Peripherer Vasodilatator 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dihydralazini mesilas.

Praeparatio sicca zu 25 mg pro vitro.

Solvens: Aqua ad iniect. 2 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Dihydralazin führt durch direkte Entspannung der glatten Gefässmuskulatur von Widerstandsgefässen - vorwiegend im Bereich der Arteriolen - zu einer peripheren Vasodilatation, die in Haut und Muskulatur weniger ausgesprochen ist. Der für diesen Effekt verantwortliche zelluläre Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt.
Bei Hypertonie bewirkt dieser Effekt eine Senkung des arteriellen Blutdrucks (diastolisch ausgeprägter als systolisch) und eine Erhöhung der Herzfrequenz, des Schlagvolumens und des Herzminutenvolumens.
Die im Vergleich zu den Venen bevorzugte Dilatation der Arteriolen verringert das Risiko einer orthostatischen Hypotonie und fördert die Erhöhung des Herzminutenvolumens.
Die Durchblutung der Eingeweide, der Koronargefässe, des Gehirns und der Nieren erhöht sich, ausgenommen bei sehr starkem Blutdruckabfall.
Da Dihydralazin keine kardiodepressiven oder sympatholytischen Eigenschaften aufweist, bleiben die reflektorischen Regulationsmechanismen, die eine Zunahme von Schlagvolumen und Herzfrequenz bewirken, erhalten.
Einer als Begleiterscheinung eventuell auftretenden Reflextachykardie kann durch gleichzeitige Gabe eines Betablockers begegnet werden.
Dihydralazin kann zu Natrium- und Flüssigkeitsretention und damit zu Ödembildung und herabgesetztem Harnvolumen führen. Diese unerwünschten Wirkungen lassen sich am besten durch gleichzeitige Gabe eines Diuretikums vermeiden.
Bei chronischer Herzinsuffizienz führt Dihydralazin durch die vorwiegend im arteriellen Bereich wirksame Vasodilatation zu einer Verminderung der Nachlast (afterload) und damit zu einer Reduktion der Arbeitsbelastung des linken Ventrikels, die mit einer Zunahme von Schlagvolumen, Nierendurchblutung und Herzminutenvolumen einhergeht, wobei der Blutdruck gleich bleibt oder nur leicht abfällt.
Der maximale Blutdruckabfall wird im Allgemeinen 30 min nach intravenöser Injektion erreicht.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dihydralazin nach intravenöser Verabreichung wurde nicht untersucht. Der folgende Text bezieht sich deshalb auf Resultate, die nach oraler Verabreichung von Nepresol gewonnen wurden.

Absorption
Dihydralazin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Im Plasma zirkuliert hauptsächlich das «apparente» Dihydralazin, d.h. Dihydralazin plus Hydrazonverbindungen, die als Metaboliten von Dihydralazin gebildet werden. Bei Gesunden wurde 1-1,5 Stunden nach Verabreichung von 25 mg die maximale Plasmakonzentration von «apparentem» Dihydralazin - im Durchschnitt 472 nmol/l (136 ng/ml) - gemessen.

Distribution
Dihydralazin passiert die Plazentarschranke und tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus
Dihydralazin wird in grossem Umfang metabolisiert. Nach oraler Einnahme von 50 mg werden nur etwa 0,5% der Dosis im Urin in Form von «apparentem» Dihydralazin aufgefunden. Zu den Stoffwechselwegen gehören oxydative Prozesse, die Bildung von Hydrazonen und acetylierende Reaktionen.
Im Plasma liegt Dihydralazin zu 10% in Form von «apparentem» Hydralazin vor. Der Acetylator-Status des Patienten hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dihydralazin.

Elimination
Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt im Durchschnitt etwa 4 Stunden. Wenn man davon ausgeht, dass die orale Dosis vollständig resorbiert wird, beträgt die Plasma-Clearance im Durchschnitt insgesamt 1450 ml/­min.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertensive Krisen, auch während der Spätschwangerschaft (Präeklampsie und Eklampsie).

Dosierung/Anwendung

Die intravenöse Anwendung von Nepresol sollte immer mit Vorsicht und nur unter strikter ärztlicher Aufsicht erfolgen (möglichst im Krankenhaus).

