AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Spironolactonum, Butizidum.
Hilfsstoffe: Calcii sulfas, Amylum Maydis, Polyvidonum, Magnesii stearas, Menthae piperitae aromum; Hypromellosum, Macrogolum 400, Color.: Titanii dioxidum (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg Spironolacton und 2,5 mg Butizid.

Aldozone forte
Filmtabletten zu 50 mg Spironolacton und 5,0 mg Butizid.

Aldozone 100
Filmtabletten zu 100 mg Spironolacton und 10 mg Butizid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Speziell bei Patienten, die unter einer Digitalis-Therapie stehen, und bei solchen, bei denen ein Risiko einer Diuretika-induzierten Hypokaliämie besteht.

Leberzirrhose mit Aszites und/oder Ödemen
Diese Erkrankung geht oft mit sehr hohen Aldosteronspiegeln einher. Das Na/K-Verhältnis im 24-Stunden-Urin ist ein zuverlässiger Indikator für einen sekundären Hyperaldosteronismus. Die Aldozone-Dosis sollte entsprechend angepasst werden. Zu schnelle Gewichtsverluste sollten vermieden werden. Nach Stabilisierung des Gewichtes sollte eine möglichst niedrigdosierte Erhaltungstherapie gewählt werden, um eventuellen unerwünschten Wirkungen einer Diuretika-Therapie vorzubeugen.

Nephrotisches Syndrom
Wenn die üblichen Massnahmen wie Wasser- und Salzrestriktion sowie die Therapie mit herkömmlichen Diuretika nicht den erwünschten Erfolg zeigen.

Essentielle Hypertonie
Aldozone wird in Verbindung mit anderen Antihypertonika verabreicht und/oder wenn die herkömmlichen Massnahmen nicht zum Ziel führen und unerwünschte Wirkungen verursachen. Obwohl korrekt verwendete Saluretika praktisch selten Kaliummängel hervorrufen, kann dieses Risiko nicht vollständig ausser Acht gelassen werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Spironolacton – in Form von Aldozone – sollte infolgedessen in Betracht gezogen werden, vor allem bei gegenüber Saluretika empfindlichen Personen.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Dosierung beträgt 2–4 Filmtabletten Aldozone bzw. 1–2 Filmtabletten Aldozone forte täglich. Die übliche Anfangsdosierung für Erwachsene beträgt 1 Filmtablette Aldozone 100 täglich.
Die Erhaltungsdosis sollte stets individuell eingestellt werden. Da für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine klinischen Daten vorliegen, soll auch hier die Dosierung individuell eingestellt werden. Bei Patienten mit schwerer oder akuter Leberinsuffizienz sollte die Dosierung mit spezieller Vorsicht eingestellt werden, da eine zu heftige Diurese eine hepatische Enzephalopathie hervorrufen kann. Filmtabletten unzerkaut und mit etwas Flüssigkeit schlucken, am besten während oder nach einer Mahlzeit.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die übliche Dosierung für Erwachsene beträgt 1–2 Filmtabletten Aldozone 100 tgl. während mindestens 2 Wochen. Nach dem Verschwinden der Ödeme ist die Behandlung mit Aldozone bzw. Aldozone forte, angepasst an die individuellen Bedürfnisse des Patienten, fortzusetzen. Vor allem soll bei der Langzeitbehandlung in regelmässigen Abständen eine Anpassung bzw. Reduzierung der Dosierung angestrebt werden, um eventuelle mit der diuretischen Therapie einhergehende Nebenwirkungen zu vermeiden.

Essentielle Hypertonie
Die übliche Dosierung für Erwachsene beträgt 1 Filmtablette Aldozone 100 bzw. 2 Filmtabletten Aldozone forte pro Tag. Die Behandlung soll wenigstens während 2 Wochen aufrechterhalten werden, da die Reaktion verzögert sein kann. Anschliessend ist die Dosierung individuell anzupassen.

Bei Kindern
Die Anwendung von Aldozone wurde bei Kindern nicht speziell studiert. Die tägliche Verabreichung von Aldozone/Aldozone forte soll deshalb aufgrund des Ansprechens und der Verträglichkeit so angepasst werden, dass 1,5 bis max. 3,0 mg Spironolacton pro kg Körpergewicht in 2–4 geteilten Dosen gegeben werden. Auf keinen Fall sollen die (absoluten) Erwachsenendosierungen überschritten werden.

