Zusammensetzung

Wirkstoffe
Proteinum C humanum, gereinigt durch monoklonale Mausantikörper.
Hilfsstoffe
Albuminum humanum, Natrii chloridum, Natrii citras dihydricus.
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile.
Gesamtnatriumgehalt ca. 4.5 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ceprotin ist zur Prophylaxe und Behandlung von Purpura fulminans, Cumarin-induzierter Hautnekrose und venösen thrombotischen Ereignissen bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ceprotin sollte nur unter Aufsicht eines in der Substitutionstherapie mit Blutgerinnungsfaktoren/-inhibitoren erfahrenen Arztes und unter Überwachung der Protein-C-Aktivität erfolgen.
Dosierung
Die Dosierung sollte anhand der Laborergebnisse für jeden einzelnen Patienten bestimmt werden.
Behandlung akuter Episoden und Kurzzeitprophylaxe (einschliesslich invasiver Verfahren)
Anfänglich sollte eine Protein-C-Aktivität von 100% (1 I.E./ml) erreicht und für die Dauer der Behandlung sollte eine Aktivität von über 25% aufrechterhalten werden.
Eine Initialdosis von 60 – 80 I.E./kg Körpergewicht (KG) sollte für die Bestimmung der Recovery und der Halbwertszeit verabreicht werden. Vor und während der Behandlung mit Ceprotin wird die Bestimmung der Protein-C-Plasmaspiegel des Patienten mittels Messung der Protein-C-Aktivität unter Verwendung chromogener Substrate empfohlen.
Die Dosierung ist von den Ergebnissen der Laborbestimmung der Protein-C-Aktivität abhängig. Im Falle eines akuten thrombotischen Ereignisses, sollte die Protein-C-Aktivität bis zur Stabilisierung des Patienten, alle 6 Stunden, danach 2 mal täglich und stets unmittelbar vor der nächsten Infusion bestimmt werden. Es ist zu beachten, dass die Halbwertszeit von Protein C in bestimmten klinischen Situationen, wie z.B. bei akuter Thrombose mit Purpura fulminans und Hautnekrose stark verkürzt sein kann.
Bei einem zufriedenstellendem Ansprechen auf die Ceprotin- Injektion (gemessen mittels chromogenem Testsystem) kann die Dosierung allmählich auf eine Verabreichung alle 12 Stunden verringert werden, unter Sicherstellung einer Protein C-Aktivität mit Minimalspiegeln über 25 % (> 0,25 I.E./ml).
Patienten, die in der Akutphase ihrer Erkrankung behandelt werden, können einen viel geringeren Anstieg der Protein-C-Aktivität aufweisen. Die grosse Bandbreite an individuellen Reaktionen zeigt, dass die Wirkung von Ceprotin auf die Blutgerinnungsparameter regelmässig überprüft werden sollte.
Bei Patienten, die Protein C prophylaktisch erhalten, können bei erhöhtem Thromboserisiko (z.B. Infektionen, Trauma oder chirurgischen Eingriffen) höhere Minimalspiegel im Blut angezeigt sein.
Langzeitprophylaxe:
Für die Langzeitprophylaxe sollte eine Dosis von 45 bis 60 I.E./kg alle 12 Stunden verabreicht werden. Die Protein C-Aktivität sollte gemessen werden, um Minimalspiegel von 25 % oder höher sicherzustellen. Dosis oder Häufigkeit der Infusionen sollten entsprechend angepasst werden.
In Ausnahmefällen, in denen eine intravenöse Verabreichung von Ceprotin nicht möglich war, konnte die subkutane Infusion von 250 – 350 I.E./kg normale Protein C Plasmawerte herstellen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Ceprotin an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.
Kombinationsbehandlung
Bei Umstellung auf eine Dauerprophylaxe mit oralen Antikoagulantien, darf die Protein-C-Substitution erst dann abgesetzt werden, wenn eine stabile Antikoagulation erreicht wurde (siehe «Interaktionen»). Des Weiteren ist es zu Beginn einer oralen Antikoagulationstherapie empfehlenswert, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese langsam zu steigern, als eine standardisierte Anfangsdosis zu verwenden.
Zu Beginn einer Kombinationsbehandlung mit Antikoagulantien (insbesondere Vitamin-K-Antagonisten) und Protein C sollte vor Beginn der Antikoagulationstherapie eine stabile Protein C-Aktivität über 0,25 I.E./ml (chromogenes Testsystem) erreicht sein. Eine sorgfältige Überwachung des INR-Werts (international normalized ratio) wird empfohlen. Bei der Kombination von Protein C-Konzentrat und -Antikoagulantien sollte der Minimalspiegel von Protein C bei 10 % oder mehr liegen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen und/oder Nierenfunktionsstörungen
Zur Behandlung von Patienten mit Nieren- und/oder Leberschäden liegen keine Daten vor, daher wird bei diesen Patienten eine engmaschige Kontrolle empfohlen.
Patienten mit aktiver Protein C (APC)-Resistenz
