AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estradiolum 50 mg ut Estradiolum hemihydricum.
Hilfsstoffe: Propylenglycolum, Excip. pro 50 g.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Transdermales Gel.
Wirkstoff: Estradiolum 50 mg ut Estradiolum hemihydricum pro 50 g Gel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause.
Bei Patientinnen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets durch ein Gestagen ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Estreva Gel ist in einer Tubenflasche enthalten.
Mit jedem Pumpenhub wird eine Dosis von 0,5 g Gel, d.h. 0,5 mg Östradiol abgegeben.
Die Dosierung beträgt 0,5 g bis 1,5 g Gel pro Tag, d.h. 1 bis 3 Pumpenhübe. Die Anwendung höherer Dosen ist unzureichend durch klinische Studien belegt.
Zwei Behandlungsschemata können angewendet werden:
1. Sequenzielle (zyklische) Behandlung an 24 bis 28 Tagen, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 2 bis 7 Tagen.
2. Kontinuierliche Behandlung: ohne jede Behandlungsunterbrechung.
Die Dosierung kann je nach den individuellen Bedürfnissen, einer eventuell verbleibenden Östrogenproduktion und individuellen pharmakokinetischen Besonderheiten variieren.
Bei allen Indikationen sollte stets die geringst mögliche Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden. Die Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen für die betreffende Patientin die eingegangenen Risiken übersteigt.
Eventuell wird die Dosierung nach 2 oder 3 Behandlungszyklen entsprechend der klinischen Symptomatologie angepasst, das heisst:
– Verminderung der Dosis im Fall von Anzeichen eines Hyperöstrogenismus wie Spannungsgefühl in der Brust, Schwellung im Bauch- und Beckenbereich, Angstgefühle, Nervosität;
– Erhöhung der Dosis im Fall von Anzeichen eines Hypoöstrogenismus wie Fortbestehen von Hitzewallungen, Scheidentrockenheit, Kopfschmerzen und Schlafstörungen, Asthenie.
Bei Patientinnen mit intaktem Uterus muss Estreva Gel mit der zyklischen Anwendung eines Gestagens (zum Beispiel 10 mg Medroxyprogesteronacetat oder 2,5 mg Norethisteron oder 10–20 mg Dydrogesteron) an 10 bis 12 Tagen pro Monat oder alle zwei oder drei Monate kombiniert werden.
Normalerweise tritt in der Pause nach jeder Gestagenbehandlung eine Entzugsblutung ein.
Die Behandlungsfläche sollte zweimal so gross wie eine Hand sein. Siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Absatz «Absorption/Distribution». Das Gel wird von der Patientin selbst morgens oder abends auf die gereinigte Haut im Bereich von Bauch, Oberschenkeln, Armen, Schulter – mit Ausnahme der Brust – aufgetragen. Kontakt mit den Augen ist zu vermeiden. Einmassieren ist nicht erforderlich. Es wird jedoch empfohlen, die behandelten Stellen vor dem Anziehen rund 2 Minuten trocknen zu lassen. Das Gel verursacht keine Flecken.
Im Laufe des Verbrauchs von Estreva Transdermales Gel zieht sich die Tubenflasche zusammen. Das ist normal, weil keine Luft in das Abgabesystem eindringt.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Estreva Gel ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht indiziert, weil die Anwendung und die Sicherheit bis heute nicht geprüft worden sind.

Kontraindikationen

Dieses Arzneimittel darf nicht verschrieben werden, wenn die Patientin die folgenden Störungen aufweist oder in der Vergangenheit aufgewiesen hat:
schwere Gefässveränderungen;
venöse Thromboembolie;
emboligene Kardiopathie;
venöse Thromboembolie in der persönlichen Anamnese;
arterieller thromboembolischer Zwischenfall (insbesondere koronar oder zerebral);
maligne Tumoren der Brust oder der Gebärmutter;
Uterusfibrom, Endometriumhyperplasie;
Endometriose.

