AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eptacogum alfa (activatum) (Rekombinanter Gerinnungsfaktor VIIa).

Hilfsstoffe
Pulver: Natrii chloridum, Calcii chloridum (dihydricum), Glycylglycinum, Polysorbatum 80, Mannitolum.
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.

Nach Rekonstitution
Natrii chloridum (3 mg/ml).
Calcii chloridum dihydricum (1,5 mg/ml).
Glycylglycinum (1,3 mg/ml).
Polysorbatum 80 (0,1 mg/ml).
Mannitolum (30 mg/ml).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit Pulver à 1,2 mg, 2,4 mg, 4,8 mg.
Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel: 0,6 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

NovoSeven ist indiziert zur Behandlung von Blutungen oder bei Operationen von hämophilen und nicht-hämophilen Patienten, welche Antikörper gegen die Gerinnungsfaktoren VIII oder IX entwickelt haben, sowie bei Patienten mit angeborenem Faktor VII-Mangel und bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann mit Antikörpern gegen Glykoprotein IIb/IIIa und/oder HLA und mit früherem oder aktuellem Refraktärzustand auf Transfusion von Thrombozytenkonzentraten.

Dosierung/Anwendung

NovoSeven sollte so früh wie möglich nach dem Beginn einer Blutung verabreicht werden. Es wird eine Initialdosis von 90 µg pro kg Körpergewicht empfohlen.
Nach dieser Initialdosis von NovoSeven können weitere Injektionen erforderlich sein. Die Dauer der Behandlung sowie die Intervalle zwischen den Injektionen ist abhängig vom Schweregrad der Blutung bzw. des invasiven oder chirurgischen Eingriffs.

Dosierung bei Kindern
Die bisherigen klinischen Erfahrungen rechtfertigen keine generelle Unterscheidung in der Dosierung für Kinder und Erwachsene, obwohl Kinder eine schnellere Clearance aufweisen als Erwachsene. Siehe auch die Rubrik «Pharmakokinetik».

Behandlungsintervalle
Die Behandlungsintervalle sollten zu Beginn 2 bis 3 Stunden betragen, um Hämostase zu erreichen.
Falls eine Fortführung der Therapie notwendig sein sollte, können die Behandlungsintervalle nach Erreichung der Hämostase sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden, solange eine Weiterbehandlung als indiziert betrachtet wird.

Leichte bis mittelschwere Blutungen (einschliesslich Selbstbehandlung)
Für die Behandlung leichter bis mittelschwerer Gelenk-, Muskel- und Schleimhautblutungen hat sich eine frühzeitige Intervention als effizient herausgestellt. Basierend auf klinischen Daten können zwei Dosis-Regimes empfohlen werden:
– 2 bis 3 Injektionen von 90 µg pro kg Körpergewicht verabreicht im 3-Stundenintervall. Falls eine weitere Behandlung erforderlich ist, kann eine zusätzliche Dosis von 90 µg pro kg Körpergewicht verabreicht werden.
– Eine einzelne Injektion von 270 µg pro kg Körpergewicht
Die Dauer der Selbstbehandlung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.
In einer klinischen Studie zeigte das Dosierungsschema von 90 µg pro kg Körpergewicht im 3-Stundenintervall einen Trend für bessere Wirksamkeit gegenüber der Einmalgabe von 270 µg pro kg Körpergewicht.

Schwere Blutungen
Als Richtwert wird eine initiale Dosierung von 90 µg pro kg Körpergewicht empfohlen. Diese kann auf dem Weg zur medizinischen Einrichtung verabreicht werden, in der der Patient gewöhnlich behandelt wird. Die nachfolgende Dosierung richtet sich nach Typ und Schweregrad der Blutung. Die Behandlungen sollten zu Beginn in Abständen von 2 Stunden erfolgen, bis sich eine klinische Besserung zeigt. Falls eine Fortführung der Therapie angezeigt ist, können die Behandlungsintervalle für 1–2 Tage auf 3 Stunden, anschliessend dann sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden. Die Therapie einer schweren Blutung kann 2–3 Wochen betragen, falls klinisch angezeigt, auch länger.

