AMZV

Zusammensetzung

Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ). Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.

Hilfsstoffe
Escoprim Tabletten: Excip. pro compr.
Escoprim Forte Tabletten: Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Escoprim Tabletten: Trimethoprimum 80 mg; Sulfamethoxazolum 400 mg.
Escoprim Forte Tabletten: Trimethoprimum 160 mg; Sulfamethoxazolum 800 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Kei­me verursacht sind, wie:
Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres: akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystitis-carinii -Pneumonie), Sinusitis, Otitis media.
Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.
Infektionen des Magen-Darm-Traktes, einschliesslich Typhus und Paratyphus (auch Behandlung von Dauerausscheidern), Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).
Andere bakterielle Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, Nokardiosen, Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose ( Paracoccidioides brasiliensis ).
Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin) bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol. Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Escoprim wird in Intervallen von 12 Stunden verabreicht. Erwachsene und Kinder über 12 Jahre erhalten in der Regel Forte-Tabletten, Kinder von 6–12 Jahren Escoprim Tabletten. Für Kinder unter 6 Jahren ist das Arzneimittel aufgrund seiner galenischen Form nicht geeignet. Hierzu stehen andere Darreichungsformen (Sirup) von Co-trimoxazol eines anderen Herstellers zur Verfügung.

Übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

                   Tabletten        Forte-Tabletten 
                   morgens  abends  morgens   abends
----------------------------------------------------
Standarddosierung  2        2       1         1     
----------------------------------------------------
Minimaldosierung   1        1       ½         ½     
und Dosierung für                                   
Langzeitbehandlung                                  
(mehr als 14 Tage)                                  
----------------------------------------------------
Hohe Dosierung     3        3       1½        1½    
(für schwere Fälle)                                 

Übliche Dosierung für Kinder zwischen 6 und 12 Jahren

                   Tabletten        Forte-Tabletten 
                   morgens  abends  morgens   abends
----------------------------------------------------
Standarddosierung  1        1       –         –     

Spezielle Dosierungsanweisungen
Zur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabe von 2–3 Forte-Tabletten. Diese werden am besten abends nach dem Essen oder vor dem Schlafengehen eingenommen.

Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie
Die empfohlene Dosierung beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg oral pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.
Die folgende Tabelle 3 gibt eine allgemeine Richtlinie für die obere Limite der Dosierung bezogen auf das Körpergewicht für Patienten mit Pneumocystis-carinii -Pneumonie:

Tabelle 3

Körpergewicht         Dosis (alle 6 Stunden)        
kg                    Tabletten     Forte-Tabletten 
-----------------------------------------------------
16                    1             –               
24                    1½            –               
32                    2             1               
40                    2½            –               
48                    3             1½              
64                    4             2               
80                    5             2½              

Pneumocystis-carinii-Pneumonie Prophylaxe
Die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe einer Pneumocystis-carinii -Pneumonie für Jugendliche und Erwachsene beträgt 1 Forte-Tablette 3-mal/Woche oder 1-mal täglich 1 einfache Tablette.
Für Kinder beträgt die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe einer Pneumocystis-carinii -Pneumonie 150 mg/m²/Tag TM und 750 mg/m²/Tag SMZ oral, verteilt auf gleiche Dosen 2-mal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche. Die maximale Tagesdosis sollte 320 mg TM und 1600 mg SMZ nicht überschreiten.
Die folgende Tabelle ist eine allgemeine Richtlinie für das Erreichen der empfohlenen Dosierung bezogen auf die Körperoberfläche zur Prophylaxe von Pneumocystis-carinii -Pneumonie bei Kindern.

Tabelle 4

Körperoberfläche               Dosis alle 12 Stunden
(m²)                           Tabletten            
------------------------------------------------------
0,53                           ½                    
1,06                           1                    

Patienten mit Nokardiosen
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 3–4 Forte-Tabletten täglich während mindestens 3 Monaten. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Tabelle 5

Kreatinin-Clearance     Empfohlenes Dosierungsschema
----------------------------------------------------
>30 ml/Min.             Standarddosierung           
15–30 ml/Min.           Hälfte der Standarddosierung
<15 ml/Min.             Verwendung nicht empfohlen  

Hämodialysepatienten
Falls Escoprim bei Hämodialysepatienten indiziert ist, sollte nach der ersten Gabe einer Standarddosis bei den nachfolgenden Gaben die Hälfte oder ein Drittel einer Standarddosis alle 24–48 Stunden verabreicht werden. Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.