Ebenso in folgenden Situationen:
genitale Blutungen unklarer Ursache;
Überempfindlichkeit gegenüber Östrogenen in der Vorgeschichte;
vermutete oder bestätigte Schwangerschaft;
Stillzeit;
schwere Lebererkrankung;
Rotor-Syndrom;
Dubin-Johnson-Syndrom;
Porphyrie;
Ikterus;
Herpes gestationis in der Vorgeschichte;
schlecht eingestellte Hypertonie;
Sichelzellanämie;
schwerer Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen;
angeborene Störungen des Lipidstoffwechsels;
Verschlimmerung einer Otosklerose im Verlauf vorangegangener Schwangerschaften.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Falls die weiter unten aufgeführten Erkrankungen vorliegen, in der Vergangenheit aufgetreten sind und/oder während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung eine Verschlimmerung dieser Erkrankungen festgestellt wurde, sind die Nutzeffekte der Behandlung sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abzuwägen. In diesen Fällen muss die Patientin engmaschig überwacht werden, da dem Umstand Rechnung zu tragen ist, dass diese Erkrankungen unter der Behandlung mit Estreva Gel wiederauftreten oder sich verschlimmern können.
Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen: siehe «Kontraindikationen» weiter oben;
Asthma;
Gallensteinleiden;
Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;
Epilepsie;
Lupus erythematodes disseminatus;
Multiple Sklerose.
Da bei manchen Patientinnen die Absorption des Östradiols bei transdermaler Verabreichung unzureichend sein kann, wird bei Anhalten der mit dem Östrogenmangel verbundenen Symptome empfohlen, auf eine andere Darreichungsform oder Anwendungsweise zu wechseln.
Vor jeder Hormonersatztherapie ist eine gründliche allgemeine und gynäkologische klinische Untersuchung vorzunehmen, die mindestens einmal pro Jahr wiederholt werden sollte. Des Weiteren sind die persönliche und die Familienanamnese zu erheben. Es ist unerlässlich, das Risiko/Nutzen-Verhältnis jeder Patientin sorgfältig abzuwägen. Es ist stets auf die Verordnung der geringsten wirksamen Dosis und eine möglichst kurze Anwendungsdauer zu achten.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine Hormonersatztherapie darf nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Krankheiten eingeleitet werden.
Umfangreiche klinische Studien haben keine günstige Wirkung im Sinne der primären (WHI-Studie) oder sekundären (HERS II Studie) Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgezeigt.
Die Studie Women’s Health Initiative (WHI), eine grosse prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, die an über 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienaufnahme: 50 bis 79 Jahre, Durchschnittsalter: 63 Jahre) durchgeführt wurde, hat bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 5,2 Jahren aufgezeigt, dass das kardiovaskuläre Risiko unter einer kombinierten Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat höher war als unter Placebo (Relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Erhöhung des Risikos: 6 Fälle pro 10’000 Frauen-Jahre). Das Risiko war im ersten Behandlungsjahr am höchsten, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Es stieg mit der Dauer der Menopause (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause seit 10 bis 19 Jahren, relatives Risiko 1,22; Menopause seit ≥20 Jahren, relatives Risiko 1,71). Desgleichen war das Schlaganfallrisiko in der WHI-Studie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie sind hysterektomierte Frauen im Alter von 50–79 Jahren mit äquinen konjugierten Östrogenen (0,625 mg pro Tag) behandelt worden oder erhielten das Placebo (n= 10’793). Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Unter der Östrogen-Monotherapie ist kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko festgestellt worden (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Schlaganfallrisiko erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).
Die Studie «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II)», eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, die über einen durchschnittlichen Zeitraum von 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) an über 1’300 postmenopausalen Frauen (Durchschnittsalter bei Studienbeginn 67 Jahre, SD 7 Jahre) mit einer vorbestehenden Koronarerkrankung durchgeführt wurde, hat keine Reduzierung des kardiovaskulären Risikos unter einer oralen Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat aufgezeigt. Das relative Risiko betrug 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Während des ersten Behandlungsjahres war das Risiko am höchsten (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Obwohl heute noch nicht klar ist, in welchem Masse die Ergebnisse dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf Hormonsubstitutionstherapien (HRT) mit anderen Wirkstoffen und/oder anderen Verabreichungswegen extrapoliert werden können, muss der Arzt dies berücksichtigen, bevor er eine HRT verschreibt. Bei Frauen mit einem Risiko für zerebrovaskuläre oder kardiovaskuläre Zwischenfälle sollten andere Therapien in Erwägung gezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen
Östrogensubstitutionstherapien bzw. kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlungen sind mit einer Erhöhung des Risikos des Auftretens einer venösen Thromboembolie (VTE) – zum Beispiel einer Venenthrombose oder Lungenembolie – verbunden. Zwei kontrollierte, randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien haben aufgezeigt, dass dieses Risiko bei Frauen, die eine HRT anwenden, zwei- bis dreimal höher ist als bei Frauen, die zu keiner Zeit eine derartige Behandlung angewendet haben.
Die WHI-Studie hat eine höhere Inzidenz von Lungenembolien aufgezeigt. Das zusätzliche absolute Risiko der Frauen, die eine kombinierte Hormonersatzbehandlung erhielten, belief sich auf 8 Fälle pro 10’000 Frauen-Jahre (15 gegenüber 7) und das relative Risiko betrug 2,13 (95% CI 1,39–3,25). Die Erhöhung des Risikos wurde nur bei den Frauen unter Hormonsubstitution beobachtet, es bestand nicht bei ehemaligen Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Bei Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle innerhalb eines Zeitraums von über 5 Jahren auf 3 pro 1’000 Frauen der Altersklasse 50–59 Jahre und auf 8 pro 1’000 Frauen der Altersklasse 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die sich während mehr als fünf Jahren einer Hormonsubstitutionstherapie unterziehen, kommt es pro 1’000 Frauen in der Altersgruppe 50–59 Jahre zu 2 bis 6 zusätzlichen VTE Fällen und in der Altersgruppe 60–69 Jahre zu 5 bis 15 zusätzlichen Fällen.
Eine Tendenz zu einem erhöhten Risiko, eine venöse Thromboembolie zu erleiden, ist auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der Studie beobachtet worden.
Das relative Risiko des Auftretens einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87–2,47) und das einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
Im Fall des Auftretens entsprechender Symptome oder des Verdachts auf eine thromboembolische Erkrankung muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Patientinnen, die Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse aufweisen, müssen engmaschig überwacht werden. Wenn möglich, sollten andere Behandlungen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren für venöse Thromboembolien zählen eine entsprechende persönliche oder familiäre Anamnese, thromboembolische Erkrankungen, Rauchen, starkes Übergewicht (Body-Mass-Index von über 30 kg/m²) und Lupus erythematodes disseminatus. Die Neigung zu venösen Thromboembolien nimmt auch mit dem Alter zu. Über die eventuelle Rolle von Varizen bei der Entstehung von venösen Thromboembolien besteht kein Konsens. Um eine Prädisposition für eine Thrombophilie auszuschliessen, ist abzuklären, ob es bei der Patientin zu wiederholten Spontanaborten gekommen ist. Wenn dies der Fall ist, ist eine Hormonersatzbehandlung kontraindiziert.
Das venöse Thromboembolie-Risiko kann durch eine lange Immobilisierung, umfangreiche chirurgische Eingriffe oder ein schweres Trauma vorübergehend erhöht werden. Bei Frauen unter einer Hormonsubstitution sind die prophylaktischen Massnahmen zur Vermeidung postoperativer Thromboembolien besonders sorgfältig durchzuführen. Je nach Art der Operation und Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie, nach Möglichkeit berreits einige Wochen vor dem Eingriff, in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte erst nach vollständiger Wiederherstellung der Mobilität fortgesetzt werden.

