-TNF, cependant pas avec golimumab.
Description des effets indésirables sélectionnés
Des effets indésirables généraux sont présentés ci-après pour l'ensemble des indications de golimumab, indépendamment de la posologie, sur une période d'observation médiane de suivi d'environ 4 ans. Les périodes d'observation médianes dose-spécifiques de suivi étaient d'environ 2 ans pour la dose de 50 mg et d'environ 3 ans pour la dose de 100 mg, car certains patients ont changé de posologie.
Infections
L'infection des voies respiratoires supérieures a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé lors de la phase contrôlée des études pivots, survenant chez 12,6% des patients traités par golimumab (incidence pour 100 sujets-années: 60,8; IC à 95%: 55,0-67,1) comparé à 11,0% chez les patients du groupe contrôle (incidence pour 100 sujets-années: 54,5; IC à 95%: 46,1-64,0). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques après une période d'observation médiane d'approximativement 4 ans, l'incidence pour 100 sujets-années des infections des voies respiratoires supérieures était de 34,9 évènements (IC à 95%: 33,8-36,0) chez les patients traités par golimumab.
Lors de la phase contrôlée des études pivots, des infections ont été observées chez 23,0% des patients traités par golimumab (incidence pour 100 sujets-années: 132,0; IC à 95%: 123,3-141,1) contre 20,2% chez les patients du groupe contrôle (incidence pour 100 sujets-années: 122,3; IC à 95%: 109,5-136,2). Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec une période d'observation médiane d'approximativement 4 ans, l'incidence pour 100 sujets-années des infections était de 81,1 évènements (IC à 95%: 79,5-82,8) chez les patients traités par golimumab.
Lors de la phase contrôlée des études pour le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la SA-nr, des infections sévères ont été observées chez 1,2% des patients traités par golimumab et 1,2% des patients du groupe contrôle. L'incidence des infections graves pour 100 sujets-années lors de la phase contrôlée des études sur le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la SA-nr était de 7,3 (IC à 95%: 4,6-11,1) pour le groupe golimumab 100 mg; 2,9 (IC à 95%: 1,2-6,0) pour le groupe golimumab 50 mg et 3,6 (IC à 95%: 1,5-7,0) pour le groupe placebo. Lors de la phase contrôlée des études sur le traitement de la RCH, des infections sévères ont été observées pendant la phase d'induction de golimumab chez 0,8% des patients traités par Simponi contre 1,5% des patients dans les groupes contrôle. Les infections sévères observées chez les patients traités par golimumab comprenaient: tuberculose, infections bactériennes y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives et autres infections opportunistes. Certaines de ces infections ont été mortelles.
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, il y avait une plus grande incidence d'infections graves, incluant les infections opportunistes et la tuberculose chez les patients recevant golimumab 100 mg par rapport aux patients recevant golimumab 50 mg. L'incidence pour 100 sujets-années de toutes les infections graves était de 4,1 (IC à 95%: 3,6-4,5), chez les patients recevant golimumab 100 mg et de 2,5 (IC à 95%: 2,0-3,1) chez les patients recevant golimumab 50 mg.
Tumeurs malignes
Lymphome
Lors des études pivots, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par golumimab a été supérieure à celle attendue dans la population générale. Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, une plus grande incidence de lymphome a été observée chez les patients recevant golimumab 100 mg comparé aux patients recevant golimumab 50 mg. Un lymphome a été diagnostiqué chez 11 sujets (10 dans le groupe traité par golimumab 100 mg et 1 dans le groupe traité par golimumab 50 mg). L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,13 (0,06-0,24) évènement pour golimumab 100 mg, 0,03 (0,00-0,15) évènement pour golimumab 50 mg et 0,00 (0,00-0,57) évènement pour le groupe placebo. La majorité des lymphomes est survenue au cours de l'étude GO-AFTER, qui incluait des patients exposés auparavant à des anti-TNF, atteints d'une maladie de durée plus longue et réfractaire à plus de traitements (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tumeurs malignes autres que le lymphome
Dans les phases contrôlées des études pivots avec une période d'observation d'approximativement 4 ans l'incidence des tumeurs malignes autres que le lymphome (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était comparable dans le groupe golimumab et dans le groupe contrôle. Pendant toute la durée du suivi d'environ 4 ans, l'incidence de tumeurs malignes hors lymphomes (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était similaire à celle observée dans la population générale.
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome a été diagnostiqué chez 5 sujets dans le groupe placebo, 10 sujets dans le groupe golimumab 50 mg et 31 sujets dans le groupe golimumab 100 mg. L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,36 (0,26-0,49) évènement pour les groupes golimumab combinés et 0,87 (0,28-2,04) évènement pour le groupe placebo.
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, des tumeurs malignes, qui n'étaient pas un mélanome, un cancer de la peau autre que le mélanome ou un lymphome, ont été diagnostiquées chez 5 sujets dans le groupe placebo, 21 sujets dans le groupe golimumab 50 mg et 34 sujets dans le groupe golimumab 100 mg. L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,48 (0,36-0,62) évènement pour les groupes golimumab combinés et 0,87 (0,28-2,04) évènement pour le groupe placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Cas rapportés lors d'études cliniques lors d'utilisation pour l'asthme
Lors d'une étude clinique exploratoire, les patients atteints d'asthme bronchiale persistant sévère ont reçu une dose de charge de golimumab (150% de la dose de traitement attribuée) par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie d'une dose de golimumab 200 mg, de golimumab 100 mg ou de golimumab 50 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée jusqu'à la semaine 52. 8 tumeurs malignes ont été observées dans le groupe de patients traités par golimumab combiné (n=230) et aucune dans le groupe placebo (n=79). Un lymphome a été rapporté chez 1 patient, un cancer de la peau autre que le mélanome chez 2 patients et d'autres tumeurs malignes chez 5 patients. Aucun groupement spécifique selon un type quelconque de tumeur maligne n'a été défini.
Au cours de la phase contrôle contre placebo de l'essai clinique, l'incidence (IC à 95%) de toutes les tumeurs malignes par 100 sujets-années de suivi était de 3,19 (1,38-6,28) dans le groupe golimumab. Dans cette étude, l'incidence (IC à 95%) par 100 sujets-années de suivi chez les sujets traités par golimumab était de 0,40 (0,01-2,20) pour le lymphome, 0,79 (0,10-2,86) pour les cancers de la peau autre que le mélanome et 1,99 (0,64-4,63) pour les autres tumeurs malignes. Pour les sujets sous placebo, l'incidence (IC à 95%) par 100 sujets-années de suivi de ces tumeurs malignes était de 0,00 (0,00-2,94). La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
