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Valaciclovir Spirig
Bailleul (Suisse) SA

Composition

Principe actif: Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 250 mg et 500 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Valaciclovir Spirig est indiqué dans le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).
Valaciclovir Spirig est indiqué dans le traitement des infections herpétiques cutanées et muqueuses, y compris primo-infection et récidives d’herpès génital ainsi que pour la prévention des récidives d’infection herpétique, y compris les récidives d’herpès génital quand les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces et que les troubles sont fréquents et prolongés.
Valaciclovir Spirig est indiqué pour la prévention des maladies à cytomégalovirus (CMV) après une transplantation rénale, en situation à haut risque, donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif pour le CMV.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle chez l’adulte
Traitement du zona (y compris ophtalmique):
1000 mg de Valaciclovir Spirig 3 fois par jour pendant 7 jours.
Traitement de l’herpès
500 mg de Valaciclovir Spirig 2 fois par jour. En cas de récidives pendant 5 jours, pour les primo-infections susceptibles d’être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.
Le traitement doit être instauré aussi tôt que possible, c’est-à-dire dans les récidives herpétiques, si possible au stade prodromique ou dès l’apparition des premiers symptômes.
Prévention des récidives herpétiques
·Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir Spirig une fois par jour. Chez les patients présentant des récidives très fréquentes (≥10/an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières de 250 mg chacune. Afin de pouvoir constater d’éventuelles modifications de l’évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
·Chez les patients immunosupprimés, administrer Valaciclovir Spirig à raison de 500 mg 2 fois par jour.
Prévention des maladies à CMV
Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g 4 fois par jour. Il convient d’instaurer le traitement aussi tôt que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (cf. «Posologies particulières»).
La durée du traitement est normalement de 90 jours, mais elle peut cependant être prolongée, si nécessaire.
Posologies particulières
Enfants
Etant donné qu’il n’existe pas encore de données à ce sujet, l’emploi de Valaciclovir Spirig chez l’enfant ne peut pas être recommandé.
Patients âgés
Chez le patient âgé, il faut tenir compte d’une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. «Posologie en cas d’insuffisance rénale»).
Veiller à un apport liquidien suffisant.
Insuffisance rénale
La prudence est de rigueur lors de l’administration de valaciclovir chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Veiller à un apport liquidien suffisant.
En cas d’insuffisance rénale grave, ajuster la posologie de Valaciclovir Spirig comme suit:
Traitement du zona (zona ophtalmique inclus)

Clairance de la créatinine

Posologie de Valaciclovir

≥50 ml/minute

1’000 mg 3 fois par jour
(aucun ajustement nécessaire)

30-49 ml/minute

1’000 mg 2 fois par jour

10-29 ml/minute

1’000 mg une fois par jour

<10 ml/minute

500 mg une fois par jour

Traitement de l’herpès

Clairance de la créatinine

Posologie de Valaciclovir

≥30 ml/minute

500 mg 2 fois par jour
(aucun ajustement nécessaire)

<30 ml/minute

500 mg une fois par jour

Prévention des récidives herpétiques

Clairance de la créatinine

Posologie de Valaciclovir

 

Immunocompétent

Immunodéprimé

≥30 ml/minute

500 mg une fois par jour
(aucun ajustement nécessaire)

500 mg 2 fois par jour
(aucun ajustement nécessaire)

<30 ml/minute

250 mg une fois par jour

500 mg une fois par jour

Prévention des maladies à CMV

Clairance de la créatinine

Posologie de Valaciclovir

≥75 ml/minute

2 g 4 fois par jour

50-74 ml/minute

1,5 g 4 fois par jour

25-49 ml/minute

1,5 g 3 fois par jour

10-24 ml/minute

1,5 g 2 fois par jour

<10 ml/minute ou patient sous dialyse

1,5 g une fois par jour

Il convient que les patients traités par hémodialyse intermittente prennent Valaciclovir après l’hémodialyse.
Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et ajuster la posologie de Valaciclovir en conséquence.
Insuffisance hépatique
Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir ont montré qu’un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). Selon les données pharmacocinétiques, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas de cirrhose avancée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte). L’expérience clinique est par contre limitée.
Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Valaciclovir Spirig est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l’aciclovir ou aux excipients des formulations.