Mammakarzinom
Kontrollierte, randomisierte Studien und epidemiologische Studien haben ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei den Frauen aufgezeigt, die über mehrere Jahre eine Hormonersatztherapie anwendeten. Bei allen Patientinnen ist daher vor Beginn einer HRT sowie in der Folge einmal pro Jahr eine ärztliche Untersuchung der Brust vorzunehmen. Die Frau sollte einmal pro Monat eine Selbstuntersuchung der Brust durchführen. Darüber hinaus sollte je nach Alter und individuellen Risikofaktoren eine Mammographie gemacht werden.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien hat gezeigt, dass das Risiko, ein Mammakarzinom zu entwickeln, mit der Dauer der HRT steigt und nach deren Absetzen abnimmt. Das relative Risiko, ein Mammakarzinom zu entwickeln, belief sich bei Frauen, die 5 oder mehr Jahre lang eine HRT anwendeten, auf 1,35 (95% CI 1,21–1,49).
Die WHI-Studie zeigte nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahren ein im Vergleich zur Placebogruppe vermehrtes Auftreten invasiver Mammakarzinome in der Gruppe mit kombinierter Östrogen-Gestagen-HRT auf (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Hingegen war das Risiko unter Monotherapie nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die One-Million-Women-Studie (MWS), eine nicht ran­domisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Bei Studienaufnahme betrug das Durchschnittsalter der Frauen 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen hat vor oder bei Studienaufnahme eine HRT erhalten, die übrigen haben sich zu keiner Zeit einer HRT unterzogen. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren wurden 9’634 Fälle eines invasiven Mammakarzinoms und 637 Todesfälle infolge eines Mammakarzinoms registriert. Im Vergleich zu den Frauen, die sich niemals einer solchen Behandlung unterzogen haben, hatten Frauen, die zum Zeitpunkt der Studienaufnahme eine HRT anwendeten, ein erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und eventuell – in einem geringeren Grad – infolge eines Mammakarzinoms zu sterben (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter der kombinierten Östrogen-Gestagen-Behandlung beobachtet (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Im Fall der Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Ergebnisse für verschiedene Östrogene und Gestagene, für verschiedene Dosierungen und Anwendungsweisen sowie für kontinuierliche und sequenzielle Behandlungen waren vergleichbar. Im Fall aller HRT-Varianten stieg das Risiko mit der Anwendungsdauer. Nach dem Absetzen der Behandlung verminderte sich das Risiko (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Endometriumkarzinom
Das Risiko, unter einer Östrogen-Monotherapie an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, ist bei Frauen mit intaktem Uterus höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abzuhängen. Das höchste Risiko scheint mit einer Langzeitanwendung verbunden zu sein. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Verabreichung eines Gestagens zusätzlich zur Östrogengabe zu einer Senkung des Risikos für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie führt, die als Vorstufe eines Endometriumkarzinoms gilt.
Die regelmässige ärztliche Überwachung aller Frauen, die sich einer Hormonsubstitutionsbehandlung unterziehen, ist wichtig. Bei rezidivierenden oder anormalen Blutungen sind angemessene diagnostische Untersuchungen einschliesslich der Entnahme von Endometriumgewebe durchzuführen, um das eventuelle Vorliegen eines malignen Tumors abzuklären.

Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine langfristige Monotherapie mit einem Östrogen mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Hingegen zeigte die WHI-Studie kein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko unter einer kombinierten Hormonsubstitutionstherapie auf.

Demenz
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer der WHI-Studie untergeordneten, randomisierten, placebokontrollierten Studie, sind mehr als 2’000 Frauen im Alter von über 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) 4 Jahre lang mit einem oralen Präparat, das konjugierte Östrogene und Medroxyprogesteronacetat enthielt, behandelt und überwacht worden. Des Weiteren wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchschnittlich 5,2 Jahre lang nur mit konjugierten Östrogenen behandelt und beobachtet. Weder die kombinierte Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie haben eine positive Wirkung auf die kognitive Funktion gezeigt. Hingegen war das Risiko des Auftretens einer wahrscheinlichen Demenz unter der kombinierten HRT höher (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen 23 zusätzliche Fälle pro Jahr pro 10’000 behandelte Frauen.
Obwohl noch nicht klar ist, inwieweit diese Ergebnisse auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder anderen Anwendungsweisen extrapoliert werden können, sollte der Arzt sie bei der Evaluierung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigen.
Bei einigen Patientinnen sind unter einer Östrogen-Gestagen-Behandlung Veränderungen der Glukosetoleranz beobachtet worden. Estreva Gel kann die Insulinempfindlichkeit sowie die Insulinausscheidung erhöhen. Für eine gute Einstellung des Blutzuckerspiegels von Diabetikerinnen ist es notwendig, sie während der ersten Behandlungsmonate sorgfältig zu überwachen.
Östrogene können eine Wasserretention verursachen. Folglich müssen Patientinnen mit einer Herz- oder Nierenerkrankung sorgfältig überwacht werden.
Eine Erhöhung des Risikos der Entwicklung von Gallenleiden ist bei mit Östrogenen behandelten, postmenopausalen Frauen mitgeteilt worden.
Die Anwendung von Östrogenen kann die Ergebnisse bestimmter endokriner und hepatischer Laborparameter beeinflussen.
Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass das Wiederauftreten der Regelblutungen unter einer Hormonsub­stitutionsbehandlung nach der Menopause nicht bedeutet, dass sie wieder gebärfähig sind.