Evènements neurologiques
Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études pivots avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, une incidence plus élevée des troubles démyélinisants a été observée chez les patients recevant golimumab 100 mg par rapport aux patients recevant golimumab 50 mg (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Augmentation du taux des enzymes hépatiques
Lors de la phase contrôlée d'études pivots sur la PR et le RP, une légère augmentation du taux d'ALAT (>1 et <3× la limite normale supérieure (LNS)) a été observée en proportions comparables chez les patients traités par golimumab et les patients du groupe contrôle (22,1% à 27,4% des patients); dans les études sur la SA et la SA-nr, une légère augmentation du taux d'ALAT a été observée chez un nombre plus important de patients traités par golimumab (26,9%) que chez les patients du groupe contrôle (10,6%). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la PR et le RP avec une durée médiane de suivi d'environ 5 ans, l'incidence de la légère augmentation du taux d'ALAT était comparable chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe contrôle. Dans la population atteinte de SA, l'incidence de la légère augmentation du taux d'ALAT était supérieure chez les patients traités par golimumab que chez les patients du groupe contrôle. Dans la phase contrôlée d'études pivots sur la RCH, une légère augmentation du taux d'ALAT (>1 et <3× la LNS) a été observée pendant la phase d'induction de golimumab en proportions comparables chez les patients traités par Simponi et les patients du groupe contrôle (8,0% contre 6,9%). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la RCH avec une période d'observation médiane d'environ 2 ans, l'incidence d'une légère augmentation du taux d'ALAT était de 24,7% chez les patients ayant reçu golimumab pendant la phase d'entretien de l'étude sur la RCH.
Lors de la phase contrôlée des études pivots sur la PR et la SA, l'augmentation du taux d'ALAT à ≥5× LNS était peu fréquente et observée chez un nombre plus important de patients traités par golimumab (0,4% à 0,9%) que de patients du groupe contrôle (0,0%). Cette tendance n'a pas été observée dans la population atteinte de RP. Au cours des phases contrôlées et non contrôlées des études sur la PR, le RP et la SA avec une période d'observation médiane de 5 années, l'incidence d'une augmentation du taux d'ALAT de ≥5× LNS était comparable chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe contrôle. En général, ces augmentations ont été asymptomatiques et les changements ont diminué ou se sont résolues soit en maintenant, soit en interrompant le traitement par golimumab, soit en modifiant la prise de médicaments concomitants. Aucun cas n'a été rapporté pendant les phases contrôlées et non contrôlées de l'étude sur la SA-nr (jusqu'à un an). Lors de la phase contrôlée d'études pivots sur la RCH, une augmentation du taux d'ALAT ≥5× LNS a été observée pendant la phase d'induction de golimumab en proportions comparables chez les patients traités par Simponi et les patients du groupe placebo (0,3% contre 1,0%). Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la RCH avec une période d'observation médiane d'approximativement 2 ans, l'incidence d'une augmentation du taux d'ALAT ≥5× LNS était de 0,8% chez les patients ayant reçu golimumab pendant la phase d'entretien de l'étude sur la RCH.
Au cours des études pivots sur la PR, le RP, la SA et la SA-nr, un patient présentant des anomalies hépatiques préexistantes et recevant des médicaments pouvant y être associés, a reçu du golimumab dans une étude sur la PR et a développé une hépatite létal non infectieuse accompagnée d'un ictère. Le rôle de golimumab comme facteur associé ou aggravant ne peut pas être exclu.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection ont été observées lors de la phase contrôlée des études pivots chez 5,4% des patients traités par golimumab par rapport à 2,0% chez les patients du groupe contrôle. La présence d'anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection était légère ou modérée, et la manifestation la plus fréquente a été un érythème au site d'injection. Les réactions au site d'injection n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du traitement.
Lors des essais contrôlés de phase IIb et III sur la PR, le RP, la SA, la SA-nr, l'asthme bronchiale persistant sévère, et des essais de phase II/III sur la RCH, aucun patient traité par golimumab n'a développé de réaction anaphylactique.
Auto-anticorps
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots au cours d'une année de suivi, 3,5% des patients traités par golimumab et 2,3% des patients du groupe contrôle ont développé pour la première fois des anticorps anti-nucléaires (à des titres de 1/160 ou supérieurs). La production d'anticorps anti-ADN double brin a été observée après un suivi d'une année à une fréquence de 1,1% chez des patients pour qui la recherche d'anticorps anti-ADN double brin était négative au début de l'étude.
Immunogénicité
Au cours des études de phase III sur la PR, le RP, la SA et la SA-nr, jusqu'à la semaine 52, les anticorps anti-golimumab, qui étaient presque tous neutralisants in vitro dans les cas testés, ont été détectés chez 5% (119/2255) des patients traités par le golimumab. Des taux comparables ont été constatés pour toutes les indications rhumatologiques. Il résulte de l'association du MTX au traitement une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX (respectivement environ 3% [41/1236] versus 8% [78/1019]).
Au cours des études de phase II et III sur la RCH jusqu'à la semaine 54, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 3% (26/946) des patients traités par golimumab. In vitro, 68% (21/31) des patients ayant un résultat positif aux anticorps présentaient des anticorps neutralisants. L'association d'immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine et MTX) au traitement a conduit à un nombre plus faible de patients avec des anticorps anti-golimumab (1%, 4/308) par rapport aux patients qui ont été traités par golimumab sans immunomodulateurs (3%, 22/638). Parmi les patients restés dans les phases d'extension et disposant d'échantillons évaluables jusqu'à la semaine 228, des anticorps anti-golimumab ont été observés chez 4% (23/604) des patients traités par golimumab. In vitro, 82% (18/22) des patients positifs aux anticorps présentaient des anticorps neutralisants.
La présence d'anticorps anti-golimumab est associée à des concentrations résiduelles plus faibles et peut diminuer l'efficacité chez certains patients et augmenter le risque de réactions au site d'injection, cependant, le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti-golimumab limite la capacité à tirer des conclusions définitives entre la formation des anticorps anti-golimumab et l'efficacité clinique ou les paramètres de sécurité (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques au produit et au protocole de test utilisé, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux issus d'autres produits n'est pas admissible.

Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 10 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse dans le cadre d'une étude clinique sans apparition de toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'initier immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AB06
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
Golimumab est un anticorps monoclonal humain qui forme des complexes stables à forte affinité avec les formes bioactives transmembranaire et soluble du TNF-α humain, ce qui empêche la liaison du TNF-α à ses récepteurs.
Il a été montré que la liaison du TNF humain au golimumab neutralisait l'expression à la surface des cellules, induite par le TNF-α, des molécules d'adhésion sélectine E, des molécules d'adhérence des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et des molécules d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) par les cellules endothéliales humaines. In vitro, la sécrétion induite par le TNF d'interleukine (IL-6), IL-8 et du facteur de croissance GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) par les cellules endothéliales humaines était également inhibée par le golimumab.
Une amélioration des taux de protéine C-réactive (CRP) a été observée comparativement aux groupes placebo et le traitement par Simponi a permis d'obtenir des réductions significatives des taux sériques d'IL-6, d'ICAM-1, de métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) par rapport aux valeurs initiales. De plus, les taux de TNF-α ont été réduits chez les patients atteints de PR et de SA et les taux d'IL-8 ont été réduits chez les patients atteints de RP. Ces modifications ont été rapportées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de Simponi et se sont généralement maintenues jusqu'à la semaine 24.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de Simponi a été démontrée lors de trois études multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez plus de 1500 patients âgés de ≥18 ans et atteints de PR active modérée à sévère selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) depuis au moins 3 mois avant la visite de sélection. Les patients présentaient au moins 4 articulations gonflées et 4 articulations douloureuses. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.
L'étude GO-FORWARD a évalué 444 patients atteints de PR active malgré une dose stable d'au moins 15 mg/semaine de MTX et n'ayant encore jamais été traités par un anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'association placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ou Simponi 100 mg + placebo. Les patients ayant reçu le MTX + placebo sont passés à Simponi 50 mg + MTX après la semaine 24. À partir de la semaine 52, les patients ont été inclus dans l'étude ouverte d'extension à long terme.
L'étude GO-AFTER a évalué 445 patients ayant été précédemment traités avec un ou plusieurs anti-TNF, l'adalimumab, l'étanercept ou l'infliximab. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. Les patients étaient autorisés à poursuivre en association un traitement par DMARD avec le MTX, la sulfasalazine (SSZ), et/ou l'hydroxychloroquine (HCQ) au cours de l'étude. Les raisons d'arrêt des précédents traitements par anti-TNF étaient un manque d'efficacité (58%), une intolérance (13%) et/ou des raisons autres que la tolérance ou l'efficacité (29%, principalement pour des raisons financières).
L'étude GO-BEFORE a évalué 637 patients atteints de PR active qui étaient naïfs de tout traitement par le MTX ou par des anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par placebo + MTX, par Simponi 50 mg + MTX, par Simponi 100 mg + MTX ou par Simponi 100 mg + placebo. À partir de la semaine 52, les patients ont été inclus dans une étude ouverte d'extension dans laquelle ceux qui avaient été traités par placebo + MTX et présentaient au moins une articulation douloureuse à la pression ou enflée sont passés à Simponi 50 mg + MTX.
Dans l'étude GO-FORWARD, les critères (co-)principaux d'évaluation étaient le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 14 et l'amélioration du score du Health Assessment Questionnaire (HAQ) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Dans l'étude GO-AFTER, le critère principale d'évaluation était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 14. Dans l'étude GO-BEFORE, les critères co-principaux d'évaluation étaient le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR50 à la semaine 24 ainsi que les variations du score Sharp-van-der-Heijde modifié (vdH-S) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale. En plus du/des critère(s) principal(aux) d'évaluation, d'autres effets du traitement par Simponi sur les symptômes de l'arthrite, la réponse radiographique, la fonction physique et la qualité de vie liée à l'état de santé ont été effectués.
En général, aucune différence significative d'un point de vue clinique dans les mesures de l'efficacité n'a été observée entre les schémas Simponi 50 mg et 100 mg associés au MTX dans les études GO-FORWARD et GO-BEFORE jusqu'à la semaine 104 et dans l'étude GO-AFTER jusqu'à la semaine 24. Conformément au protocole de l'étude, les patients inclus à l'extension à long terme de chacune des études sur le RP pouvaient changer entre la dose de 50 mg et la dose de 100 mg de Simponi selon l'appréciation du médecin investigateur.
Symptômes:
Les principaux résultats reposant sur la réponse ACR à 14, à 24 et à 52 semaines pour le dosage de 50 mg de Simponi dans les études GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE sont indiqués dans le tableau 2 et sont décrits ci-dessous. Des résultats ont été observés lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi.
Sur les 89 patients de l'étude GO-FORWARD assignés par randomisation au traitement par Simponi 50 mg + MTX, 48 avaient toujours ce même traitement à la semaine 104. Sur ces 48 patients, une réponse ACR20, 50 et 70 a été respectivement enregistrée chez 40, 33 et 24 patients à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, des taux similaires de réponses ACR20, 50 et 70 ont été observés dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
Dans l'étude GO-AFTER, le pourcentage de patients traités par Simponi ayant une réponse ACR20 était supérieur à celui des patients sous placebo, quelle que soit la raison invoquée pour l'arrêt de la thérapie du ou des précédents traitements par anti-TNF.
Tableau 2
Résultats clés d'efficacité obtenus dans les phases contrôlées des études GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE.

