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Information professionnelle sur Forxiga®:AstraZeneca AG
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Composition

Principe actif: dapagliflozine.
Excipient: lactose monohydraté, Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 5 mg ou 10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Forxiga est indiqué en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:
·En monothérapie
·En traitement adjuvant associé avec d’autres hypoglycémiants
·En traitement associé initial avec la metformine
Voir section «Efficacité clinique» concernant les résultats obtenus avec les associations étudiées dans le cadre des essais cliniques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie recommandée
Monothérapie et traitement adjuvant associé
La dose initiale recommandée de Forxiga est de 5 mg 1× par jour. La dose peut être augmentée à 10 mg par jour lorsque Forxiga 5 mg par jour est bien toléré et qu'un contrôle glycémique accru est nécessaire. Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, indépendamment des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers.
Lorsque la dapagliflozine est utilisée en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline, comme par exemple une sulfonylurée, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement associé initial
La dose initiale quotidienne recommandée de dapagliflozine en cas d'utilisation dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine est de 5 mg.
Groupes de patients particuliers
Patients atteints d'insuffisance rénale
L'efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale. Forxiga n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (patients avec une clairance de la créatinine [ClCr] <60 ml/min ou avec un taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] <60 ml/min/1,73 m2 [voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets, Etudes cliniques» et «Pharmacocinétique»]). Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose peut être augmentée à 10 mg lorsque le traitement est bien toléré (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
En général, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé selon l'âge. La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.