Invasive Eingriffe/Chirurgie
Eine Initialdosis von 90 µg pro kg Körpergewicht sollte unmittelbar vor Beginn der Intervention als intravenöse Injektion erfolgen. Nach 2 Stunden sollte die Injektion mit gleicher Dosis wiederholt werden. Anschliessend sollten die Behandlungsintervalle für die Dauer von 24 bis 48 Stunden jeweils 2–3 Stunden betragen, abhängig von der Art des Eingriffs und dem klinischen Zustand des Patienten. Bei grossen Operationen sollte die Therapie 6–7 Tage lang mit Behandlungsintervallen von 2–4 Stunden fortgesetzt werden. Danach können die Behandlungsintervalle für weitere 2 Wochen auf 6–8 Stunden verlängert werden. Nach grossen chirurgischen Eingriffen kann die Therapiedauer bis zu 2–3 Wochen betragen, bis Wundheilung eingetreten ist.

Erworbene Hämophilie
NovoSeven sollte so früh wie möglich nach Beginn der Blutung gegeben werden. Die empfohlene Initialdosis von 90 µg pro kg Körpergewicht wird als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Falls erforderlich, können im Anschluss an die NovoSeven-Initialdosis weitere Injektionen erfolgen. Die Dauer der Behandlung und das Intervall zwischen den Injektionen können entsprechend der Schwere der Blutung, der invasiven Eingriffe oder der durchgeführten Operationen variieren.
Das initiale Behandlungsintervall sollte 2–3 Stunden betragen. Sobald Hämostase erreicht ist, kann das Behandlungsintervall sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden, solange eine Weiterbehandlung als indiziert betrachtet wird.

Faktor VII-Mangel
Zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen bei invasiven und chirurgischen Eingriffen wird eine Dosis von 15–30 µg pro kg Körpergewicht alle 4–6 Stunden bis zum Erreichen einer Hämostase empfohlen. Dosis und Behandlungsintervalle müssen auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden.

Thrombasthenie Glanzmann
Zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen bei invasiven und chirurgischen Eingriffen wird eine Dosis von 90 µg (Dosierungsbereich von 80 bis 120 µg) pro kg Körpergewicht alle 2 Stunden (1,5 bis 2,5 Stunden) empfohlen. Zur Gewährleistung einer effektiven Hämostase sollten mindestens drei Dosen verabreicht werden. Die empfohlene Art der Verabreichung ist die Bolus-Injektion, da bei einer kontinuierlichen Infusion fehlende Wirksamkeit auftreten kann. Bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann wurde über Thromboembolien berichtet.
Bei nicht therapierefraktären Patienten sind Thrombozyten die Therapie der ersten Wahl bei Thrombasthenie Glanzmann.
Bei hämophilen Patienten konnte der Blutverlust bei Operationen durch zusätzliche Verabreichung von Antifibrinolytika reduziert werden, speziell bei Eingriffen im Schleimhautbereich. Erste Erfahrungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von NovoSeven und Antifibrinolytika bei kleineren und grossen Operationen ebenfalls vorteilhaft und klinisch sicher ist. Klinische Studien, die diese Vorteile dokumentieren, liegen noch nicht vor. Entsprechende Therapieempfehlungen mit Dosierungsrichtlinien können deshalb nicht gemacht werden. Antifibrinolytika werden verabreicht, um das Fibringerinnsel vor der normalen, physiologischen lokalen Fibrinolyse zu schützen. Antifibrinolytika (Tranexamsäure) wurden Patienten unter NovoSeven-Behandlung unmittelbar vor der Operation und 6-stündlich während der ersten 24 Stunden postoperativ intravenös verabreicht. Die Behandlung wurde postoperativ während mehreren Tagen fortgesetzt.