Art und Dauer der Anwendung
Escoprim wird am besten nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen.
Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mit der oralen Form mindestens 5 Tage dauern.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Ausgeprägte Leberparenchymschäden.
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) – falls wiederholte Bestimmungen der Plasmakonzentration von TM und SMZ nicht durchgeführt werden können.
Megaloblastische Anämie aufgrund eines Folsäuremangels.
Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann.
Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Kombination mit Dofetilid (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Escoprim mit Vorsicht verabreicht werden.
Bei betagten Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel besteht – in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer – ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenerscheinungen. Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom) und fulminanter Lebernekrose sind – wenn auch selten – Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden.
Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Escoprim zu behandeln. Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.
Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) sollte das Präparat wegen möglicher Hämolyse nur bei zwingender Indikation und in kleinstmöglicher Dosierung verabreicht werden.
Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen auftreten.
Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Escoprim, besonders bei betagten Patienten, möglichst kurz dauern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.
Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Escoprim abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4× 250 mg täglich). Persitaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Bei Patienten, denen Escoprim über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm muss Escoprim abgesetzt werden.
Bei längerer Verabreichung sollten der Urin und die Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.
Zur Verhinderung einer Kristallurie ist während der Behandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Diurese zu sorgen.
Da Escoprim, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Escoprim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Bei einer länger dauernden Therapie mit Escoprim kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit andern Folsäureantagonisten, Malnutrition.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Interaktionen»).
Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Metabolismus von Phenylalanin nachteilig beeinflusst. Dies ist jedoch für Patienten mit Phenylketonurie bei Einhaltung einer entsprechenden Diät ohne Relevanz.
So genannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.

Interaktionen

Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazol auftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.
Co-trimoxazol kann den Phenytoinstoffwechsel in der Leber hemmen. In üblichen klinischen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39%, während es die Quote der metabolischen Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Präparate ist die Möglichkeit einer unerwünscht verstärkten Phenytoinwirkung im Auge zu behalten.
Die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva kann vermindert werden, wenn diese gleichzeitig mit Co-trimoxazol verabreicht werden.
Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung verstärkt wird.
Co-trimoxazol kann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.
Escoprim kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Escoprim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Indometazin und Co-trimoxazol können erhöhte Blutspiegel von Sulfamethoxazol auftreten.

Beobachtete Interaktionen
Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden.
Es sind Fälle bekannt, in denen Co-trimoxazol bei Patienten, die mit dem Antikoagulans Warfarin behandelt wurden, zu einer Verlängerung des Quick-Wertes geführt hat. An diese Interaktion ist zu denken, wenn Escoprim an Patienten verabreicht wird, die bereits Antikoagulantien erhalten. Die Prothrombinzeit sollte dann erneut bestimmt werden.
Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion, erkennbar an einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel, wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren. Diese Interaktion ist vermutlich auf die TM-Komponente zurückzuführen.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken und zu unerwünschten hämatologischen Interaktionen mit Methotrexat führen, insbesondere bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve. Solche unerwünschten Arzneimittelreaktionen können im Speziellen bei der Verabreichung hoher Dosen Methotrexat auftreten.
Solche Patienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).
Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophylaxe pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln können.
Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Escoprim und Amantadin wurde berichtet.
Es bestehen Hinweise darauf, dass TM durch seine Hemmung des Nierentransportsystems mit Dofetilid interagieren kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 mcg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (C) um 93%. Dofetilid kann schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien mit einer Verlängerung des QT-Intervalls verursachen, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid und Trimethoprim ist kontraindiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Escoprim sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig: weil TM und SMZ die Plazentarschranke überwinden und deshalb auf den fetalen Folsäuremetabolismus einwirken könnten.
Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen.
Aufgrund von Studien an schwangeren Frauen, Literaturübersichten und Spontanmeldungen über Missbildungen, scheint beim Menschen mit Co-trimoxazol kein signifikantes Risiko einer teratogenen Wirkung zu bestehen.
Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behandlung mit Escoprim zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Escoprim möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kern­ikterus führen könnte.

Stillzeit
TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikatio­nen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Escoprim hat keine direkten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») möglich, die diese Fähigkeiten, teilweise schwer, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, leichte Magen-Darm-Verstimmungen, die in zirka 5% der Behandlungsperioden auftraten.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemäss MedDRA-System­organklassen):
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000).