Mises en garde et précautions

Générales
Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
L'efficacité de Forxiga dépend de la fonction rénale. Forxiga n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (patients avec ClCr <60 ml/min ou TFGe <60 ml/min/1,73 m2). Forxiga n'a pas été étudié lors d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'une insuffisance rénale terminale.
Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:
·Avant l'initiation de la dapagliflozine et au moins une fois par an par la suite (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Effets pharmacodynamiques» et «Pharmacocinétique»).
·Avant l'initiation de traitements concomitants pouvant affecter la fonction rénale et périodiquement par la suite.
·Pour une fonction rénale proche d'une insuffisance rénale modérée, au moins 2 à 4 fois par an. Le traitement par dapagliflozine devra être interrompu si la fonction rénale s'abaisse au-dessous d'une ClCr de 60 ml/min ou d'un TFGe de 60 ml/min/1,73 m2.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
L'expérience des essais cliniques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est limitée. L'exposition à la dapagliflozine est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). La dapagliflozine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique, d'hypotension et/ou de déséquilibre électrolytique
En raison de son mécanisme d'action, la dapagliflozine augmente la diurèse, associée à une baisse modérée de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»), qui pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.
L'utilisation de la dapagliflozine n'est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l'anse ou qui présentent une déplétion volémique.
Une prudence particulière devra être portée aux les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme par exemple les patients avec une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
Chez les patients sous dapagliflozine, une surveillance attentive de l'état d'hydratation (p.ex. examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilan biologique incluant l'hématocrite) et des électrolytes est recommandée lors d'affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique. Chez les patients qui développent une déplétion volémique, une interruption temporaire du traitement par dapagliflozine est recommandée jusqu'à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).
Acidocétose
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d’acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Forxiga et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
Chez les patients présentant sous Forxiga des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu’une acidocétose est suspectée, il convient d’envisager un arrêt du traitement par Forxiga ou une interruption temporaire jusqu’à la clarification finale de la situation.
Les facteurs prédisposant à l’ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d’intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d’insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d’infections, de maladies, d’intervention chirurgicale ou de consommation excessive d’alcool. Forxiga doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Utilisation chez les patients âgés
L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée; c'est pourquoi la prudence est recommandée lors du traitement de ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique». Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une altération de la fonction rénale et/ou d'être traités par des médicaments antihypertenseurs qui peuvent entraîner des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II. Les mêmes recommandations concernant la fonction rénale s'appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques. Chez les patients de ≥65 ans, une plus forte proportion des patients traités par dapagliflozine ont eu des effets indésirables liés à une déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
Infections génitales
Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement par dapagliflozine est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
Utilisation chez les patients traités par pioglitazone
Bien qu'une relation de cause à effet entre la dapagliflozine et le cancer de la vessie soit peu probable (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques»), la dapagliflozine n'est pas recommandée en association avec la pioglitazone. Les données épidémiologiques disponibles sur la pioglitazone suggèrent une faible augmentation du risque du cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par pioglitazone.
Utilisation concomitante de médicaments entraînant une hypoglycémie
L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant avec Forxiga afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»).
Evénements macrovasculaires
Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves concernant une diminution du risque macrovasculaire par Forxiga ou d'autres antidiabétiques. Selon une méta-analyse de 21 études cliniques, Forxiga n'est pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire (voir «Effets indésirables»).
Sepsis urinaire et pyélonéphrite
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’infections graves des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par Forxiga et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d’infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes et les symptômes d’infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
Gangrène de Fournier
Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris Forxiga. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette infection touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.
Les patients qui sont traités par Forxiga et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d’une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Forxiga doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
Excipients
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l'UGT1A9.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés.
Etudes in vitro d'interactions entre médicaments
Lors d'études in vitro, la dapagliflozine n'a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
Effet de la dapagliflozine sur d'autres médicaments
Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l'ASC de la simvastatine et de 31% de l'ASC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative
Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine
Les études d'interaction menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, suggèrent que la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'est pas modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l'hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.
Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais qui n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement pertinent avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n'est attendu.
Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec l'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55% de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé.
Diurétiques
La dapagliflozine peut renforcer l'effet diurétique des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol
Il n’est pas conseillé d’utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée relative à l'utilisation de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de la dapagliflozine n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
Le traitement par la dapagliflozine doit être interrompu dès qu'une grossesse est constatée.
Allaitement
On ne sait pas si la dapagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques induits par l'allaitement de la descendance (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, Forxiga ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Forxiga n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie lorsque la dapagliflozine est administrée en association avec des sulfonylurées ou de l'insuline.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans le cadre de l'analyse des données poolées de 13 études contrôlées versus placebo, 2360 patients ont été traités par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.
L'incidence globale des événements indésirables (traitement à court terme) chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg était similaire au placebo. Peu d'effets indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement; ils étaient équilibrés entre tous les groupes de l'étude. Les effets les plus fréquemment rapportés ayant conduit à l'arrêt du traitement chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg étaient: troubles de la fonction rénale (0,8%), diminution de la clairance de la créatinine (0,6%), augmentation de la créatininémie (0,3%), infections des voies urinaires (0,2%) et infections vulvovaginales fongiques (0,1%).
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'hypoglycémie, qui dépendait du traitement de fond utilisé dans chaque étude. La fréquence des épisodes hypoglycémiques mineurs était similaire entre les groupes de traitement, y compris le placebo, à l'exception des études dans lesquelles la dapagliflozine était associée à des sulfonylurées (SU) ou à l'insuline. Un taux plus important d'hypoglycémie a été observé dans les traitements associés à des sulfonylurées et de l'insuline (voir Hypoglycémie ci-dessous).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (system organ class, SOC). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100).
Effets indésirables lors d'études contrôlées versus placeboa
Infections et infestations
Fréquent*: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesb,c, infections des voies urinairesb,d.
Occasionnel**: prurit vulvo-vaginal.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypoglycémie (lors d'utilisation avec SU ou insuline)b.
Fréquent*: déplétion volémiqueb,e.
Occasionnel**: soif.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel**: constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel**: hyperhidrose.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent*: douleurs dorsales.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent*: dysurie, polyurief.
Occasionnel**: nycturie, trouble de la fonction rénaleb.
Investigations
Fréquent*: augmentation de l'hématocriteb, dyslipidémieb.
Occasionnel**: élévation de la créatininémie, élévation de l'urémie.
a La liste repose sur des données recueillies sur 24 semaines (traitement à court terme), indépendamment d'un traitement de secours de la glycémie.
b Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d'informations.
c La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent par exemple les termes recommandés prédéfinis suivants: infection fongique vulvo-vaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose vulvo-vaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.
d L'infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants, listés selon leur fréquence: infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires due à Escherichia, infection du tractus génito-urinaire, pyélonéphrite, trigonite, urétrite, infection rénale et prostatite.
e La déplétion volémique inclut par exemple les termes recommandés prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
f La polyurie inclut les termes recommandés pollakiurie, polyurie et augmentation du volume urinaire.
* Rapportés chez ≥2% des patients et ≥1% chez au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
** Rapportés chez ≥0,2% des patients et ≥0,1% chez au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo, rapportés par le médecin investigateur avec un lien éventuel, probable ou en lien avec le traitement de l'étude.
De plus, la dapagliflozine 5 mg a été évaluée dans une analyse poolée de 12 études à court terme contrôlées versus placebo. Les données analysées provenaient de 1145 patients traités par dapagliflozine 5 mg, 1193 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et en association avec d'autres antidiabétiques oraux.
Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
La fréquence de l'hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.
Dans les études portant sur la dapagliflozine en monothérapie, en association à la metformine ou en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu'à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, des épisodes d'hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association aux sulfonylurées et aux traitements par insuline avaient des taux plus élevés d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude en association avec le glimépiride, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 48, plus souvent dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 10 mg et glimépiride (6,0% et 7,9%) et dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 5 mg plus glimépiride (5,5% et 8,3%) que dans le groupe traité par placebo plus glimépiride (2,1% et 2,1%).
Dans une étude en association avec l'insuline, des épisodes d'hypoglycémie sévère ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 104, chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg et insuline à la semaine 24 et chez 0,5% des patients traités par placebo et insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg et de l'insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l'insuline.
Déplétion volémique
Des effets associés à une déplétion volémique (y compris des cas de déshydratation, d'hypovolémie ou d'hypotension) ont été rapportés chez 1,1% et 0,7% des patients ayant reçu respectivement 10 mg de dapagliflozine ou le placebo. Des effets indésirables sévères sont survenus chez <0,2% des patients et avaient une fréquence comparable chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg et le placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des effets indésirables associés à une déplétion volémique ont été rapportés chez 0,6% des patients sous dapagliflozine 5 mg, chez 0,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients sous placebo.
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. . Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
Infections des voies urinaires
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux ayant reçu le placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient occasionnels et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.
Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
Elévation de la créatinine