Labortests
Die Korrelation zwischen Prothrombinzeit (PT), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und FVII:C-Spiegeln wurde in einem zentralen Labor untersucht. Ein therapeutischer Bereich konnte für keinen der Tests festgelegt werden.
Die FVII-Gerinnungsaktivität (FVII:C) wurde mit einem Einstufentest bestimmt, unter Verwendung von FVII-Mangel Plasma (Immunodepleted, Novo Nordisk A/S) und Kaninchen-Hirn-Thromboplastin (Typ C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). Als Kalibrator (Eichstandard) wurde gepooltes Citratplasma von gesunden Normalpersonen verwendet, welchem eine willkürliche Potenz von 1 E/ml (0,975–1,025 E/ml) zugeordnet wird.
Die Prothrombinzeit (PT) wird auf 7 Sekunden verkürzt und scheint bei einem FVII:C Spiegel von ungefähr 5 E/ml ein Plateau zu erreichen.
Erste Daten zeigen, dass eine klinische Besserung bei einer Verkürzung der PT um 3–4 Sekunden eintreten kann, und dass eine Verkürzung (auf ≤7 Sekunden) während der gesamten Behandlung mit therapeutischen Dosen aufrechterhalten werden sollte. Die PT kann allerdings nicht zur Unterscheidung von FVII:C-Spiegel von >5 E/ml herangezogen werden.
Obwohl die Verabreichung von NovoSeven die aPTT verkürzt, wird bei klinisch wirksamen Dosierungen keine Normalisierung beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die aPTT als hilfreicher Parameter zur Kontrolle der Behandlung herangezogen werden kann.
Bei allen Tests ist davon auszugehen, dass die Verwendung unterschiedlicher Reagentien zu unterschiedlichen Resultaten führen kann.

Anwendung
NovoSeven darf nur als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden, es darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder mittels einer Infusion verabreicht werden. Die Injektionszeit sollte 2 bis 5 Minuten betragen.

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Maus-, Hamster- oder Rinderproteine ist NovoSeven kontraindiziert (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei krankhaften Zuständen, bei denen mehr Gewebefaktor (Tissue Factor) als unter normalen Umständen exprimiert werden kann, kann bei Therapie mit NovoSeven ein potentielles Risiko einer Entwicklung von thrombotischen Ereignissen oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) bestehen.
Dies schliesst Patienten ein mit fortgeschrittenen atherosklerotischen Erkrankungen, Quetschverletzungen (Crush-Syndrom), Sepsis oder DIC, und Patienten, bei welchen chirurgische Eingriffe mit ausgedehnter Gewebsverletzung vorgenommen werden.
Da der rekombinante Faktor VIIa NovoSeven Spuren von Mausproteinen (maximal 1,2 ng/mg rFVIIa), Hamsterproteinen (maximal 19 ng BHK-Proteine/mg rFVIIa) oder Rinderproteinen (maximal 30 ng/mg rFVIIa) enthält, besteht die geringe Möglichkeit, dass ein mit NovoSeven behandelter Patient eine Hypersensibilität auf diese Proteine entwickeln könnte.
Die Behandlung mit NovoSeven sollte nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt erfolgen.
Die Dauer der Selbstbehandlung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.
Wenn die Blutung in dieser Zeit nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, ist eine Hospitalisation erforderlich.

Patienten mit Hämophilie A und B
Es gibt keine klinische Erfahrung mit der Gabe einer einzelnen Dosis von 270 µg pro kg Körpergewicht bei älteren Patienten.

Interaktionen

Das Risiko einer möglichen Interaktion zwischen Novo­Seven und anderen Blutgerinnungsfaktorkonzentraten ist nicht bekannt.
Aktivierte oder nicht aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrate sollten nicht gleichzeitig mit NovoSeven verabreicht werden.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Verabreichung von Antifibrinolytika als Begleittherapie zu NovoSeven vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fortpflanzungsstudien bei Tieren haben ergeben, dass sich die intravenöse Verabreichung von NovoSeven nicht auf die Fetalentwicklung, Fertilität oder Reproduktionsleistung auswirkt. Es ist nicht bekannt, ob NovoSeven Fetalschäden auslösen kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, oder ob die Reproduktionskapazität dadurch beeinträchtigt werden kann. NovoSeven sollte schwangeren Frauen nur appliziert werden, wenn es eindeutig benötigt wird.