Gründe für das Absetzen der Medikation
Kopfschmerzen, die zum ersten Mal migräneartig oder wiederholt mit ungewöhnlicher Intensität auftreten, plötzliche Wahrnehmungsstörungen (z.B. Sehstörungen, Hör­störungen), erste Anzeichen einer Thrombophlebitis oder Thromboembolie, Schmerzen oder Druckgefühl im Brustkorb, geplante Operationen (6 Wochen zuvor), Immobilisierung (z.B. infolge eines Unfalls), Auftreten einer Gelbsucht, eines generalisierten Pruritus oder einer Hepatomegalie mit Verdacht auf einen Lebertumor, Exazerbationen einer Epilepsie, erhebliche Erhöhung des arteriellen Blutdrucks, spürbare Zunahme des Volumens eines Myoms, Auftreten einer schweren Depression, Schwangerschaft.

Interaktionen

Enzyminduktoren:
Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Barbiturate, Griseofulvin, Rifabutin, Rifampicin, Präparate auf der Basis von Johanniskraut (Hypericum): Risiko einer Verminderung der Wirksamkeit des Östrogens.
Klinische Überwachung und eventuell Anpassung der Östrogen-Dosierung.

Kombinationen, die eine Überwachung erfordern
Ciclosporin: Mögliche Erhöhung der zirkulierenden Ciclosporin-Spiegel, des Kreatininspiegels und der Transaminasen.
Geltend gemachter Mechanismus: Verminderung der Ausscheidung des Ciclosporins über die Leber.

Orale Antidiabetika
Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich aufgrund von Auswirkungen auf die Glukosetoleranz verändern. Diabetikerinnen müssen während der ersten Behandlungsmonate engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Indikation für dieses Arzneimittel während einer Schwangerschaft; es ist während Schwangerschaft und Stillzeit ausdrücklich kontraindiziert.
Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf fetale Risiken ergeben. Dennoch haben die meisten, bis jetzt durchgeführten epidemiologischen Studien keine klaren embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen aufgezeigt, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen irrtümlicherweise während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Falls es zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Estreva hat keine Indikation während der Stillzeit, d.h. ist in dieser Zeit ausdrücklich kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Mit negativen Auswirkungen von Estreva Gel während dieser Aktivitäten ist nicht zu rechnen. Siehe jedoch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Unerwünschte Wirkungen

Während der klinischen Phase-III-Studien sind die folgenden unerwünschten Wirkungen – alle mit einer Häufigkeit von unter 10% – beobachtet worden. Hierbei handelt es sich um die Nebenwirkungen, die für gewöhnlich unter einer Östrogensubstitutionstherapie auftreten können.
Die unerwünschten Wirkungen sind wie folgt nach ihrer Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1’000, <1/100); selten (≥1/10’000, <1/1’000); sehr selten (<1/10’000), isolierte Fälle eingeschlossen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.

Funktionsstörungen der Gefässe
Gelegentlich: Thrombophlebitis, Lungenembolie.

Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Übelkeit, Schwellung des Abdomens.
Gelegentlich: Erbrechen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Häufig: Gefühl schwerer Beine.
Gelegentlich: Gelenkschmerzen.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust
Häufig: Metrorrhagien, Menorrhagien, Mastodynien.
Gelegentlich: Gutartiger Tumor der Brust, Leukorrhö.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Peripheres Ödem, Asthenie.