Erwachsene
Die Initialdosis beträgt ¼ einer Ampulle (6,25 mg). Sie wird als langsame intravenöse Injektion verabreicht, damit ein jäher Abfall des mittleren arteriellen Drucks - mit der Gefahr einer kritischen Reduktion der zerebralen oder utero-plazentaren Durchblutung - vermieden wird. Falls es sich als erforderlich erweist, die Injektion zu wiederholen, sollte ein Intervall von 20-30 min eingehalten werden, wobei Blutdruck und Herzfrequenz laufend zu überwachen sind. Eine Absenkung des diastolischen Blutdrucks auf 90-100 mm Hg kann als zufriedenstellender Effekt betrachtet werden.
Nepresol kann auch als intravenöse Infusion gegeben werden. Dazu verwendet man 2 Ampullen (50 mg) in 500 ml Lösung. Für die Erhaltungsdosierung ist die Infusionsgeschwindigkeit individuell zu bestimmen; sie beträgt im allgemeinen maximal 0,5 mg/min.
Die Packungen mit Nepresol Trockenampullen enthalten auch Ampullen mit Wasser zur Injektion. Vor jeder Verabreichung ist die Trockensubstanz vollständig in diesem Lösungsmittel aufzulösen.
Die frisch zubereitete Lösung ist sofort zu verwenden. Für die Zubereitung von Infusionslösungen wird diese frisch zubereitete Lösung mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit einer 5%igen Sorbitollösung verdünnt. Es dürfen jedoch wegen der möglichen Interaktion mit Plastikmaterial nur Glasbehälter verwendet werden.

Kinder
In den seltenen Fällen, bei denen sich die rasche Behandlung eines Kindes als unumgänglich erweist, sollte Nepresol in Form von Ampullen mit äusserster Vorsicht verwendet werden.
Die Initialdosis beträgt 0,1-0,5 mg/kg Körpergewicht. Sie wird langsam intravenös über eine Zeitdauer von 1-2 min injiziert und je nach Bedarf alle 30-90 min wiederholt, bis zu einer Maximaldosis von 3,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Hydralazin oder Dihydralazin.
Idiopathischer Lupus erythematodes visceralis.
Hochgradige Tachykardie und Herzinsuffizienz mit hohem Herzminutenvolumen (z.B. bei Thyreotoxikose).
Myokardinsuffizienz infolge einer mechanischen Obstruktion (z.B. bei Aorten- oder Mitralstenose oder Pericarditis constrictiva).
Isolierte Rechtsherzinsuffizienz infolge von pulmonaler Hypertonie (Cor pulmonale).
Aortendissektion (bei intravenöser Anwendung).

Vorsichtsmassnahmen
Der insgesamt «hyperdynamische» Zustand des Kreislaufsystems, der durch Dihydralazin hervorgerufen wird, kann gewisse klinische Erscheinungen verschlimmern. Die Myokardstimulation kann eine Angina pectoris auslösen oder verstärken. Patienten mit vermuteter oder gesicherter Koronarerkrankung sollten Nepresol nur unter Betablockerschutz oder in Kombination mit anderen geeigneten Sympatholytika erhalten. Es ist wichtig, dass dabei die Betablockerbehandlung einige Tage vor Beginn der Therapie mit Nepresol aufgenommen wird.
Patienten mit überstandenem Mykoardinfarkt ist Nepresol erst dann zu verabreichen, wenn nach dem Infarkt die Stabilisierungsphase erreicht worden ist.
Patienten mit einer Leberfunktionsstörung sollten im Hinblick auf die seltenen, aber schweren unerwünschten Wirkungen von Nepresol auf die Leber sorgfältig überwacht werden.
Obwohl die Wirksubstoffe von Nepresol (Dihydralazin) und Apresolin (Hydralazin) in ihrer Struktur sehr ähnlich sind, wurden bisher unter der Behandlung mit Nepresol nur sehr wenige Fälle eines dem Lupus erythematodes (LE) ähnlichen Syndroms beobachtet.
In seiner leichten Form ähnelt dieses Syndrom der chronischen Polyarthritis (Arthralgien, manchmal mit Fieber und Exanthem) und ist nach dem Absetzen des Medikamentes reversibel. In seiner schweren Form gleicht es dem akuten LE und bildet sich unter Umständen erst durch eine Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden vollständig zurück. Da die Inzidenz einer derartigen Reaktion mit steigender Dosis sowie mit der Länge der Behandlung zunimmt, empfiehlt es sich, zur Erhaltungstherapie die niedrigste noch wirksame Dosis zu verwenden.
Bei Langzeitbehandlung mit Nepresol ist es empfehlenswert, in etwa 6monatigen Zeitabständen die Antinuklearfaktoren (ANF) zu bestimmen. Bei einem positiven Testergebnis sollten die ANF-Titer sorgfältig überwacht werden. Bei Manifestation klinischer Symptome ist das Präparat sofort abzusetzen.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min oder Serumkreatinin-Konzentration über 2,5 mg/100 ml oder 221 µmol/l) ist die Dosis oder das Dosierungsintervall der klinischen Wirkung entsprechend anzupassen, um eine Kumulation der «apparenten» Wirksubstanz zu vermeiden.
Wie bei allen wirkungsstarken Antihypertonika ist auch bei Nepresol im Falle von zerebrovaskulärer Erkrankung Vorsicht geboten.
Bei einem mit Nepresol behandelten Patienten kann während einer Operation der Blutdruck abfallen. In diesem Fall darf nicht Adrenalin zur Kompensation der Hypotonie verwendet werden, da Adrenalin die beschleunigende Wirkung von Dihydralazin auf die Herzfrequenz verstärkt.
Bei Herzinsuffizienz ist zu Beginn der Behandlung besondere Vorsicht geboten und der Patient sorgfältig zu überwachen und/oder eine hämodynamische Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer orthostatischen Hypotonie oder Tachykardie durchzuführen. Ist bei Herzinsuffizienz ein Abbruch der Behandlung angezeigt, sollte Nepresol ausser in ernsten Situationen (z.B. LE-ähnliches Syndrom oder Blutdyskrasie) schrittweise abgesetzt werden, um die Auslösung und/oder Verschlimmerung der Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Vor allem zu Beginn der Behandlung kann Nepresol die Reaktionen des Patienten beeinträchtigen, z.B. im Strassenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt oder wenn die Krankheit selbst für Mutter oder Kind ein ernsthaftes Risiko darstellt, z.B. Präeklampsie und/oder Eklampsie.
Dihydralazin tritt in die Muttermilch über, doch wurde bis heute über keine unerwünschten Wirkungen auf das Kind berichtet. Mütter, die Nepresol einnehmen, dürfen ihr Kind unter der Voraussetzung stillen, dass das Kind auf mögliche unerwartete Nebenwirkungen hin beobachtet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Einige der unten erwähnten unerwünschten Wirkungen wie Tachykardie, Herzklopfen, pektanginöse Beschwerden, Flush, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und gastrointestinale Beschwerden treten üblicherweise zu Beginn der Behandlung, besonders bei rascher Dosissteigerung, auf. Solche Reaktionen bilden sich jedoch im allgemeinen im Verlauf der Behandlung zurück.