Laktation
Es ist nicht bekannt, ob rFVlla in menschliche Muttermilch sekretiert wird. Die Sekretion von rFVlla in die Milch wurde an Tieren noch nicht untersucht. Bei der Entscheidung, ob weiter gestillt wird oder nicht, oder ob die NovoSeven-Therapie fortgesetzt wird oder nicht, sollte der Nutzen des Stillens für das Kind sowie der Nutzen einer NovoSeven-Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien an 381 Patienten mit Hämophilie und 4’095 Behandlungsepisoden haben ergeben, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) häufig sind (≥1/100 bis <1/10). Da insgesamt weniger als 10’000 Behandlungsepisoden vorliegen, ist die niedrigst mögliche Häufigkeit von UAWs, die definiert werden kann: selten (>1/10’000, <1/1’000).
Die häufigsten UAWs sind Fieber und Ausschlag (beides gelegentlich: >1/1’000, <1/100) und die schwerwiegenden UAWs sind thromboembolische Ereignisse (selten: >1/10’000, <1/1’000).
Die Häufigkeiten sowohl schwerwiegender als auch nicht schwerwiegender UAWs wurden in untenstehender Liste in Systemorganklassen aufgeführt.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Selten (>1/10’000, <1/1’000): Disseminierte intravasale Gerinnung mit zugehörigen Laborbefunden, einschliesslich erhöhter D-Dimer-Bildung und AT-III; Gerinnungsstörung.

Störungen des Immunsystems
Selten (>1/10’000, <1/1’000): Hypersensitivität.
Häufigkeit Unbekannt: Anaphylaktische Reaktion.

Störungen des Nervensystems
Selten (>1/10’000, <1/1’000): Kopfschmerzen.

Vaskuläre Erkrankungen
Selten (>1/10’000, <1/1’000): Tiefe Venenthrombose; Thrombose an der Injektionsstelle; nicht spezifizierte Thrombose; Thrombophlebitis und oberflächliche Thrombophlebitis.
Häufigkeit Unbekannt: Arterielle thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Hirninfarkt, Hirnischämie und peripherer arterieller Verschlusskrankheit; venöse thrombotische Ereignisse, einschl. Lungenembolie und Pfortaderthrombose.

Gastrointestinale Störungen
Selten (>1/10’000, <1/1’000): Nausea.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich (>1/1’000, <1/100): Ausschlag (einschliesslich allergischer Dermatitis und erythematösem Hautausschlag); Pruritus und Nesselsucht.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich (>1/1’000, <1/100): Vermindertes therapeutisches Ansprechen*; Fieber.
Selten (>1/10’000, <1/1’000): Reaktion an der Injektionsstelle.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.
Erst nach Markteinführung gemeldete UAWs (d.h. nicht in klinischen Studien) werden als unbekannte Häufigkeit aufgeführt.
* Mangelnde Wirksamkeit (vermindertes therapeutisches Ansprechen) wurde gemeldet. Es ist relevant, dass das Dosierungsschema von NovoSeven mit der empfohlenen Dosierung, gemäss «Dosierung/Anwendung», übereinstimmt.
Es liegen keine bestätigten Meldungen über Antikörper gegen NovoSeven oder FVII bei Patienten mit Hämophilie A oder B vor.