 

GO-FORWARD
PR active malgré la thérapie de MTX

GO-AFTER
PR active, prétraitée par un ou plusieurs anti-TNF

GO-BEFORE
PR active, patients naïfs de tout traitement par le MTX

 

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

na

133

89

150

147

160

159

Répondeurs, % de patients

ACR 20

Semaine 14

33%

55%*

18%

35%*

n.a.

n.a.

Semaine 24

28%

60%*

16%

31%
p=0,002

49%

62%

Semaine 52

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

52%

60%

ACR 50

Semaine 14

10%

35%*

7%

15%
p=0,021

n.a.

n.a.

Semaine 24

14%

37%*

4%

16%*

29%

40%

Semaine 52

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

36%

42%

ACR 70

Semaine 14

4%

14%
p=0,008

2%

10%
p=0,005

n.a.

n.a.

Semaine 24

5%

20%*

2%

9%
p=0,009

16%

24%

Semaine 52

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

22%

28%

a n indique le nombre de patients randomisés; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère d'évaluation principal peut varier selon le moment.
* p ≤0,001
n.a.: non applicable
Dans l'étude GO-BEFORE, l'analyse primaire des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (comparaison de la réponse ACR50 entre le groupe combiné des patients sous Simponi 50 ou 100 mg plus MTX et le groupe des patients sous MTX seul) n'a pas donné de résultat statistiquement significatif à la semaine 24 (p=0,053). À la semaine 52, le pourcentage du collectif total ayant atteint une réponse ACR était numériquement supérieur - mais sans signification statistique - dans le groupe sous Simponi 50 mg + MTX par rapport à toutes les autres utilisations de MTX (voir le Tableau 2). Des analyses supplémentaires ont été faites pour des sous-groupes reflétant la population de patients indiquée avec une PR sévère, active et évolutive. La comparaison entre Simponi 50 mg + MTX et le MTX seul a mis en évidence un effet généralement plus puissant dans la population indiquée que dans le collectif total.
Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, des réponses significatives d'un point de vue clinique et statistique selon le Disease Activity Scale (DAS) 28 ont été observés à chaque point d'évaluation prédéfini, à la semaine 14 et à la semaine 24 (p ≤0,001). Chez les patients restés sous le traitement par Simponi pour lequel ils avaient été randomisés au début de l'étude, la réponse selon le DAS28 s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, la réponse selon le DAS28 était similaire dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
Dans l'étude GO-BEFORE, la réponse clinique importante - définie comme le maintien d'une réponse ACR70 sur une période continue de 6 mois - a été évaluée. À la semaine 52, 15% des patients sous Simponi 50 mg + MTX avaient atteint une réponse clinique importante, par rapport à 7% des patients sous placebo + MTX (p=0,018). Sur 159 patients assignés par randomisation au traitement par Simponi 50 mg + MTX, 96 avaient toujours le même traitement à la semaine 104. Sur ces 96 patients, une réponse ACR20, 50 et 70 a été enregistrée respectivement chez 85, 66 et 53 patients à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, des taux similaires de réponses ACR20, 50 et 70 ont été observés dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
Réponse radiologique:
Dans l'étude GO-BEFORE, le degré de détérioration structurelle a été évalué sur la base des variations du score vdH-S par rapport à la valeur initiale. Le score vdH-S est un score composite de la détérioration structurelle, avec évaluation radiologique de l'étendue et du nombre des érosions articulaires ainsi que des pincements de l'interligne articulaire au niveau des mains/poignets et des pieds. Les principaux résultats observés avec la dose de 50 mg de Simponi à la semaine 52 sont présentés dans le Tableau 3.
Le nombre de patients sans survenue de nouvelles érosions resp. avec variation de ≤0 du score vdH-S total par rapport à la valeur initiale a été significativement plus élevé sous Simponi que dans le groupe de contrôle (p=0,003). Les résultats radiologiques décrits à la semaine 52 se sont maintenus jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les résultats radiologiques étaient similaires dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
Tableau 3
Variation radiologique moyenne (écart type) du score vdH-S total à 52 semaines par rapport à la valeur initiale dans le collectif total de l'étude GO-BEFORE

 

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

na

160

159

Score total

Valeur initiale

19,7 (35,4)

18,7 (32,4)

Variation par rapport à la valeur initiale

1,4 (4,6)

0,7 (5,2)*

Score des érosions

Valeur initiale

11,3 (18,6)

10,8 (17,4)

Variation par rapport à la valeur initiale

0,7 (2,8)

0,5 (2,1)

Score des pincements de l'interligne articulaire

Valeur initiale

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Variation par rapport à la valeur initiale

0,6 (2,3)

0,2 (2,0)**

a Le chiffre n indique le nombre de patients randomisés.
* p=0,015
** p=0,044
Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé:
La fonction physique et le handicap ont été déterminés par un critère d'évaluation distinct en fonction de l'index d'handicap (DI) du HAQ-DI dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER. Lors de ces études, Simponi a démontré une amélioration significative d'un point de vue clinique et statistique du score HAQ-DI entre l'inclusion et la semaine 24 comparé aux patients du groupe contrôle. Chez les patients ayant poursuivi le traitement par Simponi auquel ils avaient été assignés par randomisation au début de l'étude, l'amélioration du HAQ-DI s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les améliorations du HAQ-DI étaient similaires entre la semaine 104 et la semaine 256.
Dans l'étude GO-FORWARD, des améliorations significatives d'un point de vue clinique et statistique ont été démontrées concernant la qualité de vie associée à l'état de santé à la semaine 24, mesurée par la composante physique du score SF-36 chez les patients traités par Simponi versus placebo. Chez les patients ayant poursuivi le traitement par Simponi auquel ils avaient été assignés par randomisation au début de l'étude, l'amélioration de la composante physique dans le score SF-36 s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les améliorations de la composante physique du SF-36 étaient similaires entre la semaine 104 et la semaine 256. Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la fatigue mesurée par l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue).
Rhumatisme psoriasique
L'efficacité et la sécurité de Simponi ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, contrôlée versus placebo (GO-REVEAL) auprès de 405 adultes atteints de RP actif (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses) malgré un traitement anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) ou DMARD. Un RP avait été diagnostiqué chez les patients de cette étude depuis au moins 6 mois et ceux-ci avaient un psoriasis de degré au moins léger. Des patients de chacun des sous-types de rhumatisme psoriasique ont été inclus, y compris l'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde (43%), l'arthrite périphérique asymétrique (30%), l'arthrite digitale interphalangienne distale - IPD (15%), la spondylite avec arthrite périphérique (11%) et l'arthrite mutilante (1%). Un précédent traitement par anti-TNF n'a pas été admis. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients ont été assignés par randomisation au placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. Les patients ayant reçu le placebo sont passés à Simponi 50 mg à partir de la semaine 24. À la semaine 52, les patients ont été inclus dans l'étude d'extension à long terme.
Chez 48% des patients l'administration de doses stables de méthotrexate (≤25 mg/semaine) a été maintenue. Les critères co-principaux d'évaluation étaient définis comme le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 à la semaine 14 et comme la variation du score vdH-S total modifié pour le RP à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les régimes de dosage de Simponi 50 mg et 100 mg jusqu'à la semaine 104. Conformément au protocole de l'étude, les patients inclus à l'extension à long terme pouvaient changer entre la dose de 50 mg et la dose de 100 mg de Simponi selon l'appréciation du médecin investigateur.
Symptômes:
Les principaux résultats obtenus à 14 et à 24 semaines avec la dose de 50 mg sont présentés dans le Tableau 4 et décrits ci-après.
Tableau 4
Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-REVEAL

 