Kontraindikationen

Aldozone ist kontraindiziert bei Patienten mit akutem Nierenversagen, bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), Anurie, Addisons-Krankheit, signifikanter Hyperkalzämie, Hyperkaliämie oder Überempfindlichkeit auf Thiazide und Spironolacton oder andere Sulfonamid-verwandte Medikamente sowie auf einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Ausserdem ist Aldozone kontraindiziert bei Hyponaträmie, Hypovolämie, akuter Glomerulonephritis, Preacoma und Coma hepaticum und Gicht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten, die als folge ihrer Grunderkrankung zu Azidose und/oder Hyperkaliämie neigen (z.B. Diabetes) ist Vorsicht geboten.
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Nierenfunktionsstörungen leichten Grades (Serumkreatinin zwischen 1,2 mg/100 ml und 1,8 mg/100 ml bzw. Kreatinin Clearance zwischen 60 ml/min und 30 ml/min), Hypotonie und Hypovolämie.
Von einer gleichzeitigen Einnahme von Kaliumsupplementa, kaliumreicher Diät, anderen kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzprodukten und auch ACE-Hemmern, Angiotensin II-Antagonisten und Aldosteron-Rezeptorantagonisten ist abzusehen, da dadurch eine schwere Hyperkaliämie induziert werden kann.
Speziell bei älteren Patienten und/oder Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion sind periodische Bestimmungen der Serumelektrolyte und der Nierenfunktion angezeigt, da die Möglichkeit eines Auftretens von Hyperkaliämie oder Hypokaliämie, hypochlorämischer Alkalose, Hyponatriämie und evtl. einer transienten Harnstofferhöhung besteht.
Reversible hyperchlorämische metabolische Azidose, meistens zusammen mit Hyperkaliämie, wurde bei Patienten mit dekompensierter Leberzhirrose beobachtet, auch bei normaler Nierenfunktion. Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten mit schweren bzw. akuten Leberfunktionsstörungen, da eine forcierte diuretische Therapie eine hepatische Enzephalopathie auslösen kann.
Bei Kombination von Aldozone mit anderen Diuretika kann eine Hyponaträmie ausgelöst werden.
Thiazide können die Konzentration von Harnsäure im Blut erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis von Gichtmedikamenten kann angezeigt sein.
Thiazide können die Blutzuckerkonzentration in diabetischen und prädiabetischen Patienten erhöhen, was eine Anpassung der Diät oder der Dosis von Insulin oder oralen Antidiabetika erfordern kann.
Cholesterin- und Triglyceridspiegel können bei einer Thiazidbehandlung erhöht sein.
Sulfonamidderivate, miteingeschlossen Thiazide, können systemischen Lupus erythematosus verschlimmern oder aktivieren.