Patienten mit Faktor VII-Mangel
Insgesamt 38 Patienten mit Faktor VII-Mangel wurden in klinische Studien eingeschlossen und mit NovoSeven behandelt. Dabei ging es entweder um ernste Blutungsepisoden (43 Episoden), die Aufrechterhaltung der Hämostase bei Operationen (26 Fälle) oder um Untersuchungen zum pharmakokinetischen Profil von NovoSeven (12 Episoden). Die Bildung von Antikörpern gegen NovoSeven und FVII ist die einzige UAW, die in diesen klinischen Studien von Patienten mit Faktor VII-Mangel gemeldet wurde, die NovoSeven exponiert waren (Häufigkeit: häufig [≥1/100 bis <1/10]). Bei zwei von fünf Patienten, mit in klinischen Studien und nach Markteinführung gemeldeter Antikörperbildung gegen NovoSeven und FVII, wiesen die Antikörper in vitro Hemmungseffekte auf. Vorliegende Risikofaktoren haben möglicherweise, unter Einschluss einer vorherigen Behandlung mit menschlichem Plasma und/oder Plasmaderivat Faktor VII, schwerer Mutationen im FVII-Gen sowie einer Überdosierung von NovoSeven, zur Bildung von Antikörpern beigetragen. Patienten mit Faktor VII-Mangel, die mit NovoSeven behandelt werden, sollten im Hinblick auf Faktor VII-Antikörper überwacht werden.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden von Patienten mit Faktor VII-Mangel erst im Zeitabschnitt nach der Markteinführung gemeldet, und daher ist die Häufigkeit unbekannt: arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Myokardinfarkt, Hirninfarkt, Nierenarterien­thrombose), venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie, Pfortaderthrombose, Nierenvenenthrombose, tiefer Venenthrombose und Phlebitis), allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, Hypersensitivität, Rötung, Nesselsucht und Ausschlag), vermindertes therapeutisches Ansprechen, Nausea, Fieber und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Patienten mit erworbener Hämophilie
Im Laufe klinischer Studien an 61 Patienten mit erworbener Hämophilie und insgesamt 100 Behandlungsepisoden wurden die folgenden UAWs mit einer Häufigkeit von häufig (≥1/100 bis <1/10) gemeldet: spezifische arterielle thromboembolische Ereignisse (zerebraler Arterienverschluss, Hirnschlag), spezifische venöse thromboembolische Ereignisse (Lungenembolie und tiefe Venenthrombose), Angina pectoris, Nausea, Fieber, erythematöser Hautausschlag und Untersuchungen von erhöhten Werten des Fibrinabbauprodukts.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden von Patienten mit erworbener Hämophilie erst im Zeitabschnitt nach der Markteinführung gemeldet, und daher ist die Häufigkeit unbekannt: arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Myokardinfarkt, peripherer Ischämie), venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombose und Thrombophlebitis), disseminierte intravasale Gerinnung, allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischem Schock und Angioödem), vermindertes therapeutisches Ansprechen, Gerinnungsstörung und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann
Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann wurden in einer klinischen Studie mit NovoSeven behandelt. An der Studie nahmen 4 Patienten teil und es wurden 24 Blutungsepisoden und eine Operation behandelt. In der klinischen Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse gemeldet.
Da im Laufe der klinischen Studie keine unerwünschten Ereignisse bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann gemeldet wurden, die mit NovoSeven behandelt wurden, ist die Häufigkeit der UAWs unbekannt. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Zeitraum nach Markteinführung gemeldet: arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich intestinaler Ischämie), venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, Phlebitis), disseminierte intravasale Gerinnung, allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme) und vermindertes therapeutisches Ansprechen.