Brustkrebs
Die Ergebnisse einer grossen Anzahl epidemiologischer Studien und eine randomisierte Studie versus Placebo, die WHI-Studie, zeigen, dass das globale Brustkrebsrisiko mit der Dauer der Anwendung der HRT bei den Frauen steigt, die sich aktuell einer derartigen Behandlung unterziehen bzw. vor kurzem unterzogen haben.
Im Fall einer Östrogen-Monotherapie sind die relativen Risiken (RR), die auf der Basis einer neuen Analyse von 51 epidemiologischen Studien (von denen über 80% die Anwendung eines Östrogens alleine untersuchten) und der MWS geschätzt wurden, ähnlich, das heisst, betragen 1,35 (95% CI 1,21–1,49) bzw. 1,30 (95% CI 1,21–1,40).
In Bezug auf die Östrogen-Gestagen-Kombinationen haben mehrere epidemiologische Studien aufgezeigt, dass das globale Brustkrebsrisiko höher ist als im Fall der Anwendung von Östrogenen alleine.
Die MWS zeigt, dass im Vergleich zu Frauen, die sich nie einer HRT unterzogen haben, die Anwendung verschiedener Östrogen-Gestagen-Kombinationen mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden ist (RR = 2,00, 95% CI 1,88–2,12) als die Anwendung von Östrogenen alleine (RR = 1,30, 95% CI 1,21–1,40) oder von Tibolon (RR = 1,45, 95% CI 1,25–1,68).
In der WHI-Studie wird dieses relative Risiko im Vergleich zur Placebogruppe für die Gesamtheit der 5,6 Jahre lang mit einer Östrogen-Gestagen-Kombination (CEE + MPA) behandelten Frauen auf 1,24 (95% CI 1,01–1,54) veranschlagt.
Die auf der Basis der Ergebnisse der MWS- und der WHI-Studie berechneten absoluten Risiken werden weiter unten vorgelegt:
Die MWS, welche die durchschnittliche Brustkrebsinzidenz in den Industrieländern berücksichtigt, schätzt Folgendes:
– Rund 32 von 1’000 Anwenderinnen einer HRT werden im Alter von 50 bis 64 Jahren ein Mammakarzinom entwickeln.
– Pro 1’000 Frauen, die aktuell eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, könnte folgende Anzahl von Fällen zusätzlich hinzukommen:
Bei den Anwenderinnen von Östrogenen alleine:
– zwischen 0 und 3 Fälle (beste Schätzung = 1,5) bei Anwendung während 5 Jahren,
– zwischen 3 und 7 Fälle (beste Schätzung = 5) bei Anwendung während 10 Jahren.
Bei den Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationen:
– zwischen 5 und 7 Fälle (beste Schätzung = 6) bei Anwendung während 5 Jahren,
– zwischen 18 und 20 Fälle (beste Schätzung = 19) bei Anwendung während 10 Jahren.
Die WHI-Studie schätzt nach 5,6 Jahren der Beobachtung von Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, dass die Zahl der zusätzlichen Fälle eines invasiven Mammakarzinoms, die der Anwendung einer Östrogen-Gestagen-Kombination (CEE + MPA) zuzuschreiben sind, sich auf 8 Fälle pro 10’000 Frauen-Jahre beläuft.
Die auf der Basis der Befunde dieser Studie angestellten Berechnungen erlauben folgende Schätzungen:
– Pro 1’000 Frauen der Placebogruppe
wird bei rund 16 Patientinnen innerhalb der Beobachtungszeit von 5 Jahren ein invasives Mammakarzinom diagnostiziert werden.
– Pro 1’000 Frauen, die eine Östrogen-Gestagen-Kombination (CEE + MPA) anwenden, könnte die Anzahl zusätzlicher Fälle
zwischen 0 und 9 (beste Schätzung = 4) bei 5 Jahren der Anwendung betragen.
Die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfälle ist bei den Anwenderinnen praktisch identisch, egal in welchem Alter die Behandlung beginnt (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endometriumkarzinom
Bei nicht hysterektomierten, nur mit Östrogenen behandelten Frauen steigt das Risiko einer Hyperplasie oder Krebserkrankung des Endometriums mit der Behandlungsdauer.
Gemäss den Daten aus epidemiologischen Studien wird das Risiko der Altersgruppe der 50- bis 65-Jährigen im besten Fall auf rund 5 Diagnosen eines Endometriumkarzinoms pro 1’000 Frauen, die keine HRT anwenden, geschätzt.
Unter alleiniger Östrogengabe steigt das Risiko des Auftretens eines Endometriumkarzinoms im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen je nach Anwendungsdauer und verabreichter Östrogendosis um das Zwei- bis Zwölffache. Die Ergänzung der Östrogengabe durch ein Gestagen senkt dieses Risiko ganz erheblich.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind bei Anwendung einer Östrogen-Gestagen-Behandlung mitgeteilt worden (Klasseneffekte)
Benigne und maligne östrogenabhängige Tumoren: Endometriumkarzinom;
venöse thromboembolische Erkrankungen (tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombosen, Lungenembolie) sind bei Frauen unter HRT häufiger als bei Nicht-Anwenderinnen. Ergänzende Informationen – siehe Rubriken «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»;
Myokardinfarkt und Schlaganfall;
Gallenleiden;
Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Chloasma, polymorphes Erythem, Erythema nodosum; Henoch-Schönlein-Purpura;
wahrscheinliche Demenz (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung sind im Allgemeinen ein Spannungsgefühl in der Brust, Schwellung im Bereich von Abdomen und Becken, Angst, Reizbarkeit. Diese Symptome verschwinden nach Absetzen der Behandlung oder Reduzierung der Dosis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA03
Allgemeine, perkutane Östrogentherapie, die Folgendes erlaubt:
Anwendung von Östradiol 17β, des auf natürliche Weise von den Eierstöcken sezernierten Östrogens, zur physiologischen Östrogensubstitution.
Vermeidung des First-pass-Effekts in der Leber, der teilweise für die Erhöhung der Synthese von Angiotensinogen, der VLDL-Lipoproteine und bestimmter Gerinnungsfaktoren verantwortlich ist.