Placebo

Simponi
50 mg*

na

113

146

Répondeurs, % de patients

ACR 20

Semaine 14

9%

51%

Semaine 24

12%

52%

ACR 50

Semaine 14

2%

30%

Semaine 24

4%

32%

ACR 70

Semaine 14

1%

12%

Semaine 24

1%

19%

PASIb 75c

Semaine 14

3%

40%

Semaine 24

1%

56%

* p <0,05 pour toutes les comparaisons
a n indique le nombre de patients randomisés; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.
b Score PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
c Reposant sur un sous-groupe de patients présentant une atteinte ≥3% de la surface corporelle au début de l'étude: 79 patients (69,9%) dans le groupe placebo et 109 (74,3%) dans le groupe Simponi 50 mg.
Une réponse a été observée lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi. Des réponses ACR 20 comparables à la semaine 14 ont été observées chez des patients atteints d'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde et d'arthrite périphérique asymétrique, sous-types de RP. Le nombre de patients atteints d'autres sous-types de RP était trop faible pour permettre une évaluation significative. Les réponses observées dans les groupes traités par Simponi étaient comparables chez les patients recevant du MTX de manière concomitante et ceux n'en recevant pas. Sur 146 patients qui avaient été assignés par randomisation au traitement par Simponi 50 mg, 70 patients avaient toujours le même traitement à la semaine 104. Sur ces 70 patients, une réponse ACR20, 50 et 70 a été enregistrée respectivement chez 64, 46 et 31 patients. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, des taux similaires de réponses ACR20, 50 et 70 ont été observés dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
De plus, une réponse selon le DAS28 statistiquement significative (p <0,05) a été observée aux semaines 14 et 24.
À la semaine 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du rhumatisme psoriasique (telles que le nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses, dactylite et enthésite) ont été observées chez les patients traités par Simponi. Le traitement par Simponi a permis d'obtenir des améliorations significatives de la fonction physique évaluée par le HAQ-DI, ainsi que des améliorations significatives de la qualité de vie mesurée par les scores globaux des composantes physiques et mentales du SF-36. Chez les patients restés sous le traitement comprenant Simponi auquel ils avaient été assignés par randomisation au début de l'étude, la réponse selon le DAS28 et HAQ-DI s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, la réponse selon le DAS28 et HAQ-DI était similaire entre la semaine 104 et la semaine 256.
Réponse radiologique:
Les détériorations structurelles aux deux mains et aux deux pieds ont été évaluées radiologiquement en fonction de la variation du score vdH-S - modifié pour le RP par inclusion des articulations interphalangiennes distales (IDP) de la main - par rapport aux valeurs initiales.
À la semaine 24, le traitement par Simponi 50 mg avait réduit le taux de progression des destructions articulaires périphériques - évalué à l'aide de la variation du score vdH-S total modifié par rapport à la valeur initiale - en comparaison avec le placebo (score moyen + ET: 0,27 + 1,3 sous placebo contre -0,16 + 1,3 sous Simponi; p=0,011). Des clichés radiologiques étaient disponibles à la semaine 52 pour 126 des 146 patients assignés par randomisation au traitement par Simponi 50 mg. 77% de ces radiographies ne présentaient aucune progression par rapport à l'état initial. À la semaine 104, des clichés radiologiques étaient disponibles pour 114 patients et 77% ne présentaient aucune progression par rapport à l'état initial. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les proportions de patients sans progression versus valeur initiale étaient similaires entre la semaine 104 et la semaine 256.
Spondylarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante
L'efficacité et la sécurité de Simponi ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, contrôlée contre placebo (GO-RAISE) chez 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active (définie par le score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4 et une EVA pour des douleurs totales dorsales 4, sur une échelle de 0 à 10 cm). Les patients inclus dans cette étude étaient atteints d'une maladie active malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS ou DMARD et n'avaient encore jamais été traités par anti-TNF. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg et étaient autorisés à poursuivre leur traitement DMARD de façon concomitante (MTX, SSZ et/ou HCQ). Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patients ayant une réponse ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) à la semaine 14. Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 24.
Les résultats clé pour le dosage de 50 mg sont indiqués dans le tableau 5 et sont décrits ci-dessous. En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg jusqu'à la semaine 24. Conformément au protocole de l'étude, les patients inclus à l'extension à long terme pouvaient changer entre la dose de 50 mg et la dose de 100 mg de Simponi selon l'appréciation du médecin investigateur.
Tableau 5
Résultats clés d'efficacité obtenus lors de l'essai GO-RAISE

 

Placebo

Simponi
50 mg*

na

78

138

Répondeurs, % de patients

ASAS 20

Semaine 14

22%

59%

Semaine 24

23%

56%

ASAS 40

Semaine 14

15%

45%

Semaine 24

15%

44%

ASAS 5/6

Semaine 14

8%

50%

Semaine 24

13%

49%

* p ≤0,001 pour toutes les comparaisons
a n indique le nombre de patients randomisés; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment
Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les réponses ASAS 20 et ASAS 40 étaient similaires entre la semaine 24 jusqu'à la semaine 256.
Des réponses BASDAI 50, 70 et 90 statistiquement significatives (p ≤0,017) ont également été observées aux semaines 14 et 24. Des améliorations des mesures clé de l'activité de la maladie ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, des taux similaires de variations du BASDAI ont été observés entre la semaine 24 jusqu'à la semaine 256. Une efficacité comparable a été observée chez les patients, indépendamment de l'utilisation de DMARD (MTX, sulfasalazine et/ou hydroxychloroquine), de l'antigène HLA-B27 ou du taux initial de CRP évalués par les réponses ASAS 20 à la semaine 14.
Il résulte du traitement par Simponi une amélioration significative de la fonction physique évaluée par les variations du BASFI entre la semaine 0 et les semaines 14 (p <0,001) et 24. La qualité de vie par rapport à la maladie selon la composante physique du score SF-36 a été également améliorée significativement aux semaines 14 et 24. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les améliorations de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la maladie étaient similaires entre la semaine 24 jusqu'à la semaine 256.
Spondylarthrite axiale non radiographique
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Simponi ont été étudiées dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée avec placebo (GO-AHEAD), menée chez 197 patients adultes présentant une spondylarthrite axiale non radiographique active sévère (définie comme une atteinte remplissant les critères de classification de la spondylarthrite axiale du groupe ASAS mais non les critères de New York modifiés pour la SA). Les patients de cette étude présentaient, en dépit d'un traitement antérieur par les AINS, une maladie active (définie par un score BASDAI ≥4 et une valeur ≥4 sur l'échelle visuelle analogique [EVA] de 0 à 10 cm pour les douleurs dorsales globales) et n'avaient pas été traités auparavant avec des agents biologiques, y compris les anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une administration sous-cutanée de placebo, soit une injection de Simponi 50 mg toutes les 4 semaines. La seizième semaine, les patients sont passés à une phase ouverte au cours de laquelle ils ont tous reçu du Simponi 50 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, jusqu'à la semaine 48. L'évaluation de l'efficacité a eu lieu jusqu'à la semaine 52 et l'évaluation de la sécurité jusqu'à la semaine 60. Environ 93% des patients qui recevaient Simponi au début de la phase d'extension ouverte (semaine 16) ont poursuivi leur traitement jusqu'à la fin de l'étude (semaine 52) et 44% des patients ont reçu un traitement continu à partir de la semaine 0. Des analyses ont été réalisées aussi bien sur le groupe de tous les patients traités (all treated, AT, n=197) que sur le groupe présentant des signes d'inflammation définis comme une CRP élevée et des signes de sacro-iliite active à l'IRM au début de l'étude. Les données d'efficacité contrôlées par placebo ont été recueillies jusqu'à la semaine 16 et analysées. Le critère d'évaluation principal était le nombre de patients ayant une réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les principaux résultats sont résumés et décrits dans le Tableau 6.
Tableau 6
Résultats clés d'efficacité obtenus lors de l'étude GO-AHEAD à la semaine 16

Amélioration des symptômes

 

Groupe de tous les patients traités (AT)

Groupe avec CRP pos./IRM pos.