Patienten, die nicht im Rahmen derzeit genehmigter Indikationen behandelt wurden
Das klinische Studienprogramm in nicht zugelassenen Indikationsgebieten, umfasste unterschiedliche klinische Gegebenheiten. Die Patientencharakteristiken und die zugrundeliegenden Risikoprofile waren in jedem Programm unterschiedlich.
Gepoolte Daten aus plazebokontrollierten klinischen Studien, die nicht im Rahmen derzeit genehmigter Indikationen vorgenommen wurden, indizieren ein höheres Risiko (5,6% der mit NovoSeven behandelten Patienten versus 3,0% der mit Plazebo behandelten Patienten) für unerwünschte arterielle thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Myokardischämie, Hirninfarkt und Hirnischämie durch die Anwendung von NovoSeven im Vergleich zu Plazebo. Andere arterielle thromboembolische Ereignisse (Embolie der zentralen Netzhautschlagader, Nierenarterienthrombose, arterielle Verschlusskrankheit an Gliedmassen und Darminfarkt) wurden ebenfalls gemeldet. Patienten mit erhöhtem Risiko, arterielle thromboembolische Ereignisse zu entwickeln, entweder angesichts zugrundeliegender Faktoren, wie Erkrankung, Alter, atherosklerotische Erkrankung oder Vorgeschichte thromboembolischer Ereignisse, sollten sorgfältig überwacht werden.
Venöse thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose und Lungenembolie wurden in klinischen Studien gemeldet. Gepoolte Daten aus plazebokontrollierten klinischen Studien, die nicht im Rahmen derzeitig genehmigter Indikationen vorgenommen wurden, indizieren kein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse bei Patienten, die mit Novo­Seven behandelt werden.

Überdosierung

Dosislimitierende Toxizitäten von NovoSeven wurden in klinischen Studien bisher nicht untersucht.
Bei Patienten mit Hämophilie, erworbener Hämophilie oder Thrombasthenie Glanzmann wurden bei Überdosierung keine thrombotischen Komplikationen gemeldet.
Bei Patienten mit Faktor VII-Mangel, wo die empfohlene Dosierung 15–30 µg/kg rFVIIa beträgt, wurde eine Überdosierungs-Episode bei einem älteren (>80 Jahre) männlichen Patienten, den man mit dem 10–20-fachen der empfohlenen Dosierung behandelt hatte, mit einem Thrombose-Ereignis (Schlaganfall im Hinterhaupt) assoziiert. Ausserdem wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen NovoSeven und FVII bei Patienten mit Faktor VII-Mangel mit Überdosierung assoziiert.
Das Dosierungsschema sollte nicht über die empfohlenen Dosierungen hinaus gesteigert werden, da über das zusätzlich ausgesetzte Risiko keine Informationen vorliegen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD08
NovoSeven enthält aktivierten rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VII.
Humaner Faktor VII wurde in Babyhamsternierenzellen (BHK) geklont und exprimiert. Von den BHK Zellen wird der rekombinante Faktor VII sezerniert und während des Reinigungsprozesses aktiviert. Rekombinanter Gerinnungsfaktor VIIa NovoSeven ist dem aus dem menschlichen Plasma gewonnenen aktivierten Faktor VII strukturell sehr ähnlich. Kleine Unterschiede bestehen nur in der Glykosylierung.

Pharmakodynamik
Faktor VIIa kann in Verbindung mit dem Gewebefaktor, welcher an der Stelle der Verletzung freigesetzt wird, Faktor X zu Faktor Xa aktivieren, zudem erfolgt auch eine Aktivierung von Faktor IX zu Faktor IXa. Faktor Xa wandelt Prothrombin in Thrombin um, was durch die nachfolgende Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin zur Bildung eines Fibringerinnsels führt und damit zur Induktion der lokalen Blutstillung. Das Risiko einer systemischen Aktivierung des Gerinnungssystems ist minimal, da der nicht mit Gewebefaktor komplexierte aktivierte Faktor VII proteolytisch inaktiv ist. Ein theoretisches Risiko für die Entwicklung einer systemischen Aktivierung des Koagulationssystems bei Patienten, die durch eine Grunderkrankung prädisponiert sind für eine DIC, kann nicht ausgeschlossen werden.
Da NovoSeven den Faktor X auch bei fehlender Faktor VIII- bzw. IX-Aktivität direkt aktivieren kann, kann es zur Behandlung von Blutungen bei Patienten mit Hemmkörpern gegen die Gerinnungsfaktoren VIII bzw. IX angewendet werden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von NovoSeven wurde unter Verwendung des Faktor VII-Gerinnungs-Assays anhand von 35 gesunden kaukasischen und japanischen Personen in einer Dosis-Wirkungs-Studie untersucht. Die Probanden wurden nach Geschlecht und ethnischer Gruppe eingeteilt und mit 40, 80 und 160 µg NovoSeven pro kg Körpergewicht und/oder Placebo (jeweils 3 Dosen) behandelt. Die pharmakokinetischen Profile zeigten Dosisproportionalität. Die Pharmakokinetiken waren bei unterschiedlichem Geschlecht und ethnischer Gruppe vergleichbar. Das mittlere Verteilungsvolumen bei Steady-State betrug zwischen 130 und 165 ml/kg, der Medianwert der Clearance 33,3 bis 37,2 ml/h × kg und die mittlere terminale Halbwertszeit 3,9 bis 6,0 Stunden.