Mises en garde et précautions

Utilisation en cas d’insuffisance rénale et chez les patients âgés
L’aciclovir est éliminé par voie rénale. La posologie de Valaciclovir Spirig doit par conséquent être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). La probabilité de troubles de la fonction rénale est accrue chez les patients âgés, une réduction de la posologie doit par conséquent être prise en considération dans ce groupe de patients. Aussi bien les patients atteints d’insuffisance rénale que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; par conséquent, ils seront surveillés étroitement afin de déceler les signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l’arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
Etat d’hydratation
Chez les patients exposés au risque de déshydratation, notamment chez les patients âgés, il faut veiller à assurer un apport liquidien adéquat.
Administration de doses élevées en cas d’insuffisance hépatique et après transplantation du foie
On ne dispose pas de données concernant l’administration de doses élevées de Valaciclovir Spirig (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des affections hépatiques. La prudence est par conséquent de rigueur lorsque Valaciclovir Spirig est utilisé à doses élevées chez ces patients. Aucune étude spécifique n’a été menée avec le valaciclovir chez des patients ayant subi une transplantation du foie; toutefois, une prophylaxie par l’aciclovir à doses élevées a permis de réduire les infections et les maladies à CMV.

Interactions

Jusqu’à présent, aucune interaction cliniquement significative entre le valaciclovir et les diurétiques n’a été constatée.
L’aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée par sécrétion tubulaire active. Par conséquent, les substances administrées en même temps que le valaciclovir et qui entrent en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d’aciclovir.
Par le biais de ce mécanisme, la cimétidine et le probénécide administrés en même temps que 1 g de valaciclovir provoquent une augmentation de l’aire sous la courbe des concentrations d’aciclovir en fonction du temps par suite d’une réduction de la clairance rénale; un ajustement de la posologie n’est cependant pas nécessaire, étant donné que la marge thérapeutique de l’aciclovir est large.
Chez les patients recevant des doses élevées de Valaciclovir Spirig (4 g par jour ou supérieures) pour la prévention des maladies à CMV, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante d’autres médicaments éliminés par la même voie que l’aciclovir, étant donné que les taux plasmatiques d’aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d’être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l’ASC plasmatique de l’aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un immunosuppresseur utilisé chez les patients ayant subi une transplantation, après administration concomitante de ces deux substances.
La prudence est également de rigueur lorsque des doses élevées de Valaciclovir Spirig (4 g par jour ou supérieures) sont administrées avec des substances qui modifient la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
Actuellement, on ne dispose pas de données sur des interactions avec d’autres substances.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données concernant l’utilisation du valaciclovir pendant la grossesse sont uniquement limitées.
Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations (fournies librement) par des femmes traitées par le valaciclovir ou l’aciclovir (métabolite actif du valaciclovir). On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitements au cours du premier trimestre). Aucune augmentation du nombre des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune n’a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l’aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d’emploi du valaciclovir chez la femme enceinte (cf. «Pharmacocinétique»).
Concernant les effets tératogènes du valaciclovir chez l’animal, se rapporter au paragraphe «Données précliniques».
Valaciclovir Spirig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.
Allaitement
L’aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d’une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d’aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d’aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d’aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l’exposition (ASC) à l’aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale journalière d’environ 0,61 mg/kg. Par contre, l’aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo PC/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l’herpès. La demi-vie d’élimination de l’aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
Le valaciclovir à l’état inchangé n’a pas été décelé dans le sérum maternel, le lait maternel ni l’urine du nourrisson.
La prudence est de rigueur lorsque Valaciclovir Spirig est administré aux femmes qui allaitent.
Fertilité
Le valaciclovir n’a eu aucune influence sur la fertilité dans des expérimentations animales. Des doses parentérales élevées d’aciclovir ont conduit à des dégénérescences testiculaires chez le rat et le chien (cf. «Données précliniques»).
Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n’a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d’aciclovir par voie orale jusqu’à 6 mois n’ont présenté aucun changement du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On n’a pas mené d’études spécifiques pour évaluer l’influence du valaciclovir sur l’aptitude du patient à la conduite ou à l’utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (cf. «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés ont été classés comme suit en fonction de leur fréquence: très fréquemment (≥1/10), fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1.000, <1/100), rarement (≥1/10.000, <1/1.000), très rarement (<1/10.000).
Données des études cliniques
Système nerveux central
Fréquemment: céphalées.
Appareil gastro-intestinal
Fréquemment: nausées.
Données recueillies après la mise sur le marché
Sang et système lymphatique
Très rarement: leucopénie, thrombocytopénie.
La leucopénie a essentiellement été observée chez les patients immunosupprimés.
Dans de très rares cas, on a signalé une anémie, mais le lien de causalité avec l’administration du valaciclovir n’est pas établi.
Système immunitaire
Très rarement: anaphylaxie.
Troubles neurologiques et psychiatriques
Rarement: vertiges, confusion, hallucinations, obnubilation.
Très rarement: agitation, tremblements, paresthésies, sensation d’insensibilité, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.
Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d’autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant des doses élevées de valaciclovir (8 g/jour) pour la prévention d’une maladie à CMV après une transplantation que chez les patients traités par des doses plus faibles.
Yeux
Très rarement: troubles visuels divers, comme par exemple vision floue.
Appareil respiratoire
Occasionnellement: dyspnée.
Appareil gastro-intestinal
Rarement: troubles abdominaux, vomissements, diarrhée.
Foie et bile
Très rarement: augmentation réversible des paramètres de la fonction hépatique.
Occasionnellement, ces phénomènes ont été décrits comme une hépatite.
Peau et tissu sous-cutané
Occasionnellement: éruption cutanée, y compris photosensibilité.
Rarement: démangeaisons.
Très rarement: urticaire, angioœdème.
Reins et voies urinaires
Rarement: troubles de la fonction rénale.
Très rarement: défaillance rénale aiguë, douleurs rénales.
Les douleurs rénales peuvent être associées à une insuffisance rénale.
Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade avancé de l’affection par le VIH) traités pendant une période prolongée par des doses élevées de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d’insuffisance rénale, d’anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique, mais non traités par le valaciclovir.