Infektionen und Infestationen
Sehr selten: Pilzinfektionen wie Candidiasis.

Blut und Lymphsystem
Selten: Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie.
Sehr selten: Agranulozytose, Anämie (megaloblastische, immunhämolytische, aplastische Anämie), Methämoglo­binämie, Panzytopenie. Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Störungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen wie Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit, Periarteriitis nodosa, allergische Myokarditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anstieg des Serum-Kaliumspiegels: Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-carinii -Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Arzneimittel verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten sicher zu stellen.
Hyponatriämie.
Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten welche im Allgemeinen in den ersten Tagen der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.

Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Halluzinationen. Delirium und Psychose, insbesondere bei betagten Patienten.

Nervensystem
Sehr selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Uveitis. Aseptische Meningitis oder meningitisähnliche Symptome, Ataxie, Krämpfe, Schwindel, Tinnitus.

Atmungsorgane
Sehr selten: Pneumonitis mit eosinophilem Infiltrat.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit (mit oder ohne Erbrechen).
Selten: Stomatitis, Glossitis, Diarrhö.
Sehr selten: pseudomembranöse Enterokolitis, akute Pankreatitis bei Patienten mit schweren Krankheiten.

Leber und Galle
Sehr selten: erhöhte Transaminasewerte und erhöhtes Bilirubin, Hepatitis, Cholestase, Lebernekrose, Vanishing bile duct syndrome.

Haut
Häufig: Hautausschläge. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel.
Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Purpura, Schönlein-Henoch Purpura, Lichtempfindlichkeit.

Muskelskelettsystem
Sehr selten: Gelenk- und Muskelschmerzen, Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege
Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, interstitielle Nephritis, erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte, Kristallurie. Sulfonamide, einschliesslich Escoprim, können die Diurese verstärken, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.

Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierten Patienten
HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten üblicherweise eine länger dauernde Prophylaxe oder Therapie der Pneumocystis-carinii (Pneumocystis-jiroveci) -Pneumonie mit höheren Dosen von Escoprim. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum – mit Ausnahme weniger zusätzlicher NW – in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65%) und sind oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mit Escoprim bei 20–25% der Patienten unterbrochen oder abgesetzt werden muss.
Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:

Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.
Sehr selten: Agranulozytose.

Störungen des Immunsystems
Sehr häufig: Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.
Sehr selten: allergische Reaktionen wie angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperkaliämie. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten sicher zu stellen.
Gelegentlich: Hyponatriämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Störungen
Sehr selten: akute Psychose.

Nervensystem
Sehr selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Halluzinationen, Uveitis. Aseptische Meningitis oder meningistisähnliche Symptome, Ataxie, Krämpfe, Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie, Fussklonus und gespreiztem Gang. Schwindel, Tinnitus.

Atmungsorgane
Sehr selten: Pneumonitis mit eosinophilem Infiltrat.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit mit oder ohne Erbrechen und Durchfall.
Selten: Stomatitis, Glossitis.
Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle
Häufig: Erhöhung der Leberenzymwerte/Transaminasen, cholestatischer Ikterus.
Sehr selten: manchmal schwere Hepatitis.

Haut
Sehr häufig: makulopapulöser Ausschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel ist, üblicherweise mit Pruritus.
Selten: Lichtempfindlichkeit.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Henoch-Schönlein-Purpura.

Muskelskelettsystem
Sehr selten: Gelenk- und Muskelschmerzen, Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Azotämie, erhöhte Serumkreatininwerte, Kristallurie.
Sehr selten: Sulfonamide, einschliesslich Escoprim, können die Diurese verstärken, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.

Überdosierung

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.
Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.

Behandlung
Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Vermeidung einer weiteren Absorption, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalisierung des Harns beschleunigt die SMZ-Ausscheidung), Hämodialyse ( Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3–6 mg i.m. während 5–7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01EE01
Die beiden Wirkstoffe von Escoprim entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikrooganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.
Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazol erstreckt sich in vitro auf grampositive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:

In der Regel empfindliche Keime (MHK90 ≤2 mg/l [TM]; ≤38 mg/l [SMZ])
Kokken: Moraxella catarrhalis.
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii , übrige Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca , übrige Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens , übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica , übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.
Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime (MHK90 = 4 mg/l [TM]; 76 mg/l [SMZ])
Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-Lactamase-positiv, β-Lactamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri , übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia ).
Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A. baumanii ), Aeromonas hydrophila.