Bei Patienten mit kombiniertem schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel und mit APC-Resistenz gibt es nur eingeschränkte klinische Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
Besondere Patientengruppen
Pädiatrie
Die limitierte klinische Erfahrung bei Kindern aus publizierten Studien, in welchen 83 Patienten analysiert wurden, deuten darauf hin, dass die Dosierungsanweisungen für Erwachsene auch für Neugeborene und Kleinkinder gelten.
Art der Anwendung
Ceprotin wird intravenös verabreicht.
Es sind Fälle beschrieben, in denen das Präparat nach subkutaner Verabreichung toleriert wurde.
In der Regel sollte Ceprotin mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 2 ml/min verabreicht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von <10 kg, sollte eine Injektionsgeschwindigkeit von 0,2 ml/kg/min nicht überschritten werden.
Wie bei jedem anderen intravenösen proteinhaltigen Produkt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Die für die Behandlung von akuten und lebensbedrohlichen allergischen Symptomen notwendigen medizinischen Massnahmen müssen zur Verfügung stehen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff des Präparates, gegen Maus-Protein oder Heparin, ausser zur Behandlung von lebensbedrohlichen thrombotischen Komplikationen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität
Da das Risiko einer allergischen Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, sollten die Patienten auf deren erste Anzeichen, wie Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Atemnot, Hypotonie und Anaphylaxie, hingewiesen und angewiesen werden den Arzt unbedingt über das Auftreten dieser Symptome zu informieren. Beim Auftreten dieser Symptome ist die Verabreichung von Ceprotin unverzüglich zu unterbrechen.
Bei Auftreten von Schocksymptomen sollte die Behandlung nach den Regeln der modernen Schocktherapie erfolgen.
Inhibitoren
Wird das Präparat bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein-C-Mangel verwendet, können sich Antikörper gegen Protein C bilden, obwohl dies bislang nicht beobachtet wurde.
Übertragbare Krankheitserreger
Ceprotin wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt werden, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung / Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.
Die ergriffenen Sicherheitsmassnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV sowie gegen das unbehüllte Hepatitis A Virus (HAV) betrachtet. Für Parvovirus B19 können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.
Parvovirus B19 Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fötale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.
Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.
Heparin-induzíerte Thrombozytopenie (HIT)
Ceprotin kann Spuren von Heparin enthalten. Dadurch kann es zu Heparin-induzierten allergischen Reaktionen kommen, die mit einem raschen Absinken der Thrombozytenzahl einhergehen (HIT). Bei Patienten mit HIT können Symptome wie arterielle und venöse Thrombose, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Purpura, Petechien und Melaena auftreten. Bei Verdacht auf HIT sollte die Thrombozytenzahl unverzüglich bestimmt, und falls erforderlich, die Therapie mit Ceprotin abgebrochen werden. Die Diagnose einer HIT wird des Weiteren dadurch erschwert, dass die Symptome bereits bei Patienten in der akuten Phase eines schweren kongenitalen Protein-C-Mangels vorhanden sein können. Patienten mit HIT sollten in Zukunft heparinhaltige Arzneimittel vermeiden.
Begleitende Antikoagulantientherapie
Bei der klinischen Anwendung von Ceprotin haben sich verschiedene Blutungsepisoden gezeigt, für die eine begleitende Antikoagulantientherapie (z.B. Heparin) verantwortlich sein kann. Es kann aber nicht ganz ausgeschlossen werden, dass auch die Verabreichung von Ceprotin an diesen Blutungsepisoden mitwirkt.
Erworbener Protein-C-Mangel
Die Wirksamkeit bei Patienten mit erworbenem Protein-C-Mangel ist nicht in kontrollierten Studien belegt.
Natrium
Da bei Verabreichung der maximalen Tagesdosis Ceprotin die Natriummenge von 200 mg überschritten werden kann, soll diese bei Personen, die eine natriumarme Diät einhalten müssen, mitberechnet werden.
Ceprotin 500 I.E.: 1 Durchstechflasche enthält ca. 22.5 mg Natrium. Dies entspricht 1.1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.
Ceprotin 1000 I.E.: 1 Durchstechflasche enthält ca. 44.9 mg Natrium. Dies entspricht 2.2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.