Surdosage

Symptômes et signes
Après un surdosage de valaciclovir, on a décrit des cas d’insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir. Dans beaucoup des cas signalés, il s’agissait de patients souffrant d’insuffisance rénale ou de patients âgés soumis à un surdosage répété de valaciclovir, étant donné que la posologie n’avait pas été réduite de manière adéquate (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d’éviter tout surdosage accidentel.
Mesures
Il faut surveiller les patients afin de dépister tout signe de toxicité. L’hémodialyse accélère fortement l’élimination de l’aciclovir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AB11
Groupe pharmacothérapeutique
Le valaciclovir est l’ester de L-valine de l’aciclovir. L’aciclovir est un analogue de nucléoside purique (guaninique).
Mécanisme d’action
Chez l’homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et en valine, probablement par l’enzyme valaciclovir-hydrolase. L’aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d’Epstein-Barr (EBV) et l’herpès virus humain 6 (HHV-6).
Dès que l’aciclovir a été phosphorylé en triphosphate actif, l’aciclovir inhibe la synthèse de l’ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l’intervention d’une enzyme virale spécifique. Dans le cas du HSV, du VZV et du EBV, il s’agit de la thymidinekinase (TK) virale, laquelle n’est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, étant donné que cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d’une enzyme virale spécifique pour l’activation de l’aciclovir explique la sélectivité de l’effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d’aciclovir inhibe de façon compétitive l’ADN-polymérase virale et l’intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l’élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l’ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.
Des contrôles approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l’aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l’aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu’ils survenaient occasionnellement en cas d’immunosuppression sévère, par exemple après la transplantation d’organe ou de moelle osseuse, chez les patients recevant une chimiothérapie motivée par des affections malignes et chez les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase en rapport avec une sélection très défavorable chez l’hôte.
Des modifications de la thymidine-kinase ou de l’ADN-polymérase aboutissent rarement à une résistance. La virulence de ces mutants est la même que celle du virus sauvage.
La douleur zostérienne aiguë est abrégée, notamment chez les patients âgés.
Etudes cliniques
Utilisé pour le traitement prophylactique de l’infection à CMV, le valaciclovir réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d’autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c’est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur est séronégatif ((D+R-).
Dans toutes les études dont le principal critère d’évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez les patients ayant reçu une transplantation rénale et exposés à un risque élevé d’infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78 % du risque d’infection (risque relatif): pendant les 6 mois d’étude, 16 % des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV contre 45 % des patients (D+R-) traités par placebo (p <0,001). Chez des patients ayant subi une transplantation rénale et encourant un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82 % de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d’étude, 1 % des patients traités par le valaciclovir ont été atteints contre 6 % des patients (D+R+) traités par placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n’a été observée que dans le groupe D+R; dans la configuration D+R+, la réduction des réactions aiguës de rejet n’était pas significative. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81 % du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8 % des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d’une maladie à CMV contre 33 % de ceux traités par aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).

