ZusammensetzungWirkstoffe
Darbepoetin alfa, aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen hergestellt (CHO: Chinese hamster ovary).
Hilfsstoffe
Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Polysorbat 80 (Polysorbat 80 wird aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt) und Wasser für Injektionszwecke.
Aranesp 10 μg: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 1,51 mg Natrium.
Aranesp 20 μg: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 1,89 mg Natrium.
Aranesp 30 μg: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 1,14 mg Natrium.
Aranesp 40 μg: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 1,51 mg Natrium.
Aranesp 50 μg: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 1,89 mg Natrium.
Aranesp 60 μg: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 1,14 mg Natrium.
Aranesp 80 μg: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 1,51 mg Natrium.
Aranesp 100 μg: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 1,89 mg Natrium.
Aranesp 150 μg: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 1,14 mg Natrium.
Aranesp 300 μg: 1 Fertigspritze (0,6 ml) enthält 2,27 mg Natrium.
Aranesp 500 μg: 1 Fertigspritze (1,0 ml) enthält 3,79 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr.
Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen und unter einer Chemotherapie.
Zur Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit geringem Transfusionsbedarf bei myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppen low oder intermediate-1 und niedrigen endogenen Erythropoetin-Spiegeln.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Aranesp sollte von Ärzten eingeleitet werden, die mit den oben genannten Indikationen Erfahrung haben.
Aranesp kann nach entsprechender Schulung durch einen Arzt, eine Pflegeperson oder einen Apotheker vom Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson subkutan verabreicht werden.
Aranesp Injektionslösung in Fertigspritzen kann entweder subkutan oder intravenös appliziert werden.
Bei Patienten, bei denen routinemässig ein venöser Zugang zur Verfügung steht (Hämodialysepatienten), ist die intravenöse Verabreichung von Aranesp vorzuziehen. In den Fällen, wo kein direkter venöser Zugang vorhanden ist (bei Patienten, die noch nicht dialysepflichtig sind, Patienten unter Peritonealdialyse oder bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie), sollte Aranesp als subkutane Injektion verabreicht werden, um die Punktion von peripheren Venen zu vermeiden.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung siehe «Sonstige Hinweise».
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Die Symptome und Folgeerscheinungen einer Anämie können je nach Alter, Geschlecht und dem allgemeinen Schweregrad der Krankheit variieren, so dass der klinische Verlauf und die Verfassung des einzelnen Patienten von einem Arzt zu beurteilen sind.
Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Aranesp angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren und dabei einen Hämoglobinwert unter oder gleich 12 g/dl (7,5 mmol/l) einzuhalten. Aranesp-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Aranesp sollten alternative Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Aufgrund der intraindividuellen Variabilität können bei einem Patienten gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel auftreten. Der Hämoglobinvariabilität ist durch Dosisanpassungen zu begegnen. Der Hämoglobinzielbereich liegt bei 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ein Hämoglobinwert von anhaltend über 12 g/dl (7,5 mmol/l) und ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden. Wenn ein Anstieg des Hämoglobinwertes auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet wird, soll eine Dosisanpassung erfolgen.
Die Behandlung mit Aranesp besteht aus zwei Phasen, der Korrekturphase und der Erhaltungsphase.
Die Anleitung erfolgt im Folgenden separat für erwachsene und pädiatrische Patienten.
Erwachsene Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz:
Korrekturphase
Die Anfangsdosis beträgt bei wöchentlicher intravenöser (dialysepflichtige Patienten) und subkutaner (nicht-dialysepflichtige Patienten) Injektion 0,45 μg/kg Körpergewicht. Die Behandlung nicht-dialysepflichtiger Patienten kann alternativ mit zwei-wöchentlichen (Anfangsdosis 0,75 µg/kg) oder monatlichen (Anfangsdosis 1,5 µg/kg) subkutanen Injektionen begonnen werden. Steigt der Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht öfter als alle vier Wochen vorgenommen werden.
Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen dagegen um mehr als 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis etwa um 25% zu reduzieren. Wenn sich der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) nähert oder diesen Wert überschreitet, ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren. Setzt sich der Anstieg des Hämoglobinwertes trotz einer Dosisreduktion fort, ist die Therapie solange zu unterbrechen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die etwa 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.
Der Hämoglobinwert ist in wöchentlichen bzw. zweiwöchentlichen Abständen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in grösseren Zeitintervallen bestimmt werden.
Erhaltungsphase
Bei Dialysepatienten kann Aranesp einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen angewendet werden. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Aranesp-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht.
Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten kann die Anwendung von Aranesp als einzelne Injektion einmal wöchentlich, einmal alle zwei Wochen oder einmal monatlich fortgesetzt werden. Bei Patienten, die einmal alle zwei Wochen mit Aranesp behandelt werden, kann Aranesp – nachdem die angestrebte Hämoglobinkonzentration erreicht worden ist – subkutan einmal monatlich angewendet werden. Die Anfangsdosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.
Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert aufrechterhalten wird.
Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Aranesp-Dosis um ca. 25% empfohlen.
Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Rate des Anstiegs um etwa 25% zu reduzieren. Wenn sich der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) nähert oder diesen Wert überschreitet ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren. Setzt sich der Anstieg des Hämoglobinwerts trotz einer Dosisreduktion fort, ist die Therapie solange zu unterbrechen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.
Nach jeder Dosis- oder Behandlungsanpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. zweiwöchentlich zu bestimmen. Änderungen in der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.
Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. zweiwöchentlich kontrolliert werden, so dass entsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.
Erhaltungsphase (Umstellung von r-HuEPO auf Aranesp)
Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass erwachsene Patienten, die r-HuEPO zwei- oder dreimal pro Woche erhalten, auf eine Aranesp-Verabreichung einmal pro Woche und dass erwachsene Patienten, die r-HuEPO einmal pro Woche erhalten, auf eine zweiwöchentliche Aranesp-Verabreichung umgestellt werden können. Die Anfangsdosis von Aranesp (µg/Woche) kann bestimmt werden durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (IE/Woche) durch 200. Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Aranesp umgestellt, muss die gleiche Applikationsart gewählt werden und der Hämoglobinwert muss wöchentlich oder zweiwöchentlich kontrolliert werden.
Ausserdem haben klinische Studien gezeigt, dass bei Patienten, die von hohen intravenös verabreichten Dosen r-HuEPO umgestellt wurden, aufgrund der höheren Potenz von Aranesp, Dosisanpassungen vorgenommen werden mussten, um eine überschiessende Hämatopoese zu korrigieren.
Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz:
Die Behandlung von pädiatrischen Patienten, die jünger als 1 Jahr sind, wurde nicht in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Korrekturphase
Bei dialysepflichtigen pädiatrischen Patienten ≥1 Jahr beträgt die Anfangsdosis bei subkutaner oder intravenöser Anwendung 0,45 μg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal pro Woche. Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten kann Aranesp als einzelne subkutane Injektion in einer Anfangsdosis von 0,45 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche oder von 0,75 μg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen gegeben werden. Steigt der Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht öfter als einmal in vier Wochen vorgenommen werden.
Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert sich 12 g/dl (7,5 mmol/l) nähert oder diesen Wert überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25% gesenkt werden. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.
Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in grösseren Zeitintervallen bestimmt werden.
Die Korrektur der Anämie bei Kindern und Jugendlichen bei einer Dosierungshäufigkeit von Aranesp einmal monatlich wurde nicht untersucht.
Erhaltungsphase
Bei pädiatrischen Patienten ≥1 Jahr sollte Aranesp in der Erhaltungsphase einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen angewendet werden. Patienten im Alter von <6 Jahren könnten einen höheren Dosisbedarf zur Erhaltung des Hämoglobinwerts haben als Patienten, die älter sind. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Aranesp-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht.
Wenn die angestrebte Hämoglobinkonzentration mit der Anwendung alle zwei Wochen erreicht worden ist, kann Aranesp bei nicht-dialysepflichtigen Patienten ≥11 Jahre subkutan auch einmal monatlich angewendet werden. Die Dosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.
Erhaltungsphase (Umstellung von r-HuEPO auf Aranesp)
Klinische Daten bei pädiatrischen Patienten haben gezeigt, dass Patienten, die r-HuEPO zwei- oder dreimal pro Woche erhalten, auf eine wöchentliche Aranesp-Anwendung und solche, die r-HuEPO einmal pro Woche erhalten, auf eine zweiwöchentliche Aranesp-Anwendung umgestellt werden können. Die wöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (μg/Woche) bei pädiatrischen Patienten kann durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (I.E./Woche) durch 240 bestimmt werden. Die zweiwöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (μg/alle zwei Wochen) kann bestimmt werden, indem die gesamte, über einen Zeitraum von zwei Wochen angewendete, kumulative Dosis von r-HuEPO durch 240 geteilt wird. Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Aranesp umgestellt, muss die gleiche Applikationsart gewählt werden und der Hämoglobinwert muss wöchentlich oder zweiwöchentlich kontrolliert werden.
Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert aufrechterhalten wird.
Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Dosis um ca. 25% empfohlen.
Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert sich 12 g/dl (7,5 mmol/l) nähert oder diesen Wert überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25% gesenkt werden. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie solange auszusetzen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.
Patienten, die während der Aranesp-Behandlung mit der Dialyse beginnen, sollten hinsichtlich einer adäquaten Kontrolle ihrer Hämoglobinwerte engmaschig überwacht werden.
Nach jeder Dosis- oder Behandlungsplananpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen zu bestimmen. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.
Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrolliert werden, sodass entsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.
Behandlung der symptomatischen Chemotherapie-induzierten Anämie bei erwachsenen Krebspatienten
Aranesp sollte bei Patienten mit Anämie (z.B. Hämoglobinkonzentration <10 g/dl [6,2 mmol/l]) subkutan angewendet werden, um den Hämoglobinspiegel auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Die Symptome und Folgeerscheinungen einer Anämie können je nach Alter, Geschlecht und dem allgemeinen Schweregrad der Krankheit variieren, weshalb der klinische Verlauf und die Verfassung des einzelnen Patienten von einem Arzt zu beurteilen sind.
Aufgrund der intraindividuellen Variabilität können bei einem Patienten gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel auftreten. Der Hämoglobinvariabilität ist durch Dosisanpassungen, unter Berücksichtigung des Hämoglobinzielbereichs von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l), zu begegnen. Ein Hämoglobinwert von anhaltend über 12 g/dl (7,5 mmol/l) ist zu vermeiden; Empfehlungen für eine angemessene Dosisanpassung, bei Anstieg des Hämoglobinwertes auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l), sind nachfolgend beschrieben.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 500 µg (6,75 µg/kg Körpergewicht) als einzelne Injektion einmal alle 3 Wochen. Alternativ kann eine Dosis von 2,25 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche verabreicht werden. Falls das klinische Ansprechen des Patienten (Hämoglobinwert) nach 9 Wochen unzureichend ist, dürfte eine weitere Therapie nicht effektiv sein.
Die Behandlung mit Aranesp sollte ungefähr 4 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie abgebrochen werden.
Wenn das individuelle therapeutische Ziel für den einzelnen Patienten erreicht wurde, muss eine Dosisreduktion um 25-50% erfolgen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Aranesp-Dosis verwendet wird, um den Hämoglobinspiegel auf einem Niveau zu halten, bei dem die Symptome der Anämie unter Kontrolle sind. Es ist eine entsprechende Dosistitration zwischen 500 µg, 300 µg und 150 µg in Betracht zu ziehen. Es soll die tiefste Aranesp-Dosis gewählt werden, die notwendig ist, um Erythrozyten-Transfusionen zu vermeiden.
Die Patienten sind engmaschig zu überwachen. Wenn der Hämoglobinwert auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l) steigt, ist die Dosis um etwa 25-50% zu reduzieren. Die Behandlung mit Aranesp ist vorübergehend zu unterbrechen, wenn der Hämoglobinspiegel 13 g/dl (8,1 mmol/l) übersteigt. Nachdem der Hämoglobinwert wieder auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) oder darunter gefallen ist, sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.
Eine Dosisreduktion um 25-50% ist dann erforderlich, falls der Anstieg des Hämoglobinwertes mehr als 1 g/dl (0,65 mmol/l) innerhalb von zwei Wochen oder 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen beträgt.
Behandlung der Anämie bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen
Aranesp sollte bei Patienten mit Anämie (z.B. Hämoglobinkonzentration <10 g/dl [6,2 mmol/l]) und niedrigen endogenen Erythropoetin-Spiegeln <500 mU/ml subkutan angewendet werden, um den Hämoglobinspiegel auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Die Symptome und Folgeerscheinungen einer Anämie können je nach Alter, Geschlecht und dem allgemeinen Schweregrad der Krankheit variieren. Deshalb ist es erforderlich, dass der klinische Verlauf und der Gesundheitszustand des einzelnen Patienten von einem Arzt beurteilt werden.
Aufgrund der intraindividuellen Variabilität können bei einem Patienten gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte über oder unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel liegen. Der Hämoglobinvariabilität ist durch Dosisanpassungen, unter Berücksichtigung des Hämoglobinzielbereichs von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l), entgegenzuwirken. Ein Hämoglobinwert der dauerhaft über 12 g/dl (7,5 mmol/l) liegt, ist zu vermeiden.
Überschreiten des Hämoglobin-Schwellenwerts:
Wenn der Hämoglobinwert auf >12,0 g/dl angestiegen ist, sollte der Arzt das Arzneimittel vorübergehend absetzen, und zwar so lange, bis der Hämoglobinwert auf <11,0 g/dl gefallen ist; dann sollte die Behandlung mit einer gegenüber der früheren Dosis reduzierten Dosis (d.h. von 500 µg auf 300 µg, von 300 µg auf 200 µg, von 200 µg auf 100 µg) wiederaufgenommen und der vorherige Dosisabstand beibehalten werden.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 500 µg (6,75 µg/kg) einmal alle drei Wochen.