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

na

100

97

27

26

Répondeurs, % de patients

ASAS 20

40%

71%**

37%

85%*

ASAS 40

23%

57%**

26%

69%*

ASAS 5/6

23%

54%**

26%

77%*

Rémission partielle selon critères ASAS

18%

33%*

26%

31%

ASDAS-C b <1,3

13%

33%*

18%

35%

BASDAI 50

30%

58%**

37%

69%*

Effet anti-inflammatoire au niveau des articulations sacro-iliaques, mesuré à l'IRM

 

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

nc

87

74

23

21

Modification moyenne du score SPARCC d à l'IRM pour l'articulation sacro-iliaque

-0,9

-5,3**

-3,5

-8,2*

a n=nombre de patients randomisés et traités
b Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, C-Reactive Protein (ATplacebo, n=90; AT-Simponi 50 mg, n=88; PCR pos./IRM pos.placebo, n=22; PCR pos./IRM pos.-Simponi 50 mg, n=23)
c n=nombre de patients avec valeur initiale et données d'IRM à la semaine 16
d SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)
** p <0,0001 pour Simponi par rapport au placebo
* p <0,05 pour Simponi par rapport au placebo
Symptômes:
Une amélioration statistiquement significative des symptômes de la SA-nr active sévère a été mise en évidence chez les patients traités avec Simponi 50 mg par rapport au placebo à la semaine 16 (Tableau 6). Les douleurs dorsales globales et nocturnes, évaluées à l'aide de l'EVA, montrent également une amélioration statistiquement significative entre la valeur initiale et la semaine 16 (p <0,0001). Les patients traités avec Simponi 50 mg affichaient une amélioration statistiquement significative de l'activité de la maladie, mesurée par le score ASDAS-C (p <0,0001). Une amélioration similaire des symptômes a été observée entre les semaines 16 et 24 chez les patients restant dans l'étude qui ont été traités avec Simponi 50 mg.
Mobilité du rachis:
La mobilité du rachis a été mesurée à l'aide de l'index BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) au début de l'étude et à la semaine 16. Les patients traités avec Simponi 50 mg affichaient des améliorations statistiquement significatives par rapport à ceux traités avec le placebo (p <0,0001).
Effet anti-inflammatoire mesuré avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM):
Une amélioration statistiquement significative du score SPARCC pour les articulations sacro-iliaques, mesuré à l'IRM, a été mise en évidence chez les patients traités avec Simponi 50 mg par rapport au placebo à la semaine 16 (Tableau 6).
Fonction physique:
Le traitement avec Simponi a permis des améliorations considérables de la fonction physique grâce aux variations du score BASFI à la semaine 16 (p <0,001) par rapport à la valeur initiale. La qualité de vie liée à l'état de santé, mesurée par le score de la composante physique du SF-36, était elle aussi améliorée significativement à la semaine 16.
Pour tous les critères d'évaluation décrits ci-dessus, les améliorations observées à la semaine 16 chez des patients traités par Simponi 50 mg ont persisté chez les patients restés dans l'étude à la semaine 52.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité de Simponi a été évaluée lors de deux études cliniques randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo, menées auprès de patients adultes.
Dans l'étude sur la phase d'induction (PURSUIT-Induction) ont été traités pendant 6 semaines des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12; dont ≥2 à l'endoscopie), qui n'avait pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel ou ne l'avaient pas supporté ou avaient besoin de corticostéroïdes. Dans la partie de l'étude réservée à la recherche de la dose, les patients ont été randomisés dans un des 4 groupes de traitement: 400 mg Simponi administré par voie sous-cutanée (s.c.) à la semaine 0 et 200 mg à la semaine 2 (400 mg/200 mg), 200 mg Simponi s.c. à la semaine 0 et 100 mg à la semaine 2 (200 mg/100 mg), 100 mg Simponi s.c. à la semaine 0 et 50 mg à la semaine 2 (100 mg/50 mg) ou placebo s.c. à la semaine 0 et 2 (Placebo). Dans la partie de l'étude réservée à la confirmation de la dose ont été randomisés 761 patients qui ont reçu soit 400 mg Simponi s.c. à la semaine 0 et 200 mg à la semaine 2, soit 200 mg Simponi s.c. à la semaine 0 et 100 mg à la semaine 2, soit le placebo s.c. à la semaine 0 et 2. L'association de doses stables d'aminosalicylates oraux, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Cette étude a évalué l'efficacité de Simponi jusqu'à la semaine 6.
Les résultats de l'étude pour le traitement d'entretien (PURSUIT-Maintenance) reposent sur l'évaluation de 456 patients, qui ont répondu cliniquement lors de la phase préalable d'induction de Simponi. Toutes les 4 semaines, les patients randomisés ont reçu par voie sous-cutanée soit 50 mg de Simponi, soit 100 mg de Simponi, soit le placebo. L'association de doses stables d'aminosalicylates oraux et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement au début de l'étude sur le traitement d'entretien. Cette étude a évalué l'efficacité de Simponi jusqu'à la semaine 54. Des analyses post-hoc ont été réalisées dans des sous-groupes représentatifs des catégories de poids corporel <80 kg et ≥80 kg. Les patients qui étaient en traitement d'entretien jusqu'à la semaine 54 étaient aptes à poursuivre le traitement dans une étude d'extension et l'efficacité a été évaluée jusqu'à la semaine 216.
Tableau 7
Principaux résultats sur l'efficacité des études PURSUIT-Induction et PURSUIT-Maintenance

PURSUIT-Induction

 