Les effets indésirables en relation avec une élévation de la créatinine ont été regroupés (p.ex. diminution de la clairance rénale de la créatinine, trouble de la fonction rénale, créatininémie accrue, diminution du taux de filtration glomérulaire). Ces effets indésirables regroupés ont été rapportés chez 3,2% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 1,8% sous placebo. Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou un trouble léger de la fonction rénale (valeur initiale de la ClCr ≥60 ml/min), une élévation de la créatinine a été rapportée chez 1,3% des patients sous dapagliflozine et chez 0,8% des patients sous placebo. Ces réactions étaient plus fréquentes chez les patients avec une valeur initiale de la ClCr ≥30 et <60 ml/min (18,5% sous dapagliflozine 10 mg vs 9,3% sous placebo).
L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables au niveau du rein a mis en évidence une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général passagère au cours du traitement ou réversible à son arrêt.
Hormone parathyroïdienne (PTH)
De faibles augmentations du taux sérique de PHT ont été observées avec des augmentations plus importantes chez les patients ayant des concentrations initiales de PTH élevées. L'ostéodensitométrie chez les patients ayant une fonction rénale normale ou légèrement altérée n'a pas montré de perte osseuse durant une période de traitement de un an.
Tumeurs malignes
Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%) et les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (par exemple sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures), n'engendrant pas d'augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Comme le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec prudence, il continuera de faire l'objet d'investigations dans les études post-commercialisation.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angiœdème et urticaire ont été rapportées sous Forxiga. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angiœdème sont survenus chez 0,2% des patients sous comparateur et chez 0,3% des patients sous Forxiga.
Paramètres biologiques
Augmentation de l'hématocrite
Dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris Forxiga. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par placebo.
Augmentation du taux sérique de phosphate inorganique
A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation du taux sérique moyen de phosphate par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients traités par Forxiga versus ceux sous placebo (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). A la semaine 24, des modifications importantes des paramètres biologiques étaient observables chez davantage de patients sous Forxiga que sous placebo, notamment une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl chez les 17 à 65 ans ou ≥5,1 mg/dl chez les ≥66 ans) (1,7% sous Forxiga 10 mg versus 0,9% sous placebo).
Effet sur les lipides
A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides -2,7% versus -0,7%.
Populations particulières
Patients âgés (≥65 ans)
Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets étaient transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez 1,7% et 0,8% des patients traités par dapagliflozine et par placebo respectivement (voir «Mises en garde et précautions»).
Expérience post-commercialisation
Dapagliflozine
Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant le suivi post-commercialisation de la dapagliflozine.
Infections et infestations
Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée*: éruption cutanée‡.
* Il n'est pas toujours possible d'estimer l'incidence exacte car ces données se basent sur des annonces spontanées et proviennent d'une taille de population inconnue. Dans les études cliniques contrôlées, versus comparateur actif ou placebo (dapagliflozine, N=5936, tous les témoins, N=3403), la fréquence des éruptions cutanées était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour le groupe témoin (1,4%), correspondant à l'incidence «fréquent» (≥1/100 à <1/10).
‡Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants, classés par ordre de fréquence dans les études cliniques: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
Affection du rein et des voies urinaires
Inconnu: des cas isolés d'infections graves des voies urinaires ayant évolué en sepsis urinaire ont été observés (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Inconnu: acidocétose diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris déshydratation ou hypotension, était comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, comprenant électrolytes sériques et biomarqueurs de la fonction rénale.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BK01
Mécanisme d'action
La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale de glucose, ce qui entraîne une excrétion urinaire de glucose (glycosurie).
Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion de glucose (effet glycosurique) est observée dès la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. Chez les sujets sains, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est >1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.
Effets pharmacodynamiques
Une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l'urine a été observée chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Le taux d'excrétion maximale du glucose a été observé à une dose quotidienne de 20 mg de dapagliflozine. Une glycosurie était toujours manifeste chez des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines et s'élevait à environ 375 ml/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.
L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. A 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -48,3 à -18,3 µmol/l (de -0,87 à -0,33 mg/dl).
Etudes cliniques
20 essais cliniques contrôlés, randomisés et en double aveugle ont été réalisés chez 10'859 patients diabétiques de type 2 afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de Forxiga; 6'724 d'entre eux étaient traités par dapagliflozine. 16 études avaient une période de traitement de 24 semaines, 2 études avaient une période de traitement de 12 semaines, 1 étude avait une période de traitement de 28 semaines et 1 étude avait une durée de 52 semaines avec une période d'extension de 52 semaines (durée totale de l'étude de 104 semaines). Sur les 20 études, 13 ont été prolongées de 24 à 156 semaines (pour une durée totale de l'étude de 208 semaines). La durée moyenne du diabète était comprise entre <1 et 54 ans. 52% des patients avaient une insuffisance rénale légère et 11% une insuffisance rénale modérée. 54% des patients étaient des hommes, 83% étaient d'origine caucasienne, 8% étaient d'origine asiatique, 5% étaient d'origine afro-américaine et 4% étaient issus d'autres groupes ethniques. 82% des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥27 kg/m².
Contrôle glycémique
Monothérapie
Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d'extension additionnelle) a été menée afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de Forxiga en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par une dose quotidienne de dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 1). Durant la période d'extension, la baisse de l'HbA1c s'est maintenue jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,63%, -0,77% et -0,18% pour dapagliflozine 10 mg, dapagliflozine 5 mg et le placebo, respectivement).
Tableau 1. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus placebo avec la dapagliflozine en monothérapie