Bei Patienten, bei denen der Hämoglobinwert nach zwei Gaben der dreiwöchentlichen Dosierung um <1,5 g/dl angestiegen ist und bei denen in den vorangegangenen 28 Tagen keine Erythrozytentransfusion erfolgt ist, wird die Dosis von 500 µg alle drei Wochen auf 500 µg alle zwei Wochen gesteigert. Wenn es auch nach der Dosissteigerung innerhalb von ≤3 Monaten nicht zu einem Ansprechen des Hämoglobinwerts kommt, sollte Aranesp abgesetzt werden.
Wie nachstehend beschrieben ist eine Dosisreduktion immer dann zulässig, wenn der Schwellenwert von 12,0 g/dl Hämoglobin überschritten wird oder wenn ein übermässig rascher Hämoglobinanstieg vermieden werden soll.
Übermässig rascher Anstieg des Hämoglobinwerts:
Falls der Hämoglobinwert innerhalb eines beliebigen 21-Tage-Zeitraums unter der Gabe alle drei Wochen um >1,5 g/dl oder innerhalb eines beliebigen 14-Tage-Zeitraums unter der Gabe alle zwei Wochen um >1,0 g/dl ansteigt, ohne dass eine Erythrozytentransfusion erfolgt ist, sollte die Dosis gegenüber der früheren Dosis reduziert (d.h. von 500 µg auf 300 µg, von 300 µg auf 200 µg, von 200 µg auf 100 µg) und der vorherige Dosisabstand beibehalten werden, um ein Überschreiten des Hämoglobinschwellenwerts von 12,0 g/dl zu vermeiden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Darbepoetin alfa, r-HuEPO oder einem der sonstigen Bestandteile.
Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAllgemein
Zur Sicherstellung einer effektiven Erythropoese muss bei allen Patienten der Eisenstatus vor und während der Behandlung bestimmt werden. Eine zusätzliche Eisengabe wird bei allen Patienten empfohlen, deren Serumferritinwert unter 100 µg/l bzw. deren Transferrinsättigung unter 20% liegt.
Im Zusammenhang mit ESAs, einschliesslich Aranesp, wurde von Erythroblastopenien (PRCA = Pure Red Cell Aplasia) berichtet, die durch neutralisierende anti-Erythropoetin-Antikörper ausgelöst werden. Dies wurde überwiegend bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz berichtet, die subkutan behandelt wurden. Diese Antikörper kreuz-reagieren mit allen ESAs. Patienten, bei welchen neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin vermutet werden oder nachgewiesen wurden, sollten nicht auf andere ESA-Präparate umgestellt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Nicht-Ansprechen auf die Aranesp-Therapie, sollte unverzüglich nach den ursächlichen Faktoren gesucht werden. Ein Mangel an Folsäure oder Vitamin B12 schränkt die Wirksamkeit von Erythropoese-stimulierenden Substanzen ein und muss daher korrigiert werden. Zwischenzeitlich auftretende Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, Eisenmangel, zugrundeliegende hämatologische Erkrankungen oder eine Knochenmarkfibrose können das Ansprechen der Erythropoese ebenfalls beeinträchtigen. Die Bestimmung der Retikulozytenzahl sollte in die Evaluierung einbezogen werden. Wenn typische Ursachen eines Nicht-Ansprechens ausgeschlossen wurden und der Patient eine Retikulozytopenie aufweist, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks in Betracht gezogen werden. Wenn sich in dieser Untersuchung eine Erythroblastopenie (PRCA) zeigt, soll Aranesp abgesetzt werden und ein Test auf anti-Erythropoetin Antikörper durchgeführt werden.
Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs; severe cutaneous adverse reactions) einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirksamen Epoetinen beobachtet.
Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Typische Anzeichen sind Fieber, ein sich ausbreitender schmerzhafter Hautauschlag, dem oft Fieber und grippale Symptome vorangehen, Blasenbildung sowie Entzündung von Augen und Schleimhäuten. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf solche Überempfindlichkeitsreaktionen hinweisen, sollte die Behandlung mit Aranesp unverzüglich beendet werden.
Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Aranesp eine schwere Hautreaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Aranesp zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.
Ein paradoxes Absinken des Hämoglobinwertes und die Entwicklung einer schweren Anämie verbunden mit niedrigen Retikulozytenzahlen sollten unverzüglich zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Epoetin und zur Durchführung eines Anti-Erythropoetin-Antikörpertests führen.
Eine aktive Lebererkrankung war ein Ausschlusskriterium in allen Aranesp-Studien, daher sind keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar. Da vermutlich die Leber der Haupteliminationsweg für Darbepoetin alfa und r-HuEPO ist, muss Aranesp bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Auch bei Patienten mit Sichelzellanämie muss Aranesp mit Vorsicht angewendet werden.
Die missbräuchliche Anwendung von Aranesp durch gesunde Personen kann zu einem übermässigen Anstieg des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen des kardiovaskulären Systems verbunden sein.
Die Nadelkappen der Fertigspritze enthalten trockenen Naturgummi (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen kann.
Aranesp sollte bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden. Bei mit Aranesp behandelten Patienten wurden Krampfanfälle berichtet.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskonzentration den oberen Grenzwert der Hämoglobinzielkonzentration, wie er in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen ist, nicht übersteigen. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Mortalitätsrisiko sowie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Schlaganfall und Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESAs) zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) verabreicht wurden.
Aranesp-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen der Verabreichung von Epoetinen aufgezeigt, wenn die Hämoglobinkonzentration über das zur Kontrolle der Anämiesymptome und zur Vermeidung einer Bluttransfusion erforderliche Niveau hinaus erhöht wird.
Ein adäquater Eisenstatus soll gewährleistet werden.
Der Blutdruck muss bei allen Patienten kontrolliert werden, und zwar vor allem zu Beginn einer Aranesp-Therapie. Patienten müssen hinsichtlich der Wichtigkeit der Einhaltung einer antihypertensiven Arzneimitteltherapie und der Diätvorschriften aufgeklärt werden.
Ist der Blutdruck trotz Einleiten entsprechender Massnahmen schwer kontrollierbar, kann der Hämoglobinwert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der Aranesp-Dosis gesenkt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Fälle von schweren hypertensiven Krisen, hypertensiver Enzephalopathie und Krämpfen wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beobachtet, die mit Aranesp behandelt wurden.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz, muss der Zielhämoglobinwert individuell bestimmt werden. Ein oberer Grenzwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte bei diesen Patienten angestrebt werden, es sei denn, schwere Symptome, wie z.B. Angina Pectoris, machen ein anderes Vorgehen notwendig.
Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Aranesp-Therapie regelmässig kontrolliert werden. Nach Aranesp-Gabe wurde bei wenigen Patienten eine Kaliumerhöhung berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Wenn ein erhöhter oder steigender Kalium-Spiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Aranesp-Gabe in Betracht gezogen werden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.
Krebspatienten
Auswirkungen auf Tumorwachstum
Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen.
Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könnten. In mehreren kontrollierten Studien zeigten Epoetine keine Verbesserung des Gesamtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mit tumorassoziierter Anämie.
In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Aranesp und anderen Erythropoese stimulierenden Substanzen (ESAs) folgende Resultate:
·Verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf- und Halstumoren unter Bestrahlungstherapie, wenn ESAs zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 14 g/dl (8,7 mmol/l) verwendet wurden; ESAs sind für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert.
·Verkürztes Gesamtüberleben und erhöhte Mortalität aufgrund einer Progression der Krankheit nach 4 Monaten bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs unter Chemotherapie, wenn ESAs verwendet wurden, um einen Hämoglobinzielwert von 12 bis 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) zu erreichen.
·Anstieg des Sterberisikos bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhalten, wenn ESAs zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von 12 g/dl (7,5 mmol/l) verwendet wurden. ESAs sind für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert.
·Verkürztes Gesamtüberleben im Rahmen der Langzeit-Nachbeobachtung bei anämischen Patienten mit malignen Lymphomen, die eine Chemotherapie erhalten.
·Nichtunterlegenheit gegenüber Placebo im Hinblick auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in einer Nichtunterlegenheitsstudie zu Aranesp mit einem angestrebten Hämoglobinwert von 12 g/dl bei Patienten mit Anämie und Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Vor dem Einsatz von Epoetin-Präparaten bei symptomatisch anämischen Tumor-Patientinnen und -Patienten unter myelosuppressiver Chemotherapie, sollte eine sorgfältige individuelle Evaluation des Nutzen/Risiko-Verhältnisses, unter besonderer Berücksichtigung der Prognose in Absprache mit der Patientin/dem Patienten erfolgen. Bei kurativer Therapie sollen Epoetin-Präparate nicht eingesetzt werden.
Minimierung des thromboembolischen Risikos
Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumoren oder lymphoproliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben, genau eingehalten werden, um das potenzielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zu minimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmässigen Abständen bestimmt werden.
InteraktionenDie bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Darbepoetin alfa mit anderen Substanzen hin. Es besteht jedoch potenziell die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit einem Arzneimittel, das stark an rote Blutzellen gebunden wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus). Wird Aranesp zusammen mit einem dieser Arzneimittel angewendet, müssen die Blutspiegel dieser Arzneimittel kontrolliert und deren Dosierung dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt keine angemessen und hinreichend kontrollierten Studien zur Anwendung von Aranesp bei schwangeren Frauen. Darum soll Aranesp bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Aranesp in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aranesp verzichtet werden soll / die Behandlung mit Aranesp zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAranesp hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Jedoch sind die Grundkrankheit und die allfälligen unerwünschten Wirkungen der Behandlung zu berücksichtigen.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bekannte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aranesp sind Bluthochdruck, Schlaganfall, thromboembolische Ereignisse, Krampfanfälle, allergische Reaktionen, Ausschlag/Erytheme, Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA) und schwere, arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs) einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN); siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Schmerzen an der Einstichstelle, die auf die Behandlung zurückgeführt werden, wurden in Studien berichtet, in welchen Aranesp als subkutane Injektion angewendet wurde. Die Beschwerden an der Einstichstelle waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend und traten überwiegend nach der ersten Injektion auf.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Inzidenz von Nebenwirkungen wird untenstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000 einschliesslich isolierte Berichte).
Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen wurden aufgrund der folgenden klinischen Studien sowie Erfahrungen aus dem Post-Marketing-Umfeld berechnet:
·Kontrollierte Studien mit insgesamt 1357 Patienten, 766 die Aranesp erhielten, und 591 Patienten, die r-HuEPO erhielten. In der Aranesp-Gruppe erhielten 83% eine Dialyse und 17% erhielten keine Dialyse. In einer weiteren klinischen Studie (TREAT, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde Schlaganfall als unerwünschte Wirkung identifiziert.
·Gepoolte Daten von sieben randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit Aranesp, die insgesamt 2112 Patienten (Aranesp 1200, Placebo 912) umfassten. In diese klinischen Studien wurden Patienten mit soliden Tumoren (z.B. Bronchial-, Mamma-, Kolon-, Ovarialkarzinome) und lymphoiden malignen Erkrankungen (z.B. Lymphome, Multiple Myelome) eingeschlossen.
·Gepoolte Daten aus zwei Studien zu Aranesp an Patienten mit myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppen low oder intermediate-1. Dabei handelte es sich um eine einarmige Studie zu Aranesp an 206 Patienten und um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie zu Aranesp, die insgesamt 146 Patienten (Aranesp 98, Placebo 48) umfasste.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfekt2 (15%), Nasopharyngitis2 (10%)
Häufig: Zellulitis2, Sinusitis2
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Erythroblastopenie (PRCA)1
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Überempflindlichkeit4,5,a (14%)
Gelegentlich: Allergischer Bronchospasmus1
Selten: Anaphylaktische Reaktion1, Angioödem1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie2 (14%)
Häufig: Verminderter Appetit3
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel2 (12%)
Häufig: Kopfschmerzen2,3, Schlaganfall2
Gelegentlich: Krämpfe / Krampfanfälle1
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie5 (29%)
Häufig: Hypertonie2, Hypotonie2, Thromboembolische Ereignisse3,4,5,b
Gelegentlich: Thrombose des Gefässzugangs für die Dialyse1,b
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Lungenembolie4
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag / Erytheme2,4,5,c, Hautgeschwür2
Gelegentlich: Nesselfieber1, Blasenbildung1
Selten: Exfoliation der Haut1, Erythema multiforme1, SJS/TEN1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen3, Myalgie3
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Chronisches Nierenversagen2 (15%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit3 (25%)
Häufig: Pyrexie3, Thoraxschmerzen3, Schmerzen an der Injektionsstelle4,5,d, Ödem4
Gelegentlich: Blutergüsse an der Injektionsstelle1, Hämorrhagie an der Injektionsstelle1
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Sturz2, Prellung2
1 ADRs identifiziert im Post-Marketing Umfeld. Die Häufigkeit der ADRs aus dem Post-Marketing-Umfeld wurde auf Basis der gepoolten Daten aus klinischen Studien berechnet. Keine Fälle von PRCA wurden in klinischen Studien berichtet, deshalb wurde diese Häufigkeit gemäss der «rule of 3» berechnet.