Interaktionen

Die Kombination mit Kaliumsupplementa, kaliumsparenden Diuretika wie Amilorid, Triamteren, kaliumhaltigen Salzersatzprodukten, ACE-Hemmern, Angiotensin II-Antagonisten und Aldosteron-Rezeptorantagonisten kann eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spironolacton wirkt additiv zur Wirkung von anderen gleichzeitig verabreichten diuretischen und antihypertonischen Medikamenten. Daher soll deren Dosis reduziert werden, wenn Aldozone zusätzlich verabreicht wird. Wird zusätzlich oder unmittelbar im Anschluss an eine Therapie mit Aldozone ein ACE-Hemmer eingenommen, kann es zu einer akuten Hypotonie kommen.
Spironolacton und Thiazide können die vaskuläre Reaktion auf Norepinephrin reduzieren. Bei der Anästhesie von Patienten, die mit Spironolacton/Butizid behandelt werden, ist deshalb Vorsicht geboten.
Die muskelrelaxierende Wirkung von curareähnlichen Arzneimitteln kann verstärkt oder verlängert werden.
Spironolacton führt zu einer Verlängerung der Plasmaeliminationshalbwertzeit von Digoxin; dessen Dosis sollte deshalb bei gleichzeitiger Verabreichung beider Substanzen reduziert werden. Ausserdem sollte der Patient sorgfältig überwacht werden, um eine Digitalisintoxikation zu vermeiden.
Spironolacton kann zudem die Konzentrationsbestimmungen für Plasma-Digoxin verfälschen, indem es mit dem im Radioimmunoassay verwendeten Antikörper kreuzreagiert.
Thiazide allein verabreicht können zu einem Anstieg des Harnsäurespiegels und zu einer Senkung der Glukosetoleranz und zu Hyperurikämie führen.
Colestyramine und Colestipol reduzieren die Absorption von Thiazid und können dadurch dessen diuretischen Effekt reduzieren.
Thiazide reduzieren die renale Ausscheidung von Lithium und können die kardio- und neurotoxische Wirkung erhöhen. Eine Reduktion der Lithium-Dosis kann nötig sein. Unter Kombination von Spironolacton, ACE-Hemmern und Furosemid kann ein akutes Nierenversagen eintreten. Die kaliumausschwemmende Wirkung von Glucocorticoiden, Mineralocorticoiden und Laxanzien kann verstärkt werden. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva sowie gefässerweiternde Mittel und Alkohol können die blutdrucksenkende Wirkung von Aldozone verstärken.
Nicht-steroidale Entzündungshemmer können die natriuretische Wirksamkeit von Diuretika durch die Hemmung der intrarenalen Synthese von Prostaglandinen abschwächen. Aspirin, Indomethacin und Mefenaminsäure schwächen den diuretischen Effekt von Spironolacton, indem sie die Sekretion des aktiven Spironolacton-Metaboliten Canrenon in den Nierentubuli blockieren.
Bei Kombination von Aldozone mit NSAR ist ausserdem die Gefahr einer Hyperkaliämie erhöht.
Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann dessen Wirkung auf das zentrale Nervensystem durch Butizid verstärkt werden.
Spironolacton erhöht den Metabolismus von Antipyrin.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Spironolacton mit Ammoniumchlorid oder Colestyramin wurde über hyperkaliämische metabolische Azidosen berichtet.
Die gleichzeitige Verabreichung von Spironolacton und Carbenoxolon kann zu einer verminderten Wirksamkeit beider Substanzen führen.
Neomycin kann die Resorption von Spironolacton verzögern. Die Chininausscheidung kann vermindert sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Aldozone bei Schwangeren.
Spironolacton hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf den Foetus (feminisierende Eigenschaften), welche in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden (s. «Präklinische Daten»).
Thiazide passieren die Plazenta-Barriere, können die Plazentadurchblutung erniedrigen, die Uterusträgheit erhöhen und die Wehen hemmen. Während der Schwangerschaft darf das Medikament deshalb nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Sowohl das Canrenon, ein Metabolit von Spironolacton, als auch Thiazide können in die Muttermilch gelangen. Aldozone sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden, ausser wenn die Behandlung mit dem Medikament als essentiell erachtet wird. Dann soll die Patientin das Stillen abbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Schläfrigkeit und Benommenheit sind bei einigen Patienten aufgetreten. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte der Patient beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht walten lassen, bis er seine Reaktion auf Spironolacton kennt.

Unerwünschte Wirkungen

Aldozone kann bei Langzeitanwendung zu Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes führen, insbesondere zu Hyperkaliämie und Hyponatriämie, durch die Butizid-Komponente auch zu Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und durch Verminderung der renalen Calciumexkretion zu Hyperkalziämie. Die Elektrolytveränderungen können sich als kardiale Arrhytmien, Müdigkeit, Schwindel, allgemeine Muskelschwäche oder Muskelverspannungen, z.B. Wadenkrämpfe, bemerkbar machen.
Elektrolytverluste, insbesondere Kaliumverluste, können durch Schweissausbrüche, Erbrechen, Durchfälle sowie Anwendung von Laxanzien verstärkt werden. Bei bestehenden Venenerkrankungen und bei hoher Dosierung können Thrombosen und Embolien auftreten.

Neoplasmen
Selten: Benignes Neoplasma der Brust.

Blut und Lymphsystem
Selten: Leukopenie (inkl. Agranulozytose), Thrombozytopenie, Eosinophilie bei Patienten mit Leberzhirrose.

Immunsystem
Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.

Stoffwechselstörungen
Gelegentlich: lebensbedrohliche Hyperkaliämie (vgl. Herz), Hyponaträmie, Azidose (Spironolacton kann eine hyperchlorämische metabolische Azidose induzieren oder eine bestehende verstärken), Anstieg der Harnstoffwerte oder Anstieg stickstoffhaltiger harnpflichtiger Substanzen und Kreatinin, Erhöhung des Harnsäurespiegels.

Nervensystem
Gelegentlich: Parästhesie, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Lethargie, Verwirrtheit, Ataxie, Schwindel.

Augen
Zunahme einer bestehenden Myopie.

Herz
Häufig: bedrohliche Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion), die zu Herzrhythmusstörungen und hyperkaliämischer Paralyse führen können.

Gefässe
Selten: Vaskulitis.

Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Magen-Darm-Störungen wie z. Bsp. Diarrhoe und Krämpfe, abdominale Schmerzen, Nausea, Erbrechen, Mundtrockenheit.
Selten: Gastritis, Blutungen der Magenschleimhaut, Ulzera.

Leber und Galle
Selten: Ikterus, Hepatitis, Hepatotoxizität mit Ansteigen der Leberenzyme, Cholezystitis bei bestehender Cholelithiasis, hämorrhogische Pankreatitis.

Haut
Gelegentlich: Dermatitis, Lichtempfindlichkeit, Pruritus, Erythema anulare, erythematöse oder maculopapuläre Hautausschläge, Urtikaria, Alopecia, Hypertrichosis, Hirsutismus. Lupus-erythematodes-und Lichen-ruber-planus-ähnliche Hautveränderungen.

Muskelskelettsystem
Selten: Beinkrämpfe, Osteomalzie.

Nieren- und Harnwege
Selten: Akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis.

Reproduktionssystem und Brust
Häufig: meist reversible Gynäkomastie (Entwicklung ist abhängig von der Dosishöhe und Dauer der Behandlung).
Gelegentlich: Potenzstörungen, Impotenz, Verminderung der Mobilität und der Anzahl der Spermatozoen, bei Frauen unregelmässige Menstruation oder Amenorrhoe, postklimakterische Blutungen, Mastodynie, Veränderungen der Libido.

Allgemein
Astenie, Unwohlsein, Fieber

Sonstiges
Zum Teil irreversible Stimmveränderungen, z.B. in Form von Heiserkeit, bei Frauen auch Vertiefung der Stimmlage, sind möglich.

Überdosierung

Akute Überdosierung kann sich durch Nausea, Erbrechen, Somnolenz, Verwirrtheit, makulopapulöse oder erythematöse Hautausschläge, Schwindel und Diarrhö bemerkbar machen. Bei längerer Überdosierung können Elektrolytstörungen (insbesondere Hyperkaliämien), Somnolenz und Dehydration auftreten. Bei gleichzeitig verabreichtem Digitalis kann insbesondere bei Hypokaliämie Kardioarrhythmie auftreten.

Massnahme
Es gibt kein spezifisches Antidot.Absetzen der Medikation, Reduktion der K-Einnahme (einschliesslich kaliumhaltige Nahrungsmittel), Ersetzen von Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Bei kürzlich erfolgter Überdosierung sollte eine Magenspülung durchgeführt werden. Hyperkaliämie kann durch rasche Verabreichung von i.v. Glukose (20–50%) und i.v. Insulin (0,25–0,5 Einheiten pro Gramm Glukose) behandelt werden. Kalium-ausscheidende Diuretika oder orale Ionenaustauscher können ebenfalls verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C03EA14
Spironolacton/Butizid ist eine feste Kombination von zwei Diuretika mit unterschiedlicher, aber komplementärer Wirkung in bezug auf Mechanismus und Wirkungsort.
Das Saluretikum Butizid (Thiazid-Diuretikum) führt vor allem im aufsteigenden Ast der Henle-Schleife durch Hemmung der Rückresorption von Natrium und Chlorid zur vermehrten Wasser- und Natriumausscheidung. Es wirkt bereits nach wenigen Stunden und besitzt im allgemeinen eine Wirkungsdauer von 6–12 Stunden. In einigen Fällen wird das Wirkungsmaximum erst am 2. Tag oder später beobachtet.
Spironolacton ist ein spezifischer Aldosteron-Rezeptorantagonist, welcher vor allem durch kompetitive Bindung an dessen zytoplasmatischen Rezeptoren am Aldosteron-abhängigen Natrium-Kalium-Austauschort in den distalen Tubuli renales contorti wirkt. Spironolacton wirkt als kaliumsparendes Diuretikum, indem es eine erhöhte Exkretion von Natrium und Wasser bewirkt, während Kalium und Magnesium zurückgehalten, resp. nicht sezerniert werden.
Die diuretische Wirkung von Spironolacton tritt graduell ein und erreicht am dritten Behandlungstag ihr Maximum. Die diuretische Wirkung hält während 2–3 Tagen nach Absetzen der Medikation noch weiter an.
Die Kombination von Spironolacton und Butizid wirkt additiv bezüglich Natrium- und Wasserausscheidung während Spironolacton dem durch Butizid verursachten Kalium- und Magnesiumverlust entgegenwirkt.