Monothérapie

Dapagliflozine
10 mg

Dapagliflozine
5 mg

Placebo

Nb

70

64

75

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

8,01

7,83

7,79

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,89

-0,77

-0,23

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-0,66*
(-0,96; -0,36)

-0,54*
(-0,84; -0,24)

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

94,13

87,17

88,77

Variation par rapport à la valeur initialec

-3,16

-2,83

-2,19

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-0,97
(-2,20; 0,25)

-0,65
(-1,90; 0,61)

a LOCF (last observation carried forward): dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p <0,0001 versus placebo
Traitement associé
Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), Forxiga a été évalué en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 56,2% dans le groupe traité par dapagliflozine et de 50,0% dans le groupe traité par glipizide.
Tableau 2. Résultats à la semaine 52 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine

Paramètres

Dapagliflozine
+ metformine

Glipizide
+ metformine

Nb

400

401

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,69

7,74

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,52

-0,52

Différence par rapport au glipizide + metforminec
(IC 95%)

0,00d
(-0,11; 0,11)

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

88,44

87,60

Variation par rapport à la valeur initialec

-3,22

1,44

Différence par rapport au glipizide + metforminec
(IC 95%)

-4,65*
(-5,14; -4,17)

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient
b Patients randomisés et traités, avec valeur initiale et au moins 1 mesure de l'efficacité en cours d'étude
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
d Non infériorité versus l'association glipizide + metformine
* Valeur p <0,0001
La dapagliflozine en association à la metformine, au glimépiride, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l'insuline a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo (p <0,0001; tableaux 3 à 6).
Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en association (glimépiride et insuline) sur 48 semaines (glimépiride) et jusqu'à 104 semaines (insuline). A la semaine 48, en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,30% et 0,38% respectivement. Pour l'étude en association à la metformine, les diminutions de l'HbA1c se sont maintenues jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour dapagliflozine 5 mg, dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement).
A la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
Tableau 3. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la metformine

Traitement adjuvant associé

Metformine1

Dapagliflozine
10 mg

Dapagliflozine
5 mg

Placebo

Nb

135

137

137

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,92

8,17

8,11

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,84

-0,70

-0,30

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-0,54*
(-0,74; -0,34)

-0,41*
(-0,61; -0,21)

Patients (%) atteignant une HbA1c <7%
Données ajustées sur la valeur initiale

40,6**

37,5**

25,9

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

86,28

84,73

87,74

Variation par rapport à la valeur initialec

-2,86

-3,04

-0,89

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-1,97*
(-2,63; -1,31)

-2,16*
(-2,81; -1,50)

1 Metformine ≥1500 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
** Valeur p <0,05 versus placebo + hypoglycémiant oral
Tableau 4. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association au glimépiride

Traitement adjuvant associé

Sulfonylurée (glimépiride1)

Dapagliflozine 10 mg

Dapagliflozine 5 mg

Placebo

Nb

151

142

145

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

8,07

8,12

8,15

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,82

-0,63

-0,13

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-0,68*
(-0,86; -0,51)

-0,49*
(-0,67; -0,32)

Patients (%) atteignant une HbA1c <7%
Données ajustées sur la valeur initiale

31,7*

30,3*

13,0

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

80,56

81,00

80,94

Variation par rapport à la valeur initialec

-2,26

-1,56

-0,72

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-1,54*
(-2,17; -0,92)

-0,84*
(-1,47; -0,21)

1 Glimépiride 4 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
Tableau 5. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine)

Traitement adjuvant associé

Inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine2) ± metformine1

Dapagliflozine 10 mg

Placebo

Nb

223

224

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,90

7,97

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,45

0,04

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-0,48*
(-0,62; -0,34)

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

91,02

89,23

Variation par rapport à la valeur initialec

-2,14

-0,26

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-1,89*
(-2,37; -1,40)

1 Metformine ≥1500 mg/jour
2 Sitagliptine 100 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l'insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)

Paramètres

Dapagliflozine 10 mg
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Dapagliflozine 5 mg
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Placebo
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Nb

194

211

193

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

8,58

8,61

8,46

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,90

-0,82

-0,30

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-0,60*
(-0,74; -0,45)

-0,52*
(-0,66; -0,38)

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

94,63

93,20

94,21

Variation par rapport à la valeur initialec

-1,67

-0,98

0,02

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-1,68*
(-2,19; -1,18)

-1,00*
(-1,50; -0,50)

Dose quotidienne moyenne d'insuline (UI)1

Valeur initiale moyenne

77,96

77,10

73,96

Variation par rapport à la valeur initialec

-1,16

-0,61

5,08

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-6,23*
(-8,84; -3,63)

-5,69*
(-8,25; -3,13)

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d'insuline, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d'un hypoglycémiant oral
* Valeur p <0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
1 Augmentation de la dose d'insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis
2 Cinquante pour cent des patients étaient traités par de l'insuline en monothérapie au début de l'étude; 50% prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l'insuline: dans ce dernier groupe, 80% étaient sous metformine seule, 12% recevaient une thérapie associant de la metformine et une sulfonylurée, et le reste des patients était traité par d'autres hypoglycémiants oraux.
Association de la dapagliflozine à un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA).
Les effets hypoglycémiants de l'association de dapagliflozine (dose quotidienne de 10 mg) à un GLP-1-RA (exénatide à libération prolongée à une dose hebdomadaire de 2 mg) et des monothérapies avec le GLP-1-RA ou la dapagliflozine ont été évalués dans le cadre d'une étude en double aveugle, à 3 bras randomisée (1:1:1), de 28 semaines. 694 patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c ≥8,0 et ≤12,0%) sous traitement antérieur par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour; traitement par la metformine poursuivi sans changement pendant la phase de traitement) ont été inclus dans l'étude. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 28. L'association de la dapagliflozine et du GLP-1-RA était supérieure aux deux monothérapies concernant la baisse de l'HbA1c (voir tableau 7).
Tableau 7: Effets hypoglycémiants de la dapagliflozine en association à l'exénatide à libération prolongée, de la dapagliflozine et de l'exénatide à libération prolongée chez des patients traités par la metformine (phase de traitement de 28 semaines)