Placebo
N=251

Simponi
200/100 mg
N=253

Nombre de patients en %

Patients en réponse clinique à la semaine 6a

30%

51%***

Patients en rémission clinique à la semaine 6b

6%

18%***

Patients avec guérison de la muqueuse à la semaine 6c

29%

42%**

Modification du score IBDQ entre le début de l'étude et la semaine 6

15 ± 31

27 ± 34***

PURSUIT-Maintenance

 

Placebod
N=154

Simponi
50 mg
N=151

Simponi
100 mg
N=151

Nombre de patients en %

Réponse au traitement d'entretien (patients en réponse clinique jusqu'à la semaine 54)e

31%

47%**

50%***

Patients <80 kg

30%
(31/105)

49%*
(53/108)

49%**
(49/100)

Patients ≥80 kg

35%
(17/49)

42%
(18/43)

51%
(26/51)

Rémission durable (patients en rémission clinique aussi bien à la semaine 30 qu'à la semaine 54)f

16%

23%

28%**

Patients <80 kg

14%
(15/105)

26%
(28/108)

29%**
(29/100)

Patients ≥80 kg

18%
(9/49)

16%
(7/43)

26%
(13/51)

Guérison durable de la muqueuse (patients en guérison de la muqueuse aussi bien à la semaine 30 qu'à la semaine 54)

27%

42%*

42%**

Patients <80 kg

26%
(27/105)

44%*
(47/108)

41%**
(41/100)

Patients ≥80 kg

29%
(14/49)

37%
(16/43)

45%
(23/51)

N= nombre de patients
*** p≤0,001
** p≤0,01
* p≤0,05
a défini comme la réduction du score Mayo de ≥30% et ≥3 points depuis le début de l'étude, accompagnée d'une réduction du sous-score Rectal Bleeding de ≥1 ou d'un sous-score Rectal Bleeding de 0 ou 1.
b défini comme un score Mayo ≤2 points, sans sous-score individuel >1
c défini comme 0 ou 1 au sous-score endoscopie du score Mayo
d en phase d'induction Simponi seulement
e L'activité de la rectocolite hémorragique des patients a été évaluée toutes les 4 semaines à l'aide du score Mayo partiel (une perte de réponse a été confirmée par endoscopie). Pour cette raison, un patient en réponse maintenue à chaque évaluation jusqu'à la semaine 54 était dans un état de réponse clinique durable.
f Un patient devait être en rémission à la semaine 30 et 54 (sans perte de réponse à chaque évaluation jusqu'à la semaine 54) pour atteindre une rémission durable.
Au total, 33% (50/151) des patients du groupe 50 mg Simponi et 34% (51/151) des patients du groupe 100 mg Simponi ont atteint à la semaine 54 le maintien de la rémission clinique, contre 22% (34/154) des patients du groupe placebo. Parmi les patients <80 kg, 36% (39/108) des patients du groupe 50 mg et 34% (34/100) des patients du groupe 100 mg ont atteint à la semaine 54 le maintien de la rémission clinique, contre 22% (23/105) des patients du groupe placebo. Parmi les patients ≥80 kg, 26% (11/43) des patients du groupe 50 mg et 33% (17/51) des patients du groupe 100 mg ont atteint à la semaine 54 le maintien de la rémission clinique, contre 22% (11/49) des patients du groupe placebo.
Au total, 44% (66/151) des patients du groupe 50 mg et 46% (70/151) des patients du groupe 100 mg Simponi sont parvenus à une guérison de la muqueuse à la semaine 54, contre 29% (44/154) des patients dans le groupe placebo.
Parmi les 35% (163/463) de patients en rémission clinique au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients en rémission clinique aussi bien à la semaine 30 qu'à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (37%, 19/52) et le groupe 100 mg Simponi (40%, 23/57) que dans le groupe placebo (24%, 13/54).
Parmi les 54% (247/456) de patients associant des corticostéroïdes au traitement au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients présentant une réponse clinique durable jusqu'à la semaine 54 et ne recevant pas de corticostéroïdes en médication concomitante à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (38%, 30/78) et dans le groupe 100 mg Simponi (30%, 25/82) que dans le groupe placebo (21%, 18/87). La proportion de patients chez qui les corticostéroïdes pouvaient être arrêtés à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (41%, 32/78) et le groupe 100 mg Simponi (33%, 27/82) que dans le groupe placebo (22%, 19/87). Parmi les patients admis dans l'étude d'extension, la proportion de patients sans corticostéroïdes s'est maintenue en général jusqu'à la semaine 216.
Les patients n'ayant pas atteint de réponse clinique à la semaine 6 dans l'étude PURSUIT-Induction ont reçu 100 mg de Simponi toutes les 4 semaines dans l'étude PURSUIT-Maintenance. À la semaine 14, 28% de ces patients ont atteint une réponse définie par un score Mayo partiel (diminution de ≥ de 3 points par rapport au début de l'induction).
Simponi a amélioré durablement la qualité de vie des patients selon un outil de mesure spécifique à la maladie, selon l'IBDQ (voir tableau 6), selon SF-36 (forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items) et selon le questionnaire EQ-5D.
Les patients en Australie, en Nouvelle-Zélande, en Inde, au Japon et en Afrique du Sud affichaient en comparaison des taux de réponse numériquement plus faibles. Cette observation repose cependant sur des groupes de petite taille, si bien que les données disponibles ne permettent d'établir aucune conclusion statistiquement valide sur les différences régionales et leurs causes.
Environ 63% des patients qui ont reçu Simponi au début de l'étude d'extension (semaine 56) ont poursuivi le traitement jusqu'à la fin de l'étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212). Environ 38% des patients qui ont reçu Simponi au début de l'étude PURSUIT-Maintenance ont poursuivi le traitement jusqu'à la fin de l'étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212).