Resistente Keime (MHK90 ≥8 mg/l [TM]; ≥152 mg/l [SMZ])
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides , andere strikte anaerobe Keime.
Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazol in Zusammenhang mit der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung von Escoprim auf empirischer Basis bekannt sein.
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.
Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazol kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom CLSI die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen.

Tabelle 6

                      Disktest*       Verdünnungs-  
                      Hemmhofdurch-   test** MHK    
                      messer (mm)     (mg/l) TM+SMZ 
-----------------------------------------------------
Empfindlich           ≥16             ≤2 + ≤38   
Bedingt empfindlich   11–15           4  + 76       
Resistent             ≤10             ≥8 + ≥152  

Resistenzbildung/Kreuzresistenz
Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus
Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Co-Trimoxazol in den häufigsten zugelassenen Indikationen (vgl. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.
Dies gilt insbesondere für die Prophylaxe einer Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (frühere Bezeichnung: Pneumocystis-carinii-Pneumonie, PCP) bei HIV-infizierten Patienten:
Im Rahmen einer randomisierten Studie aus den Niederlanden mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von einem Jahr wurden bei 260 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/µl lag und die zuvor nicht an PCP erkrankt waren, TM-SMZ (80/400 mg) mit TM-SMZ (160/800 mg) verglichen. Keiner der Patienten aus den zwei Gruppen erkrankte an PCP. In der mit TM-SMZ (160/800 mg) behandelten Gruppe traten mehr unerwünschte Wirkungen auf, die das Absetzen von TM-SMZ erforderten (Hazard-Ratio 1,4; 95% CI 0,95–2,02).
In einer randomisierten Multizenterstudie mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von annähernd zwei Jahren wurde bei 2625 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/µl lag und die zum Teil zuvor an PCP erkrankt waren, die tägliche mit der dreimal wöchentlichen Verabreichung von TM-SMZ (160/800 mg) Tabletten verglichen. In einer Intent-to-treat-Analyse wurde in beiden Gruppen eine ähnliche jährliche PCP-Erkrankungsrate beobachtet: 3,5 bzw. 4,1 (relatives Risiko 0,82; 95% CI 0,69–1,09). In einer On-Treatment-Analyse wurde bei der täglichen Verabreichung ein geringeres PCP-Risiko festgestellt (relatives Risiko 0,59; 95% CI 0,37–0,95). Ein Abbruch der Behandlung mit TM-SMZ infolge unerwünschter Wirkungen war bei täglicher Verabreichung häufiger (relatives Risiko 2,14; 95% CI 1,73–2,66).

Pharmakokinetik

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption
TM und SMZ werden nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig (Bioverfügbarkeit: 80–100%) im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TM + 800 mg SMZ werden in 1 bis 4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 1,5–3 mg/l für TM und von 40–80 mg/l für SMZ erreicht. Bei wiederholter Applikation, alle zwölf Stunden, sind die maximalen Plasmakonzentrationen von SMZ und TM im Fliessgleichgewicht in der Regel 50–100% höher als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung. Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten von Escoprim wurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einer Trimpethoprim-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen; die Absorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch die Standardmahlzeit nicht verändert.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von TM beträgt etwa 1,2–1,5 l/kg, dasjenige von SMZ etwa 0,15–0,36 l/kg.
Im angegebenen Konzentrationsbereich ist TM zu 42–46%, SMZ zu 66% an Plasmaeiweisse gebunden.
Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-trimoxazol günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.
TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger.
Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma.

Metabolismus
Etwa 50–70% TM und 10–30% SMZ werden in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3’- und 4’-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv. SMZ wird in der Leber metabolisiert, vorwiegend über eine N4-Azetylierung und in geringerem Mass durch Glukuronidierung; die Metaboliten sind unwirksam.

Elimination
Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertszeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).
Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.
Die Eliminationshalbwertszeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.
Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100-mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.
Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20–80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1–5 ml/min.
Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei betagten Personen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Escoprim Vorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen notwendig.

Präklinische Daten

TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es – wie mehrere Studien zeigten – bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10–100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.
SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Sonstige Hinweise

Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolatreduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.
TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

44673 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Streuli Pharma AG, 8730 Uznach.

Stand der Information

Februar 2010.