Paramètres

Dapagliflozine 10 mg QD + Exénatide à libération prolongée 2 mg QW

Dapagliflozine 10 mg QD + placebo QW

Exénatide à libération prolongée 2 mg QW + placebo QD

Nc

228

230

227

HbA1c (%)
Valeur initiale moyenne

9,29

9,25

9,26

Variation par rapport à la valeur initialea

-1,98

-1,39

-1,60

Différence par rapport au placebo (IC 95%)

-0,59*
(-0,84, -0,34)

Différence par rapport à l'exénatide à libération prolongée QW (IC 95%)

-0,38§
(-0,63, -0,13)

Proportion de patients ayant atteint une HbA1c <7,0%b

44,7%

19,1%

26,9%

QD = dose quotidienne, QW = dose hebdomadaire, N = Nombre de patients dans le groupe de traitement, IC= intervalle de confiance.
a La modélisation des moyennes des moindres carrés (moyennes des MC) ajustées et de la(des) différence(s) entre les différents groupes de traitement de la variation à la semaine 28 par rapport à la valeur initiale a été effectuée au moyen d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM; mixed model with repeated measures) en tenant compte des facteurs fixes (traitement, région, strate de valeur initiale de l'HbA1c (<9,0% ou ≥9,0%), semaine et interaction traitement-semaine) et de la covariable (valeur initiale).
b Catégories déterminées à partir des mesures continues. Imputation des non-répondeurs pour tous les patients dont les données des critères d'évaluation sont manquantes. Comparaison du traitement au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratification selon la valeur initiale de l'HbA1c (<9,0% oder ≥9,0%). Valeurs p selon la statistique d'association générale.
c Patients qui ont reçu au moins une fois le médicament de l'étude et pour lesquels au moins une mesure de l'HbA1c post-valeur initiale est disponible
* p <0,001.
§ p <0,01.
Toutes les valeurs p sont ajustées pour la multiplicité. Les valeurs après l'intervention de secours et après l'arrêt prématuré du médicament de l'étude sont exclues de l'analyse.
Traitement associé initial avec la metformine
L'efficacité et la sécurité d'un traitement par la metformine XR, la dapagliflozine, la metformine XR plus dapagliflozine ont été évaluées dans le cadre de deux études contrôlées à 3 bras de 24 semaines chez au total 1236 patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,5% et ≤12%). La dose de metformine XR était de 2000 mg dans les deux études. La dose de dapagliflozine était respectivement de 5 mg et de 10 mg dans chacune des études. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée dans les trois bras de traitement des deux études. Le traitement associé (metformine XR plus dapagliflozine) était supérieur aux monothérapies par la metformine XR ou la dapagliflozine dans les deux études (Tableau 8).
Tableau 8: résultats de deux études contrôlées évaluant la dapagliflozine dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine XR (phase de traitement de 24 semaines)

Paramètres

Dapagliflozine + metformine XR

Dapagliflozine + placebo

Metformine XR + placebo

Posologie de dapagliflozine dans l'étude

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

N

194

211

203

219

201

208

HbA1c (%)
Valeur initiale moyenne

9,21

9,10

9,14

9,03

9,14

9,03

Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡)

-2,05

-1,98

-1,19

-1,45

-1,35

-1,44

Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée‡) (IC 95%)

-0,86§
(-1,11,-0,62)

-0,53§
(-0,74, -0,32)

Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée‡) (IC 95%)

-0,70§
(-0,94,-0,45)

-0,54§
(-0,75, -0,33)

-0,01¶
(-0,22, 0,20)

Proportion de patients ayant atteint une HbA1c <7,0% ajustée pour la valeur initiale