Kardiovaskuläres System

Häufig: Tachykardie, Herzklopfen.

Gelegentlich: Flush, Hypotonie, pektanginöse Beschwerden.

Selten: Ödeme, Herzinsuffizienz.

Leber und Gallenwege

Selten: Ikterus, abnorme Leberfunktion, Hepatitis.

Skelettsystem und Muskulatur

Gelegentlich: Arthralgie.

Haut und Anhangsgebilde

Selten: Exanthem, Pruritus.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindelgefühl.

Selten: periphere Neuritis, Parästhesie (diesen unerwünschten Wirkungen kann mit der Gabe von Pyridoxin begegnet werden, wenn sie nicht in Zusammenhang mit einem Lupus erythematodes-ähnlichen Syndrom auftreten).

Blut

Selten: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich: Gastrointestinalbeschwerden, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten: LE-ähnliches Syndrom (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Psyche

Selten: Agitation, Anorexie, Nervosität, Unruhe, Angstgefühle.

Vereinzelt: Depressive Verstimmung.

Andere

Selten: Fieber, Unwohlsein.

Interaktionen

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Vasodilatatoren, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern, Diuretika, Antihypertonika, trizyklischen Antidepressiva und Neuroleptika sowie Alkoholgenuss kann die blutdrucksenkende Wirkung von Nepresol verstärken. Vor allem wenn Nepresol kurz vor oder nach Diazoxid verabreicht wird, kann es zu einer starken Hypotonie kommen. MAO-Hemmer sollten bei Patienten, die Nepresol erhalten, mit Vorsicht verwendet werden.

Überdosierung

Symptome
Im Vordergrund stehen kardiovaskuläre Störungen, wie ausgeprägte Tachykardie und Hypotonie, dazu Übelkeit, Schwindel und Schweissausbrüche, bis hin zum Kreislaufkollaps; möglich sind auch myokardiale Ischämie mit Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Ferner können Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen und Erbrechen auftreten, eventuell auch Tremor, Krämpfe, Oligurie und Hypothermie.

Behandlung
Da kein spezifisches Antidot bekannt ist, sind die Intoxikationserscheinungen vor allem durch Zufuhr eines Plasmaexpanders zu bekämpfen und symptomatische Massnahmen vorzunehmen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Glucose-Infusionslösungen sind nicht kompatibel, da ein Kontakt zwischen Diyhdralazin und Glucose zu einem raschen Abbau der Wirksubstanz führt.

Haltbarkeit
Nepresol soll vor Licht geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
Nach Auflösung der Trockensubstanz sind die Ampullen sofort zu verwenden.

IKS-Nummern

18613.

Stand der Information

April 1997.
RL88