2 ADR bei erwachsenen nicht-dialysepflichtigen Patienten mit Typ 2 Diabetes.
3 ADR bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppen low oder intermediate-1.
4 ADR bei Patienten unter Chemotherapie.
5 ADR bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.
a «Überempfindlichkeitsereignisse» umfasst alle Ereignisse unter der SMQ «Überempfindlichkeit».
b Die ADRs «thromboembolische Ereignisse» umfassen die PTs Embolie, Embolie arteriell, Thrombophlebitis, Thrombose, Venenthrombose einer Extremität, tiefe Venenthrombose, Jugularvenenthrombose, Venenthrombose, Arterienthrombose, Beckenvenenthrombose, periphere Embolie, Lungenembolie sowie Thrombose in einem medizinischen Gerät aus der SOC «Produktprobleme».
c Die ADR «Ausschlag / Erythem» umfasst die PTs Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Erythem, papulöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, blasiger Hautausschlag sowie «Ausschlag pustulös» aus der SOC «Infektionen und parasitäre Erkrankungen».
d Die ADR «Schmerzen an der Injektionsstelle» umfasst die PTs Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen am Verabreichungsort, Schmerzen an der Katheterstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle sowie Schmerz an der Gefässpunktionsstelle.
Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz
In allen pädiatrischen CNI-Studien wurden keine zusätzlichen unerwünschten Reaktionen bei Kindern und Jugendlichen, im Vergleich zu den zuvor bei erwachsenen Patienten berichteten, identifiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie maximale Menge von Aranesp, die als einzelne oder mehrfache Dosis sicher angewendet werden kann, ist nicht bestimmt worden.
Anzeichen und Symptome
Eine Therapie mit Aranesp kann zu einer Polyglobulie führen, falls das Hämoglobin nicht sorgfältig überwacht und die Dosis angemessen angepasst wird. Fälle von schwerem Bluthochdruck wurden nach Überdosierung mit Aranesp beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlung
Im Falle einer Polyglobulie sollte Aranesp vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls klinisch indiziert, kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B03XA02
Wirkungsmechanismus
Darbepoetin alfa ist ein gentechnologisch hergestelltes, hochgradig gereinigtes Glykoprotein aus 165 Aminosäuren. Es wird aus Säugetierzellen (CHO, Chinese hamster ovary Zellen) gewonnen, in welche das Gen für das modifizierte Erythropoetin durch rekombinante Techniken eingefügt wurde. Darbepoetin alfa unterscheidet sich von rekombinantem humanem Erythropoetin durch den Einbau zusätzlicher Kohlenhydratreste, die zu einer Vergrösserung des Moleküls von 30'000 auf 37'000 Dalton führen.
Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das durch spezifische Interaktion mit dem Erythropoetinrezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark der Hauptregulator der Erythropoese ist. Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr – in Abhängigkeit von Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Gewebes – reguliert. Die Bildung von endogenem Erythropoetin ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Der Hauptgrund für die Anämie ist eine Folge des Erythropoetinmangels. Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, ist die Ätiologie der Anämie multifaktoriell. Bei diesen Patienten tragen sowohl der Mangel an Erythropoetin als auch ein vermindertes Ansprechen der erythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoetin signifikant zu ihrer Anämie bei. Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen tritt die Anämie hauptsächlich als Folge einer mangelhaften Proliferation und Differenzierung der erythroiden Vorläuferzellen auf, die zu einer ineffektiver Erythropoese führt.
Pharmakodynamik
Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (r-HuEPO) drei derartige Ketten haben. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale Halbwertszeit als r-HuEPO und infolgedessen eine grössere In-vivo-Aktivität. Trotz dieser Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifizität für den Erythropoetinrezeptor bei.
Klinische Wirksamkeit
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
In einer randomisierten, doppelblinden Korrekturstudie (n=358) wurde bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ein 2-wöchentliches mit einem monatlichen Dosierungsschema verglichen. Darbepoetin alfa war in einer monatlichen Dosierung bei der Korrektur der Anämie ebenso wirksam wie bei einer Verabreichung alle 2 Wochen. Die mediane (Q1, Q3) Zeit für eine Korrektur des Hämoglobins (≥10,0 g/dl und ≥1,0 g/dl Erhöhung verglichen mit dem Ausgangswert) betrug 5 Wochen, sowohl für eine 2-wöchentliche (3, 7 Wochen) als auch für eine monatliche Verabreichung (3, 9 Wochen).
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (TREAT) mit 4038 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die keine Dialyse erhielten, mit Diabetes Typ 2 und Hämoglobinwerten ≤11 g/dl, erhielten die Patienten entweder eine Behandlung mit Darbepoetin alfa mit einem Ziel-Hämoglobinwert von 13 g/dl oder Placebo (mit einer Darbepoetin alfa-Notfallbehandlung bei Hämoglobinwerten unter 9 g/dl). Die Studie verfehlte sowohl ihren primären Endpunkt, den Nachweis einer Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Morbidität (Darbepoetin alfa gegen Placebo; HR 1,05; 95% VI (0,94; 1,17)) als auch der Reduktion der Gesamtmortalität bzw. terminalen Niereninsuffizienz (Darbepoetin alfa gegen Placebo; HR 1,06; 95% VI (0,95; 1,19)). Analysen der individuellen Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung des Schlaganfallrisikos (HR 1,92 (1,38; 2,68)).
In einer randomisierten prospektiven Studie wurden 1432 anämische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ohne Dialyse einer Behandlung mit Epoetin alfa (r-HuEPO) zugeteilt, deren Ziel die Aufrechterhaltung einer Hämoglobinkonzentration von 13,5 g/dl oder 11,3 g/dl war. In der Gruppe mit der höheren Hämoglobinkonzentration kam es bei 125 der 715 Patienten (18%) zu einem schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz), im Vergleich zu 97 von 717 Patienten (14%) in der Gruppe mit der niedrigeren Hämoglobinkonzentration [Hazard Ratio (HR) 1,3; 95% VI 1,0-1,7 und p=0,03].
Ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich auch in einer randomisierten prospektiven Studie bei 1265 Hämodialyse-Patienten mit klinisch manifester Herzerkrankung (ischämische Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz). In dieser Studie teilte man die Patienten einer Behandlung mit Epoetin alfa mit dem Ziel zu, das Hämoglobin auf dem Niveau von entweder 14±1 g/dl oder 10±1 g/dl zu halten. Die Mortalität war bei den 634 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobinwert 14 g/dl höher (35%) als bei den 631 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobin 10 g/dl (29%). Der Grund für die in dieser Studie beobachtete erhöhte Mortalität ist unbekannt, doch war die Inzidenz der nicht tödlichen Myokardinfarkte, der Thrombosen im Gefässzugang und der anderen thrombotischen Ereignisse in der Gruppe mit einem Ziel-Hämoglobin von 14 g/dl ebenfalls höher.
Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten klinischen Studie wurde bei 114 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit chronischer Niereninsuffizienz, die dialyse- oder nicht dialysepflichtig, anämisch (Hämoglobinwert <10,0 g/dl) und die nicht mit einem ESA behandelt worden waren, Darbepoetin alfa wöchentlich (n=58) oder einmal alle zwei Wochen (n=56) zur Korrektur der Anämie angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Anteil an Patienten mit einer Hämoglobin-Korrektur zu ≥10,0 g/dl zu jedem Zeitpunkt nach der ersten Dosis ohne Transfusion von roten Blutzellen nach Randomisierung und innerhalb von 90 Tagen vor der Hämoglobinmessung.
Hämoglobinwerte von ≥10 g/dl wurden bei >98% (p<0,001) der pädiatrische Patienten erreicht, bei denen Darbepoetin alfa einmal wöchentlich angewendet wurde, und bei 84% (p=0,293) bei Anwendung einmal alle zwei Wochen; der primäre Endpunkt wurde erreicht im Arm mit wöchentlicher Dosierung und wurde nicht erreicht im Arm mit zweiwöchentlicher Dosierung. Zum Zeitpunkt des erstmaligen Erreichens von Hämoglobinwerten ≥10,0 mg/dl betrug die mittlere (SD) Körpergewichts-adjustierte Dosis 0,48 (0,24) µg/kg (Bereich: 0,0 bis 1,7 µg/kg) für die Gruppe mit der einmal wöchentlichen Dosierung und 0,76 (0,21) µg/kg (Bereich: 0,3 bis 1,5 µg/kg) für die Gruppe mit der Dosierung einmal alle zwei Wochen.
In einer klinischen Studie wurden 124 pädiatrische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die dialyse- oder nicht dialysepflichtig, 1 bis 18 Jahre alt und stabil auf Epoetin alfa eingestellt waren, randomisiert, um entweder Darbepoetin alfa einmal wöchentlich (subkutan oder intravenös) unter Anwendung eines Dosis-Konversions-Faktors von 238:1 zu erhalten, oder mit der Epoetin alfa-Therapie mit der bisherigen Dosis, dem bisherigen Dosierungsschema und der bisherigen Applikationsweise fortzufahren. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt (Änderung des Hämoglobinwerts zwischen Ausgangswert und Evaluierungs-Zeitraum [Woche 21-28]) war zwischen beiden Gruppen vergleichbar. Der mittlere Hämoglobinwert für r-HuEPO und Darbepoetin alfa zu Beginn betrug 11,1 (SD 0,7) g/dl bzw. 11,3 (SD 0,6) g/dl. Der mittlere Hämoglobinwert in Woche 28 betrug 11,1 (SD 1,4) g/dl für r-HuEPO bzw. 11,1 (SD 1,1) g/dl für Darbepoetin alfa.
In einem Europäischen Observationsregister, in das 319 pädiatrische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (13 (4,1%) Patienten im Alter von <1 Jahr, 83 (26,0%) Patienten im Alter von 1 bis <6 Jahren, 90 (28,2%) Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 133 (41,7%) Patienten im Alter von ≥12 Jahren) eingeschlossen wurden und Darbepoetin alfa erhielten, lagen die mittleren Hämoglobinwerte zwischen 11,3 und 11,5 g/dl, und die mittleren Körpergewichts-adjustierten Darbepoetin alfa Dosen (zwischen 2,31 µg/kg im Monat und 2,67 µg/kg im Monat) blieben während der Studiendauer in der gesamten Studienpopulation relativ konstant.
In diesen Studien wurden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu dem zuvor bei erwachsenen Patienten berichteten Sicherheitsprofil, bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie an 2549 Erwachsenen mit Anämie, die eine Chemotherapie zur Behandlung von Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im fortgeschrittenen Stadium erhielten, wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und bekamen so lange entweder Darbepoetin alfa oder Placebo, bis der Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl angestiegen war. Die Ergebnisse belegten die Nichtunterlegenheit von Darbepoetin alfa gegenüber Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts des Gesamtüberlebens. Das mediane Überleben unter Darbepoetin alfa versus Placebo betrug 9,46 bzw. 9,26 Monate (stratifizierte Hazard Ratio 0,92; 95% KI: 0,83–1,01), und der sekundäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens lag bei 4,80 bzw. 4,34 Monaten (stratifizierte Hazard Ratio 0,95; 95% KI: 0,87–1,04), wodurch der vorher festgelegte Anstieg des Risikos um 15% ausgeschlossen wurde.
In der Studie EPO-ANE-3010, einer randomisierten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie an 2098 anämischen Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs, die eine Erst- bzw. Zweitlinien-Chemotherapie erhielten, gelang es nicht, eine Erhöhung des Risikos um 15% hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens bzw. des Todes statistisch auszuschliessen, wenn eine Behandlung mit Epoetin alfa plus Standardtherapie anstatt der Standardtherapie alleine durchgeführt wurde. Das beobachtete Ausmass des erhöhten Risikos für ungünstige Tumorentwicklungen stimmt mit dem in anderen Studien beobachteten Ausmass überein. Die endgültige Analyse des Gesamtüberlebens zeigte ein um 7,3% erhöhtes Sterberisiko, wenn eine Behandlung mit Epoetin alfa plus Standardtherapie anstatt der Standardtherapie alleine erfolgte. Das Sicherheitsprofil von Epoetin alfa bei Anwendung zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Anämie hat sich nicht geändert.
In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, welche mit 314 Patienten mit Lungenkrebs, die eine platinhaltige Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde, zeigte sich bei den Patienten unter Darbepoetin alfa eine signifikante Reduktion der Transfusionsrate (p<0,001).
Klinische Studien haben gezeigt, dass Darbepoetin alfa eine ähnliche Wirkung hat, wenn es als Einzeldosis entweder einmal alle 3 Wochen, einmal alle 2 Wochen oder wöchentlich verabreicht wird, und zwar ohne Anstieg des Bedarfs der Totaldosis.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie mit Aranesp einmal alle 3 Wochen zur Verminderung erforderlicher Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten mit Chemotherapie wurde in einer randomisierten doppelblinden multinationalen Studie beurteilt. Die Studie umfasste 705 anämische Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen unter multizyklischer Chemotherapie. Die Patienten erhielten randomisiert Aranesp 500 µg einmal alle 3 Wochen oder 2,25 µg/kg einmal pro Woche. In beiden Gruppen reduzierte man die Dosierung gegenüber der vorhergehenden Dosis um 40% (d.h. eine erste Dosisreduktion auf 300 µg in der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation und auf 1,35 µg/kg in derjenigen mit wöchentlicher Applikation), wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 14 Tagen um mehr als 1 g/dl anstieg. In der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation benötigten 72% der Patienten Dosisreduktionen und in derjenigen mit wöchentlicher Applikation benötigten 75% Dosisreduktionen. Gemäss dieser Studie sind 500 µg einmal alle 3 Wochen mit der Applikation einmal pro Woche vergleichbar in Bezug auf die Häufigkeit mindestens einer Erythrozyten-Transfusion ab Woche 5 bis zum Ende der Behandlungsphase.