Pharmacocinétique

Absorption
Bien résorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.
La biodisponibilité de l’aciclovir issu du valaciclovir (1000 mg) est de 54 % et n’est pas influencée par la prise d’aliments.
La pharmacocinétique du valaciclovir n’est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l’ampleur de la résorption baissent avec l’augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation sousproportionnelle de la Cmax dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg. Chez les sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d’aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4 % (0,93 µM) de celle d’aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l’administration. Trois heures après la prise, la concentration se situe au seuil de détection ou en dessous. Le profil pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir est similaire après administration unique ou répétée.
Distribution
Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15 %). Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l’aide du rapport entre l’ASC dans le LCR et l’ASC plasmatique, est d’environ 25 % pour l’aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d’environ 2,5 % pour le métabolite 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) (cf. «Pharmacocinétique – Métabolisme» et «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Métabolisme/Elimination
Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L’aciclovir est en faible mesure tranformé par l’alcool déshydrogénase et l’aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) et par l’aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L’aciclovir contribue dans une proportion de 88 % à l’exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG contribue à 11 % et le 8-OH-ACV à 1 %. Ni le valaciclovir ni l’aciclovir ne sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450.
Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la demi-vie d’élimination plasmatique de l’aciclovir après administration d’une dose unique ou multiple de valaciclovir est d’environ 3 heures. On retrouve moins de 1 % de la dose de valaciclovir administrée sous forme de valaciclovir inchangé dans les urines. Le valaciclovir est éliminé dans les urines, essentiellement sous la forme d’aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et d’un métabolite de l’aciclovir (environ 10 %), la 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG).
Après administration de valaciclovir radioactif, on a retrouvé 45 % de la dose dans les urines et 47 % dans les selles sous forme d’aciclovir.
L’élimination extrarénale de l’aciclovir est de 10 % (Q0 = 0,1) et la clairance rénale de 260 ± 69 ml/min./1,73 m².
Ni le zona ni l’herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir après administration orale de Valaciclovir Spirig.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés:
L’élimination diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée, mais l’ASC est significativement augmentée (35 à 50 %).
Insuffisance rénale:
L’excrétion d’aciclovir corrèle avec la fonction rénale; l’exposition à l’aciclovir augmente par conséquent avec le degré d’insuffisance rénale. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8x) et de l’ASC (6,5x); la demi-vie moyenne d’élimination de l’aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d’environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L’exposition à l’aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l’état d’équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d’insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n’a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l’ASC dans le LCR et l’ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
Insuffisance hépatique:
En cas d’insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction de l’ampleur de cette transformation. L’excrétion du valaciclovir n’est pas modifiée, bien que la Cmax et l’ASC soient augmentées. La demi-vie de l’aciclovir n’est pas influencée.
Grossesse:
Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir en fin de grossesse, l’ASC à l’état d’équilibre, après administration de 1000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu’après administration orale de 1200 mg d’aciclovir par jour (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Infection à VIH:
Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l’aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains après la prise de doses uniques ou répétées de 1000 ou 2000 mg de valaciclovir.
Greffe d’organe:
Chez les patients transplantés traités par 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d’aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l’ASC étaient nettement plus élevées.

Données précliniques

Tératogénicité
Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l’échelle internationale n’ont pas montré d’effet tératogène après injection sous-cutanée d’aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fœtales chez le rat après injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.
Mutagénicité
Jusqu’à présent, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n’ont pas mis en évidence de risque génétique pour l’homme.
Carcinogénicité
Les études menées in vivo chez la souris et le rat n’ont pas montré d’effet cancérogène du valaciclovir.
Toxicologie de la reproduction
Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu’à 200 mg/kg/jour n’a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d’un début d’embryotoxicité (poids fœtal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.
De hautes doses parentérales d’aciclovir ont causé une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse chez le rat et le chien.

Remarques particulières

Conservation
Ne pas utiliser Valaciclovir Spirig au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage après la mention «EXP.».
Modalités de conservation
À conserver à température ambiante (15–25° C) dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59472 (Swissmedic).

Présentation

Valaciclovir Spirig 250 60 comprimés (A)
Valaciclovir Spirig 500 10, 30, 42 et 90 comprimés (A)

Titulaire de l’autorisation

Bailleul (Suisse) SA
Rue de Lyon 109
1203 Genève

Mise à jour de l’information

Avril 2014.