52,4%

46,6%#

22,5%

31,7%

34,6%

35,2%

Variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant une valeur initiale de l'HbA1c ≥9% (moyenne ajustée‡)

-3,01

-2,59#

-1,67

-2,14

-1,82

-2,05

Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée‡) (IC 95%)

-1,34§
(-1,72, -0,96)

-0,45#
(-0,81, -0,09)

Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée‡) (IC 95%)

-1,19§
(-1,57, -0,82)

-0,53
(-0,89, -0,18)

* LOCF (last observation carried forward): la dernière observation reportée pour chaque patient (avant l'éventuelle mise en place d'une intervention de secours) a été utilisée pour l'évaluation finale
† Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
‡ Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale
§ valeur p <0,0001.
¶ Non infériorité versus metformine XR
# valeur p <0,05
Glycémie à jeun (fasting plasma glucose, FPG)
Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en monothérapie ou en association à la metformine, au glimépiride ou à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/l) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/l). Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 102.
Glycémie postprandiale
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association au glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.
Pression artérielle
Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
Sécurité cardiovasculaire
Une méta-analyse des événements cardiovasculaires dans le programme de développement clinique a été réalisée. Dans le cadre du programme d'études cliniques, 34,4% des patients présentaient des antécédents de maladies cardiovasculaires (sans hypertension) en début d'étude et 67,9% avaient une hypertension. Les événements cardiovasculaires ont été évalués par un comité indépendant. Le critère d'évaluation principal était le délai d'apparition du premier des événements suivants: décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde (IM) ou hospitalisation pour angor instable. Les premiers épisodes de ces événements sont survenus à un taux de 1,62% par patient-année chez les patients traités par la dapagliflozine et de 2,06% par patient-année chez les patients ayant reçu le comparateur. Le risque relatif entre la dapagliflozine et le comparateur était de 0,79 (intervalle de confiance [IC] 95%: 0,58; 1,07), indiquant que dans cette analyse Forxiga n'est pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les décès cardiovasculaires, IM et AVC ont été observés avec un risque relatif de 0,77 (95% IC: 0,54; 1,10).
Patients atteints d'insuffisance rénale
Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥30 à <60 ml/min/1,73 m2)
L'efficacité de la dapagliflozine a été évaluée dans une étude clinique portant sur des patients diabétiques atteints d'une insuffisance rénale modérée (252 patients avec un TFGe moyen de 45 ml/min/1,73 m2). Forxiga s'est révélé inefficace dans cette étude. La baisse de l'HbA1c après 24 semaines ajustée par rapport au placebo était de -0,1% [-0,4; 0,2] IC 95% autant pour 5 mg (n=83) que pour 10 mg (n=82).
Patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9%
Chez des patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9,0%, le traitement en monothérapie par dapagliflozine 10 mg entraînait des baisses statistiquement significatives de l'Hb1Ac à 24 semaines en monothérapie (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -2,04% et 0,19% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) et en association à la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -1,32% et -0,53% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo).

Pharmacocinétique

Absorption
La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas riche en graisses a réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs. Forxiga peut donc être administré indépendamment des repas.
Distribution
La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
Métabolisme
La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas l'effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l'UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de dégradation mineure chez l'être humain.
Elimination
La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés, 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
Linéarité
L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose dans une fourchette de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
A l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12% et 36%, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40% et 67%, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
Patients âgés (≥65 ans)
Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'exposition des patients de plus de 70 ans.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
Sexe
Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (n=634; CI 90%: 117%, 124%).
Origine ethnique
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine et d'origine asiatique concernant l'exposition systémique.
Poids corporel
L'exposition à la dapagliflozine est inversement proportionnelle au poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de fertilité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.
Mutagénicité et carcinogénicité
La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.
Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique.
Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l'exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à Forxiga et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l'utilisation de Forxiga durant les 2 premières années de vie.
Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L'exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d'environ 1 mois.
Lors d'une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et durant l'allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l'exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité additionnelle sur le développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n'a été observée qu'à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition ≥29 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à une perte de poids et une baisse de la prise de nourriture temporaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité sur le développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
Lors d'études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales d'organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n'a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Chez les rats, la dapagliflozine ne s'est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu'à 1441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
Fertilité
L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain. Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65176 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 5 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
Comprimés pelliculés à 10 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Avril 2019.

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