In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, welche mit 344 anämischen Patienten mit lymphoproliferativen malignen Erkrankungen und unter einer Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigten sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs und eine Verbesserung des Ansprechens hinsichtlich des Hämoglobinwertes (p<0,001). Eine Besserung des Erschöpfungszustandes, gemessen anhand des «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) Scores, wurde ebenfalls beobachtet.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung von Erythrozyten anregt. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.
In 6 kontrollierten Studien mit ESAs bei Krebspatienten sind sicherheitsrelevante Anzeichen für erhöhte Mortalität oder Tumorprogression beobachtet worden. Zwei dieser Studien schlossen Patienten mit Brustkrebs (n=939) oder malignen Lymphomen (n=344) ein, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Die Hämoglobinzielkonzentration lag in beiden Studien bei ≥13 g/dl. Beide Studien zeigten ein verringertes Gesamtüberleben bei ESA-Gabe, aber keine Auswirkungen auf die Tumorprogression. Eine systematische Überprüfung aller vorliegenden kontrollierten Daten bei Patienten unter Chemotherapie (einschliesslich der beiden oben genannten Studien) ergab ein Chancenverhältnis (Odds Ratio) für das Gesamtüberleben bei Verwendung von ESA von 0,99 (95% VI; 0,72, 1,36; 30 Studien und 6282 Patienten).
Die übrigen 4 Studien mit sicherheitsrelevanten Anzeichen wurden in Versuchspopulationen durchgeführt, für die ESAs nicht zugelassen sind. Zwei der Studien untersuchten Patienten, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhielten. Eine Studie untersuchte Patienten mit Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (n=70) und einem Hämoglobinzielwert von 12 bis 14 g/dl, die andere Studie untersuchte Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n=989) und einem Hämoglobinzielwert von 12 g/dl. Beide Studien berichteten ein reduziertes Gesamtüberleben in Verbindung mit der Verabreichung von ESAs, führten aber keine Bestimmung der Tumorprogression durch. Zwei Studien schlossen Patienten mit Kopf- und Halstumoren (n=351 und n=522) ein, die nur eine Bestrahlungstherapie erhielten und für die ein Hämoglobinzielwert von >14 g/dl angesetzt wurde. Beide Studien zeigten eine reduzierte lokoregionale Tumorkontrolle und einen Trend in Richtung eines verringerten Gesamtüberlebens bei ESA-behandelten Patienten.
Diese 6 Studien (mit 3215 Patienten) haben bei Patienten mit Anämie, einhergehend mit verschiedenen, häufig vorkommenden Krebserkrankungen, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe eine unerklärte, statistisch signifikant höhere Mortalität aufgezeigt. Das in diesen Studien festgestellte Gesamtüberleben liess sich durch Unterschiede in der Inzidenz von Thrombose und verwandten Komplikationen zwischen den ESA-behandelten Patienten und denen in der Kontrollgruppe nicht zufriedenstellend erklären.
Es wurde eine systematische Überprüfung von 57 klinischen Studien mit 9000 Krebspatienten durchgeführt, die eine Chemotherapie, eine Bestrahlungstherapie oder gar keine Behandlung erhielten und mit einem ESA- oder einem Kontrollpräparat behandelt wurden. In dieser Analyse ergab sich für das Gesamtüberleben ein Odds Ratio von 1,08 zu Gunsten der Kontrollgruppe (95% VI: 0,99, 1,18; 42 Studien und 8167 Patienten).
Bei den mit ESAs behandelten Patienten wurde ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse festgestellt (RR 1,67, 95% VI: 1,35, 2,06; 35 Studien und 6769 Patienten).
In einer Studie, in welcher anämische Tumorpatienten ohne Chemo- und Radiotherapie mit Darbepoetin alfa behandelt wurden – eine Population, für die Aranesp nicht indiziert ist – ist es zu einer Erhöhung der Mortalität unter Aranesp im Vergleich zu Placebo gekommen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar. Ausserdem konnte in dieser Studie keine signifikante Abnahme des Transfusionsbedarfs unter Aranesp erreicht werden. Aranesp sollte ausschliesslich bei anämischen Tumorpatienten unter Chemotherapie eingesetzt werden.
Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde bei mehr als 13'900 Tumorpatienten durchgeführt (Chemo-, Radio-, Chemo-Radio- oder keine Therapie), die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit unterschiedlichen Epoetinen teilnahmen. Die Meta-Analysen deuten übereinstimmend auf eine signifikante Erhöhung des relativen Risikos für thromboembolische Ereignisse bei Tumorpatienten hin, die rekombinante humane Erythropoetine erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit myelodysplastischen Syndromen
Es wurde eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 an 146 Patienten mit Anämie mit geringer Transfusionslast (weniger als 4 Erythrozytenkonzentrate während jedem von 2 aufeinanderfolgenden 8-Wochen-Zeiträumen vor der Randomisierung) und myelodysplastischen Syndromen der Risikogruppe low oder intermediate-1 durchgeführt. Die endogenen Erythropoetin-Spiegel waren <500 mU/ml. Wenn der Hb-Wert auf >12,0 g/dl angestiegen war, wurde Aranesp abgesetzt. Die Transfusionsinzidenz von Woche 5 bis Woche 24 war in der Aranesp Gruppe (35/97; 36,1%) im Vergleich zur Placebo Gruppe (29/49; 59,2%) signifikant reduziert (p=0,008). Der Anteil der Patienten, bei denen ein erythroides Ansprechen mit einem Anstieg des Hämoglobinwerts von ≥1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert erreicht wurde und bei denen der Anstieg um durchschnittlich ≥1,5 g/dl ohne Erythrozytentransfusion über einen Zeitraum von 56 aufeinanderfolgenden Tagen beibehalten wurde, war in der Aranesp Gruppe (11/75; 14,7%) im Vergleich zur Placebo Gruppe (0/35; 0%) signifikant erhöht (p=0,016). Alle Patienten mit einem erythroiden Ansprechen (n=11) hatten einen endogenen Erythropoetin-Ausgangswert von ~100 mU/ml.
PharmakokinetikAufgrund seines erhöhten Kohlenhydratgehalts bleibt der Spiegel von Darbepoetin alfa im Blutkreislauf ca. 3-mal länger über der minimalen, die Erythropoese stimulierenden Konzentration als die äquimolare Dosis von r-HuEPO. Daher kann Darbepoetin alfa seltener verabreicht werden, um das gleiche biologische Ansprechen zu erreichen.
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Zur Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa wurden klinische Studien bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach intravenöser und subkutaner Gabe durchgeführt.
Absorption
Die Bioverfügbarkeit beträgt nach subkutaner Verabreichung 37%.