Hämophilie A und B mit Hemmkörpern
Die Pharmakokinetik von NovoSeven wurde unter Verwendung des Faktor VII-Gerinnungs-Assays bei 12 pädia­trischen und 5 erwachsenen Patienten untersucht. Für die untersuchten Dosen von 90 und 180 µg pro kg Körpergewicht wurde Dosisproportionalität bei Kindern nachgewiesen. Dies stimmt mit früheren Ergebnissen zu niedrigeren Dosen (17,5–70 µg/kg rFVIIa) überein. Die mittlere Clea­rance bei pädiatrischen Patienten war etwa 50% höher als bei erwachsenen Patienten (78 verglichen mit 53 ml/h × kg) und die Expositon (AUC) ca. 33% niedriger, wogegen in beiden Gruppen eine mittlere terminale Halbwertszeit von 2,3 Stunden bestimmt wurde. Das mittlere Verteilungsvolumen bei Steady-State betrug 196 ml/kg in pädia­trischen Patienten verglichen mit 159 ml/kg bei Erwachsenen.

Faktor VII-Mangel
Die Pharmakokinetik bei NovoSeven-Einzeldosen von 15 µg und 30 µg pro kg Körpergewicht zeigte keinen signifikanten Unterschied der beiden verwendeten Dosen im Hinblick auf dosisunabhängige Parameter: Ganzkörper-Clearance (70,8–79,1 ml/h × kg), Verteilungsvolumen bei Steady-State (280–290 ml/kg), mittlere Verweildauer (3,75–3,80 h) und Halbwertszeit (2,82–3,11 h). Die mittlere in vivo Plasma-Wiederfindungsrate betrug ungefähr 20%.

Thrombasthenie Glanzmann
Die Pharmakokinetik von NovoSeven bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann wurde noch nicht untersucht; es werden jedoch ähnliche pharmakokinetische Werte wie bei Patienten mit Hämophilie A und B erwartet.

Präklinische Daten

Aus den Ergebnissen der Reproduktionsstudien bei Tieren wurde abgeleitet, dass die intravenöse Verabreichung von NovoSeven keinen Effekt auf die Entwicklung von Föten, Fruchtbarkeit und Paarungsverhalten hat.

Sonstige Hinweise

NovoSeven darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit
NovoSeven darf nach Ablauf des mit «Exp.» aufgedruckten Datums nicht mehr verwendet werden.
Die rekonstituierte Injektionszubereitung ist nicht konserviert.
Es wurde gezeigt, dass die chemische und physikalische Stabilität nach der Aufbereitung der Injektionslösung 24 Stunden bei +25 °C beträgt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution zu verwenden d.h. innerhalb von 3 Stunden.
Das zubereitete NovoSeven darf nicht in Plastikspritzen aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise
NovoSeven Pulver und Lösungsmittel sind im Kühlschrank bei +2 °C bis +8 °C aufzubewahren. Vor direktem Sonnenlicht schützen. Vor Frost schützen, um eine Beschädigung der Lösungsmitteldurchstechflasche zu vermeiden.

