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Information professionnelle sur Rivastigmin-Acino, patch transdermique:Acino Pharma AG
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Propriétés/Effets

Code ATC: N06DA03
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d’Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l’hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l’attention, de l’apprentissage et d’autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l’acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d’acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l’hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d’influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l’inhibition du cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s’en suit un ralentissement de la formation des plaques d’amyloïde, l’un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d’Alzheimer.
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d’une étude chez le sujet sain jeune, l’administration d’une dose orale de 3,0 mg à 8 volontaires masculins a entraîné une diminution d’env. 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les premières 1,5 h. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d’activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l’activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n’était plus différente de la valeur de base après 3,6 h.
Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (AD), l’inhibition de l’AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu’à la dose maximale étudiée de 6 mg 2x/jour. L’inhibition de l’activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l’AChE. Après l’administration de 6 mg 2x/jour de rivastigmine, l’inhibition de l’activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L’effet de la rivastigmine sur l’activité de l’AChE et de la BuChE dans le LCR s’est encore maintenu après une durée d’administration de 12 mois (la plus longue durée d’administration étudiée).
Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l’ampleur de l’inhibition de l’AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n’a cependant été établie qu’entre l’activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d’un test partiel portant sur la rapidité, l’attention et la mémoire.
Efficacité clinique dans la démence d’Alzheimer
L’efficacité du patch transdermique de rivastigmine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer a été démontrée par une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
Études contrôlées contre placebo sur 24 semaines
Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–20. L’efficacité thérapeutique a été établie à l’aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s’agissait notamment de l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l’ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l’une des personnes soignantes, y compris l’hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s’habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s’orienter dans l’environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3

 

Rivastigmine Patch
9,5 mg/24 h

Rivastigmine Capsule
12 mg/jour

Placebo

Population ITT-LOCF

n=251

n=256

n=282

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Ligne de base moyenne
± déviation standard (SD)

27.0 ±10.3

27,9 ± 9,4

28,6 ± 9,9

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-0,6 ± 6,4

-0,6 ± 6,2

1,0 ± 6,8

Valeur de p versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Valeur moyenne ± SD

3,9 ± 1,20

3,9 ± 1,25

4,2 ± 1,26

Valeur de p versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Ligne de base moyenne ± SD

50,1 ± 16,3

49,3 ± 15,8

49,2 ± 16,0

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-0,1 ± 9,1

-0,5 ± 9,5

-2,3 ± 9,4

Valeur de p versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

NPI-12

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Ligne de base moyenne ± SD

13,9 ± 14,1

15,1 ± 14,1

14,9 ± 15,7

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-1,7 ± 11,5

-2,2 ± 11,9

-1,7 ± 13,8

Valeur de p versus placebo

0,7441

0,5121

 

MMSE

(n=250)

(n=256)

(n=281)

Ligne de base moyenne ± SD

16,7 ± 3,0

16,4 ± 3,0

16,4 ± 3,0

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

1,1 ± 3,3

0,8 ± 3,2

0,0 ± 3,5

Valeur de p versus placebo

<0,001*2

0,002*2

 

Ten Point Clock Test

(n=245)

(n=246)

(n=269)

Ligne de base moyenne ± SD

4,5 ± 3,6

4,4 ± 3,6

4,3 ± 3,6

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

0,1 ± 3,1

0,2 ± 2,9

-0,1 ± 3,2

Valeur de p versus placebo

0,0792

0,1522

 

Trail Making Test - A

(n=241)

(n=240)

(n=258)

Ligne de base moyenne ± SD

183,3 ± 85,5

177,2 ± 86,2

178,3 ± 85,6

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-12,3 ± 55,1

-9,8 ± 66,1

7,7 ± 56,6

Valeur de p versus placebo

<0,001*1

<0,001*1

 

NPI caregiver distress

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Ligne de base moyenne ± SD

7,4 ± 7,1

8,2 ± 7,6

7,8 ± 7,7

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-1,0 ± 5,5

-1,1 ± 6,6

-1,1 ± 6,3

Valeur de p versus placebo

0,9931

0,7561

 

* p ≤0,05 versus placebo.
ITT Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
1 Basé sur l’ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la ligne de base comme covariante.
2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) avec bloc de pays.
Un changement négatif indique une amélioration pour l‘ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Un changement positif signifie une amélioration pour l‘ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d‘ADCS-CGIC <4 indiquent une amélioration.
Dans une étude sur 24 semaines, 17,4% des patients traités par patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h, 19,0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/jour) et 10,5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d’au moins quatre points dans l’ADAS-Cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
Tableau 4

 

Patients avec réponse cliniquement significative au traitement (%) après 24 semaines

 

Rivastigmin Patch
9,5 mg/24 h

Rivastigmin Capsule
12 mg/jour

Placebo

Amélioration d’au moins 4 points à l’ADAS-Cog sans péjoration dans l’ADCS-CGIC et l’ADCS-ADL

17,4*

19,0**

10,5

* p <0,05, **p <0,01 versus placebo
Des résultats similaires ont été observés avec le patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h dans des études contrôlées réalisées séparément auprès de patients chinois et japonais atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée.
Étude contrôlée contre substance active sur 48 semaines
Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patches de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patches de rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24–48 semaines avec rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points en comparaison au dernier examen soit comme une diminution de >3 points en comparaison à la ligne de base. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes comme p.ex. les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Variation moyenne de la ligne de base de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL en fonction du temps

Population Visite

Rivastigmin Patch 13,3 mg/24 h
N = 265

Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h
N = 271

N

Moyenne

N

Moyenne

DLSM

95% CI

Valeur p

ADAS-Cog

LOCF

Ligne de base

264

34,4

268

34,9

DB- Semaine 12

Valeur

264

34,2

268

35,5

Variation

264

-0,2

268

0,6

-0,9

(-2,0, 0,1)

0,091

DB- Semaine 24

Valeur

264

35,4

268

37,1

Variation

264

1,0

268

2,2

-1,3

(-2,5, -0,2)

0,027*

DB- Semaine 48

Valeur

264

38,5

268

39,7

Variation

264

4,1

268

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

LOCF

Ligne de base

265

27,5

271

25,8

Semaine 8

Valeur

265

27,3

271

25,0

Variation

265

-0,2

271

-0,8

0,8

(-0,2, 1,9)

0,114

Semaine 12

Valeur

265

27,5

271

25,4

Variation

265

0,1

271

-0,4

0,7

(-0,5, 1.8)

0,252

Semaine 16

Valeur

265

26,7

271

24,0

Variation

265

-0,7

271

-1,8

1,3

(0,2, 2,5)

0,025*

Semaine 24

Valeur

265

26,0

271

22,9

Variation

265

-1,5

271

-2,8

1,7

(0,5, 2,9)

0,005*

Semaine 32

Valeur

265

25,2

271

21,7

Variation

265

-2,2

271

-4,0

2,1

(0,9, 3,4)

<0,001*

Semaine 48

Valeur

265

23,1

271

19,6

Variation

265

-4,4

271

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

CI – confidence interval.
DLSM – difference in least square means.
LOCF – Last Observation Carried Forward.
Scores ADAScog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe rivastigmine patch 13,3 mg/24 h en comparaison au groupe rivastigmine patch 9,5 mg/24 h.
Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe rivastigmine patch 13,3 mg/24 h en comparaison au groupe rivastigmine patch 9,5 mg/24 h.
N est le nombre de patients disposant d'un examen basal (dernier examen pendant la phase «open-label») avec au moins un examen post-basal (pour le LOCF).
La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la ligne de base du score ADAScog.
* p <0,05

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