Pharmakokinetik

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 1–2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Butizid beträgt 70–80% der oral eingenommenen Dosis. 60–80% der Substanz sind an Plasmaproteine gebunden. Nahrung kann die Bioverfügbarkeit durch eine verlangsamte Darmpassage erhöhen. Zur Verteilung und Metabolisierung von Butizid liegen keine relevanten Studien vor. Die Ausscheidung des nur geringfügig metabolisch veränderten Butizids geschieht hauptsächlich über die Nieren, teilweise durch glomeruläre Filtration und teilweise durch Tubulussekretion. Ein kleinerer Teil wird über die Galle ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt 4–5 Stunden.
Zu Pharmakokinetik und Metabolismus von Butizid in besonderen klinischen Situationen liegen keine gesicherten Resultate vor.

Spironolacton
Nach Einnahme von 100 mg Spironolacton täglich während 15 Tagen durch gesunde Probanden, wurden im Steady-State für Spironolacton und seine Metaboliten die folgenden Serumwerte gemessen: Spironolacton: t2,6 Std., C80 ng/ml, AUC231 ng × Std./ml, t1,4 Std; 7-alpha-(thiomethyl)-Spironolacton: t3,2 Std., C391 ng/ml, AUC2804 ng × Std./ml, t13,8 Std.; 6-beta-hydroxy-7-alpha-(thiomethyl)-Spironolacton: t4,3 Std., C181 ng/ml, AUC2173 ng × Std./ml, t16,5 Std., Canrenon: t4,3 Std., C181 ng/ml, AUC2173 ng × Std./ml, t16,5 Std.
Die Bioverfügbarkeit beträgt >90%.
Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit von Spironolacton indem die Absorption erhöht und wahrscheinlich der First-Pass-Metabolismus von Spironolacton vermindert wird.

Distribution
Die Proteinbindung von Canrenon und Spironolacton beträgt mehr als 90%.

Metabolismus
Nach oraler Verabreichung wird Spironolacton schnell und vollständig zu den beiden schwefelhaltigen Metaboliten 7-alpha-(thiomethyl)-Spironolacton und 6-beta-hydroxy-7-alpha-(thiomethyl)-Spironolacton sowie zu Canrenon metabolisiert. Die beiden wichtigsten, pharmakologisch aktiven Metaboliten sind 7-alpha-(thiomethyl)-Spironolacton und Canrenon.

Elimination
Die Metaboliten werden praktisch in gleichem Masse renal und biliär eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Zu Pharmakokinetik und Metabolismus von Spironolacton in besonderen klinischen Situationen liegen keine gesicherten Resultate vor.

Präklinische Daten

In chronischen Studien mit Ratten war das Auftreten von Tumoren unter hohen Dosen von Spironolacton beobachtet worden. Keine Tumoren waren festgestellt worden in Affen, welchen während 52 Wochen hohe tägliche Dosen verabreicht worden waren. Die Bedeutung dieser Befunde in bezug auf den klinischen Gebrauch ist unklar. Es ist wahrscheinlich, dass der Effekt bei Ratten ein Sekundäreffekt der hepatischen Enzyminduktion (Cytochrom P-450) in dieser Art ist.
Spironolacton zeigte keine teratogenen Effekte bei Mäusen. Kaninchen, welche Spironolacton erhielten, zeigten reduzierte Konzeptionsraten, erhöhte Resorptionsraten und eine tiefere Anzahl Lebendgeburten. Keine embryotoxischen Effekte wurden bei Ratten beobachtet, welchen hohe Dosen verabreicht worden waren. Feminisierende Wirkungen auf die äusseren Genitalien wurden bei den männlichen Nachkommen während der Trächtigkeit exponierter Ratten bei Tagesdosen von ca. 160 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Endokrine Störungen bei beiden Geschlechtern (Veränderung von Hormonkonzentrationen im Plasma) wurden schon bei ca. 80 mg/kg, Verminderung der Prostatagewichte bei männlichen Jungtieren bei 40 mg/kg Körpergewicht gefunden.
Hydrochlorothiazid zeigte sich als hepatotoxisch bei Ratten (Fettleber, Glycogen Depletion, Periportale Entzündung). In einer 3:1 Kombination mit Spironolacton jedoch wurde keine signifikante Toxizität in einer 4-Monate dauernden Studie bei Ratten und Hunden beobachtet; Hydrochlorothiazid in einer Dosierung bis zu 160 mg/kg/Tag.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel ist bis zum Verfalldatum «EXP», das auf der Packung angegeben ist, haltbar.

Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel ist bei Raumtemperatur zu lagern und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

33512 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, 8052 Zürich.

Stand der Information

Januar 2006.