Hinweise für die Handhabung
NovoSeven (Pulver) und Wasser für Injektionszwecke auf Raumtemperatur (jedoch nicht über 37 °C) bringen, z.B. durch Erwärmen in der geschlossenen Hand. Entfernen Sie die Plastikkappen der zwei Durchstechflaschen. Falls die Kappen fehlen oder lose sind, dürfen die Durchstech­flaschen nicht verwendet werden. Reinigen Sie die Gummistopfen mit den Alkoholtupfern und lassen Sie diese vor Gebrauch trocknen.
Entfernen Sie das Schutzpapier der Mischkanüle ohne sie aus der Schutzverpackung zu nehmen. Setzen Sie die Mischkanüle auf die Durchstechflasche mit Lösungsmittel. Achten Sie darauf, die Spitze der Mischkanüle nicht zu berühren.
Nach dem Aufsetzen der Mischkanüle die Schutzhülle entfernen.
Den Kolben zurückziehen, um ein Luftvolumen aufzuziehen, das der Menge an Lösungsmittel in der Durchstechflasche entspricht (das Volumenmass ml entspricht der cc-Eichung auf der Spritze).
Die Spritze fest auf die Mischkanüle auf der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel schrauben. Durch Drücken der Kolbenstange Luft in die Durchstechflasche injizieren, bis ein deutlicher Widerstand spürbar wird.
Halten Sie die Spritze mit der Durchstechflasche (Wasser für Injektionszwecke) umgekehrt und ziehen Sie den Kolben zurück, um das Wasser in die Spritze aufzuziehen.
Entfernen Sie die leere Durchstechflasche (Wasser für Injektionszwecke) durch hin und her bewegen der Spritze mit der angeschlossenen Mischkanüle.
Klicken Sie die Mischkanüle, welche noch an die Spritze angeschlossen ist, an die Durchstechflasche mit dem Pulver. Halten Sie die Spritze mit der nach unten gerichteten Durchstechflasche leicht schräg. Drücken Sie den Kolben langsam hinein, um das Wasser in die Durchstechflasche mit dem Pulver zu injizieren. Vergewissern Sie sich, dass Sie den Wasserstrahl nicht direkt auf das NovoSeven Pulver richten, weil dies ein Schäumen verursachen würde.
Drehen Sie die Durchstechflasche behutsam bis sich das Pulver gelöst hat. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden, da dies ein Schäumen verursacht.
Die rekonstituierte NovoSeven Lösung sollte visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
Das rekonstituierte NovoSeven darf nicht in der Plastikspritze aufbewahrt werden. NovoSeven sofort nach der Aufbereitung verabreichen.

Verabreichung der Injektionslösung
Vergewissern Sie sich, ob der Kolben voll hineingedrückt ist, bevor die Spritze auf den Kopf umgedreht wird (er könnte durch den Druck in der Spritze herausgezogen worden sein). Halten Sie die Spritze mit der Durchstechflasche umgekehrt und ziehen Sie am Kolben, um die ganze Lösung in die Spritze aufzuziehen.
Schrauben Sie die Mischkanüle mit der leeren Durchstechflasche ab.
NovoSeven ist nun bereit zur Injektion. Suchen Sie eine geeignete Stelle und injizieren Sie NovoSeven langsam in eine Vene über eine Zeitdauer von 2 bis 5 Minuten ohne die Nadel von der Injektionsstelle zu entfernen.
Beseitigen Sie die Spritze, die Mischkanüle, die Durchstechflaschen, das Infusionsset und alles ungebrauchte Material. Restlösungen sind zu verwerfen. Alle ungebrauchten Produkte oder Verbrauchsmaterialien sollten gemäss den jeweiligen lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

53117 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, 8700 Küsnacht/ZH.

Stand der Information

Mai 2009.