Pharmacocinétique

Golimumab a permis d'obtenir des données pharmacocinétiques quasi-proportionnelles à la dose chez les patients atteints de PR avec des dosages allant de 0,1 à 10,0 mg/kg à la suite d'une seule dose administrée par voie intraveineuse. Une pharmacocinétique proportionnelle à la dose a également pu être observée chez des sujets sains après administration par voie s.c. d'une seule dose dans une plage allant de 50 mg à 400 mg.
Absorption
À la suite d'une seule administration par voie sous-cutanée de golimumab à des sujets sains ou des patients atteints de PR, le délai médian pour atteindre les concentrations sériques maximum (Tmax) variait de 2 à 6 jours. Une injection sous-cutanée de 50 mg de golimumab à des sujets sains a permis d'obtenir une concentration sérique maximale moyenne (Cmax ± écart-type) de 3,1 ± 1,4 µg/ml. Aussi bien la Cmax que l'AUC ont augmenté proportionnellement à la dose dans la plage de 50 à 400 mg lors d'une administration par voie sous-cutanée.
À la suite d'une seule injection sous-cutanée de 100 mg dans le bras, l'abdomen ou les cuisses, l'absorption de golimumab était comparable avec une biodisponibilité absolue moyenne de respectivement 51%. Golimumab ayant présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose suite à une administration par voie sous-cutanée, la biodisponibilité absolue d'une dose de golimumab 50 mg ou 200 mg devrait être comparable.
Distribution
À la suite d'une seule administration par voie intraveineuse d'une dose comprise entre 0,1 et 10,0 mg/kg chez des patients atteints de PR active, le volume de distribution moyen était compris entre 58 et 126 ml/kg. Le volume de distribution de Simponi indique que Simponi se distribue de façon primaire dans le système vasculaire et de manière limitée au niveau extravasculaire.
Élimination
La clairance systémique de golimumab a été estimée à 6,9 ± 2,0 ml/jour/kg. La demi-vie terminale a été évaluée à approximativement 12 ± 3 jours chez les sujets sains et des valeurs comparables ont été observées chez les patients atteints de PR, RP, SA ou RCH.
Lorsque 50 mg de golimumab est administrée par voie sous-cutanée à des patients atteints de PR, de RP ou de SA toutes les 4 semaines, les concentrations sériques ont atteint un état d'équilibre à la semaine 12. L'association du MTX à 50 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines a permis d'obtenir une moyenne des concentrations sériques résiduelles stables (± écart-type) d'environ 0,6 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de PR active malgré un traitement par MTX, resp. d'environ 0,5 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de RP actif et resp. d'environ 0,8 ± 0,4 µg/ml chez des patients atteints de SA. Les taux sériques résiduels moyens du golimumab à l'état d'équilibre chez les patients atteints de SA-nr étaient comparables à ceux observés chez les patients souffrant de SA après une injection sous-cutanée de 50 mg de golimumab toutes les 4 semaines.
Les patients atteints de PR, de RP ou de SA n'ayant pas reçu de MTX de manière concomitante ont obtenu des concentrations résiduelles stables de golimumab environ 30% inférieures à celles des patients ayant reçu golimumab avec du MTX. Chez un nombre limité de patients atteints de PR traités par golimumab administré par voie sous-cutanée sur une période de 6 mois, l'utilisation concomitante du MTX a réduit la clairance apparente du golimumab d'approximativement 36%. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'utilisation concomitante d'AINS, de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine n'a pas influencé la clairance apparente du golimumab.
Les concentrations sériques de golimumab ont atteint l'état d'équilibre environ 14 semaines après le début du traitement chez des patients atteints de RCH ayant reçu des doses d'induction de 200 mg et de 100 mg de golimumab à la semaine 0 et à la semaine 2, puis un traitement d'entretien par administration sous-cutanée de 50 mg ou 100 mg de golimumab toutes les 4 semaines. Le traitement par administration sous-cutanée de 50 mg ou 100 mg de golimumab toutes les 4 semaines pendant la phase d'entretien a permis d'obtenir une moyenne des concentrations sériques résiduelles d'environ 0,9 ± 0,5 µg/ml et de 1,8 ± 1,1 µg/ml à l'état d'équilibre.
Chez les patients atteints de RCH ayant reçu toutes les 4 semaines 50 mg ou 100 mg de golimumab par voie sous-cutanée, l'association d'immunomodulateurs (AZA, 6-MP et MTX) n'a pas montré d'effet notable sur la concentration résiduelle de golimumab à l'état d'équilibre.
Facteurs d'influence pharmacocinétiques
Poids: l'augmentation du poids corporel s'accompagnait d'une tendance à une clairance apparente et un volume de distribution plus élevés et ainsi à une exposition plus basse à golimumab. Chez les patients atteints de RCH, la clairance apparente et le volume de distribution étaient estimés respectivement à 56% resp. 61% plus élevés chez les patients pesant un poids plus important (>84 kg) par rapport aux patients plus légers (<60 kg). L'effet du poids corporel sur la clairance apparente et le volume de distribution de golimumab semble être cohérent pour les patients atteints de PR, RP, SA ou RCH.
Anticorps anti-golimumab: les patients ayant développé des anticorps anti-golimumab présentaient de plus faibles concentrations sériques résiduelles à l'état d'équilibre.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de toxicités affectant la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Aucune étude sur la mutagénicité ou la fertilité chez l'animal ni sur la cancérogenèse à long-terme n'a été réalisée sur golimumab.
Dans une étude sur la fertilité et la fonction reproductive en général chez la souris, l'utilisation d'un anticorps analogue qui inhibe de manière sélective l'activité fonctionnelle du TNF-α de la souris, le nombre de souris gestantes avait été réduit. On ne sait pas encore si ce résultat était dû à l'effet de l'anticorps analogue sur les mâles et/ou les femelles. Dans une étude de toxicité pour le développement menée sur des souris après l'administration du même anticorps analogue et chez des singes cynomolgus prenant du golimumab, aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été décelé.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C–8 °C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie/l'injecteur prérempli (stylo prérempli, SmartJect) dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Simponi est fourni sous forme de seringue préremplie resp. dans un injecteur prérempli (stylo prérempli) à usage unique appelé SmartJect. Chaque emballage de Simponi est fournie avec la notice d'utilisation qui décrit de manière détaillée le mode d'emploi de la seringue/du stylo. Après avoir retiré la seringue préremplie/l'injecteur prérempli du réfrigérateur, il est nécessaire d'attendre 30 minutes afin que la seringue préremplie/l'injecteur prérempli atteigne la température ambiante. Simponi peut alors seulement être injecté. La seringue préremplie/l'injecteur prérempli ne doit pas être secoué.
La solution est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune et peut contenir quelques petites particules de protéine translucides ou blanches. Cet aspect n'est pas inhabituel pour les solutions contenant des protéines.
Simponi ne doit pas être utilisé si la solution change de couleur, est trouble ou si elle contient des particules étrangères visibles.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales en vigueur.

Numéro d’autorisation

61263, 61318 (Swissmedic).

Présentation

Simponi est disponible en emballages contenant 1 seringue préremplie et en conditionnement multiple contenant 3 (3 emballages de 1) seringues préremplies (uniquement de 50 mg, non disponible dans le commerce); ainsi qu'en emballages contenant 1 injecteur prérempli et en conditionnement multiple contenant 3 (3 emballages de 1) injecteurs préremplis (uniquement de 50 mg, non disponible dans le commerce). (B)

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Novembre 2018.
UC dose optimization/MK8259-CHE-2018-120918

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