Bei beiden Applikationsarten wurde in klinischen Studien eine minimale Akkumulation beobachtet.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (VSS) entspricht ungefähr dem Plasmavolumen (50 ml/kg).
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Darbepoetin alfa liegt nach intravenöser Gabe bei 21 Stunden (Standardabweichung [SD] 7,5). Wird Darbepoetin alfa monatlich subkutan in Dosen zwischen 0,6 und 2,1 µg/kg verabreicht, beträgt die terminale Halbwertszeit 73 Stunden (SD 24).
Die Clearance von Darbepoetin alfa beträgt 1,9 ml/Stunde/kg (SD 0,56).
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die renale Clearance minimal ist (bis zu 2% der Gesamtclearance) und die Serumhalbwertszeit nicht beeinflusst.
Daten von 809 Patienten, welche Aranesp in europäischen klinischen Studien erhalten haben, wurden analysiert, um die Dosis, die für die Erhaltung des Hämoglobinwertes notwendig ist, zu bestimmen; zwischen der intravenösen oder subkutanen Injektionsart wurde kein Unterschied bezüglich der zu verabreichenden durchschnittlichen wöchentlichen Dosis beobachtet. Ausserdem haben klinische Studien gezeigt, dass bei Patienten, die von hohen intravenös verabreichten Dosen r-HuEPO umgestellt wurden, aufgrund der höheren Potenz von Aranesp, Dosisanpassungen vorgenommen werden mussten, um eine überschiessende Hämatopoese zu korrigieren.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bei subkutaner und intravenöser Verabreichung vergleichbar.
Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten
Absorption
Nach subkutaner Applikation von 2,25 µg/kg bei erwachsenen Krebspatienten wurde eine mittlere maximale Konzentration von 10,6 ng/ml (SD 5,9) Darbepoetin alfa nach einer durchschnittlichen Zeit von 91 Stunden (SD 19,7) erreicht. Diese Parameter zeigten über einen breiten Dosierungsbereich (0,5 bis 8 µg/kg wöchentlich und 3 bis 9 µg/kg zweiwöchentlich) eine dosislineare Pharmakokinetik. Die pharmakokinetischen Parameter veränderten sich bei mehrmaliger Anwendung über 12 Wochen (Dosierung wöchentlich oder zweiwöchentlich) nicht. Mit Erreichen des Fliessgleichgewichts kam es zu einem erwarteten mässigen (<2-fachen) Anstieg der Serumkonzentration. Jedoch gab es keine unerwartete Akkumulation bei wiederholter Anwendung.
Elimination
Zur Bestimmung der terminalen Halbwertszeit wurde eine Pharmakokinetikstudie bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie durchgeführt. Die Patienten erhielten subkutan 6,75 µg/kg Darbepoetin alfa alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie. In dieser Studie betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit 74 (SD 27) Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es sind keine Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar.
Patienten mit myelodysplastischen Syndromen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit myelodysplastischen Syndromen vor.
Präklinische DatenBei allen Studien an Ratten und Hunden führte Darbepoetin alfa zu deutlichen Anstiegen des Hämoglobinwertes, des Hämatokritwertes, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten, welche mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen korrespondierten. Unerwünschte Ereignisse bei sehr hohen Dosierungen wurden alle einer verstärkten pharmakologischen Wirkung (herabgesetzte Gewebsperfusion aufgrund erhöhter Blutviskosität) zugeschrieben. Diese schlossen sowohl Knochenmarkfibrose und Milzhypertrophie als auch eine Verbreiterung des EKG-QRS-Komplexes bei Hunden ein, jedoch wurden weder Herzrhythmusstörungen, noch Veränderungen des QT-Intervalls beobachtet.
Genotoxizität
Darbepoetin alfa zeigte kein genotoxisches Potenzial.
Kanzerogenität
Darbepoetin alfa hatte keine Wirkung auf die Proliferation nicht-hämatologischer Zellen in vitro oder in vivo. In Studien zur chronischen Toxizität wurden bei keinem Gewebetyp kanzerogene oder unerwartete mitogene Reaktionen beobachtet. Das kanzerogene Potenzial von Darbepoetin alfa wurde nicht in Langzeit-Tierstudien untersucht.
Reproduktionstoxizität
Darbepoetin alfa verursachte bei 3-mal wöchentlicher intravenöser Verabreichung von 10 µg/kg in Ratten und Kaninchen keine Störung der Reproduktionsfähigkeit. Bei einer Höchstdosis von 20 µg/kg, 3-mal wöchentlich an trächtige Tiere verabreicht, wurden weder Embryotoxizität noch Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet. Allerdings wurden in einer weiteren Studie bei Ratten erhöhte Postimplantationsverluste festgestellt. In einer Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung bei Ratten traten bei 2,5 µg/kg verminderte Körpergewichte, eine leicht erhöhte Todesrate und eine verzögerte Entwicklung der F1–Generation auf. Die F2–Generation wies keine Veränderung auf.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Aranesp nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder als Infusion zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) und in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.
Nicht einfrieren.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Zur Ermöglichung der ambulanten Anwendung kann Aranesp einmalig über einen Zeitraum von maximal sieben Tagen bis zu 25°C gelagert werden. Wenn Aranesp aus dem Kühlschrank entnommen wurde und Raumtemperatur (bis zu 25°C) erreicht hat, muss es entweder innerhalb von 7 Tagen angewendet oder verworfen werden.
Hinweise für die Handhabung
Die Packungen enthalten eine Packungsbeilage mit Hinweisen zur Anwendung und Handhabung.
Aranesp ist ein steriles, aber nicht konserviertes Produkt. Es darf nicht mehr als eine Dosis pro Fertigspritze verabreicht werden. Jegliches in der Fertigspritze verbleibende Arzneimittel muss verworfen werden.
Vor der Anwendung muss die Aranesp-Lösung auf sichtbare Schwebeteile untersucht werden. Es dürfen nur farblose, klare oder leicht opaleszente Lösungen injiziert werden. Nicht schütteln. Fertigspritze sollte vor der Injektion Raumtemperatur erreichen.
Die Einstichstelle sollte gewechselt werden, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Aranesp Injektionslösung in Fertigspritzen sollte langsam injiziert werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Verpackungsmaterial sind gemäss lokaler Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer55725 (Swissmedic)
PackungenAranesp 10 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 20 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 30 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 40 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 50 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 60 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 80 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 100 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 150 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er- und 4er-Packung [A]
Aranesp 300 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er-Packung [A]
Aranesp 500 μg: Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1er-Packung [A]
Die Fertigspritzen sind in einer Blisterpackung verpackt (1er- und 4er-Packung). Aranesp 10 μg ist nur ohne automatischen Nadelschutz verfügbar. Aranesp 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 300 und 500 μg sind nur mit automatischem Nadelschutz verfügbar.
ZulassungsinhaberinAmgen Switzerland AG, Risch;
Domizil: 6343 Rotkreuz
Stand der InformationDezember 2022
Version #240423
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