Pharmakokinetik

Eine pharmakokinetische Studie hat aufgezeigt, dass es nach Auftragen von 1,5 mg Estreva (d.h. 1,5 mg) auf eine Fläche von 400 cm² Bauchhaut zu einer allmählichen Erhöhung des Östradiolspiegels kommt, der nach einmaliger Anwendung 40 pg/ml erreicht. Durch wiederholtes Auftragen der gleichen Dosis auf die gleiche Fläche wird in 4 Tagen das Gleichgewicht erreicht; 24 Stunden nach der letzten Anwendung liegen die durchschnittlichen Spiegel in der Grössenordnung von 40 pg/ml und der durchschnittliche Peak am 22. Tag beträgt 70 pg/ml.
Die Bioverfügbarkeit des perkutan verabreichten Östradiols hängt von der behandelten Fläche ab und variiert von einer Patientin zur anderen: Daher die Notwendigkeit, die Dosierung der jeweiligen Patientin entsprechend der klinischen Symptomatologie anzupassen.

Metabolismus
Östradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Östriol, Östron und ihre Konjugate (Glukuronide, Sulfate), die sehr viel weniger aktiv sind als Östradiol.

Elimination
Die Halbwertszeit der Plasma-Elimination von Östradiol beträgt ungefähr 1 Stunde. Seine Plasma-Clearance liegt bei 650 bis 900 l/Tag/m². Die Konjugate werden zum grössten Teil mit dem Urin ausgeschieden. Überdies unterliegen die Östrogenmetaboliten einem enterohepatischen Kreislauf.

Präklinische Daten

Präklinische Studien mit Östradiol zur Toxizität nach mehrfacher Anwendung sowie zur Genotoxizität haben keine besonderen potenziellen Risiken für die Anwendung in der Humanmedizin aufgezeigt. Epidemiologische Studien und Tierstudien haben jedoch auf eine Erhöhung des Karzinogeneserisikos unter Östradiol hingewiesen.

Sonstige Hinweise

Die Verabreichung von Östrogenen beeinflusst eine ganze Reihe hormoneller und blutchemischer Parameter. Diese Medikation ist bei jeder Hormonbestimmung und blutchemischen Untersuchung zu berücksichtigen.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

55137 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

OM PHARMA, 22, rue du Bois-du-Lan, 1217 Meyrin 2/Genf.

Stand der Information

Juli 2009.