Interaktionen

Zur Zeit sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit oralen Antikoagulantien der Gruppe der Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) begonnen wurde, kann eine vorübergehende Hyperkoagulabilität auftreten, bevor die gewünschte gerinnungshemmende Wirkung eintritt. Dieser vorübergehende Effekt erklärt sich dadurch, dass Protein C, selbst ein Vitamin-K-abhängiges Plasmaprotein, eine kürzere Halbwertszeit als die meisten Vitamin-K-abhängigen Proteine (z.B. Faktoren II, IX und X) hat. Demzufolge wird am Beginn der Behandlung die Aktivität von Protein C schneller herabgesetzt als die der gerinnungsfördernden Faktoren. Daher muss, bei Umstellung auf eine Therapie mit oralen Antikoagulantien, die Protein-C-Substitution bis zum Erreichen einer stabilen Antikoagulation fortgesetzt werden. Obwohl bei jedem Patienten am Beginn einer oralen Antikoagulationstherapie eine Warfarin-induzierte Hautnekrose auftreten kann, besteht für Personen mit angeborenem Protein-C-Mangel hierfür ein besonderes Risiko.

Schwangerschaft, Stillzeit

Obwohl die Anwendung von Ceprotin bei schwangeren Frauen mit Protein-C-Mangel kein Sicherheitsrisiko erkennen liess, liegen für die Anwendung während der Schwangerschaft keine Sicherheitsdaten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Des Weiteren gibt es keine Daten zum Übertritt von Protein C in die Muttermilch. Informationen zu Parvovirus B19 Infektionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ceprotin hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei jedem intravenös verabreichten Produkt können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Patienten sollen über frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitreaktion, welche Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Rötung, Ausschlag, Pruritus, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Blutdruckabfall, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, und Atemnot mit einschliessen, informiert werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich den Arzt zu kontaktieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Während klinischer Studien mit Ceprotin wurden bei 1 der 67 eingeschlossenen Patienten insgesamt 3 Nebenwirkungen berichtet (Ausschlag und Pruritus (gruppiert unter Überempfindlichkeit) und Schwindelgefühl). Insgesamt wurden 6'375 Dosen Ceprotin verabreicht. Die im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen setzen sich wie folgt zusammen:

a CIOMS Häufigkeitskategorien: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Folgende Nebenwirkungen wurden bei der spontanen Post-Marketing Überwachung berichtet:
Psychiatrische Erkrankungen
Unruhe.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hyperhidrosis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der Injektionsstelle.
Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt.
Für Informationen zur Virussicherheit siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bisher ist kein Fall einer Überdosierung nach der Gabe von Ceprotin berichtet worden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AD12 (Antithrombotika)
Wirkungsmechanismus
Protein C ist ein Vitamin-K-abhängiges gerinnungshemmendes Glykoprotein, das in der Leber synthetisiert wird. Es wird durch den Thrombin/Thrombomodulin-Komplex an der Endotheloberfläche in APC konvertiert. APC ist eine Serinprotease mit starker gerinnungshemmender Wirkung, insbesondere in Anwesenheit seines Cofaktors Protein S. Die Wirkung von APC beruht auf der Inaktivierung der aktivierten Faktoren V und VIII, die zu einer Verminderung der Bildung von Thrombin führt. Es konnte auch gezeigt werden, dass APC profibrinolytische und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist.
Die intravenöse Verabreichung von Ceprotin gewährleistet den unmittelbaren jedoch temporären Anstieg des Protein-C-Plasmaspiegels.
Die Substitution von Protein C bei Patienten mit Protein-C-Mangel ermöglicht die Kontrolle oder – bei prophylaktischer Anwendung – die Vorbeugung von thrombotischen Komplikationen bei diesen Patienten.
Klinische Wirksamkeit
Es wurde eine prospektive, multizentrische, offene, nicht-randomisierte, dreiteilige, klinische Phase-2/3-Studie bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein C-Mangel zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Protein C-Konzentrat durchgeführt (Pivotstudie 400101). An dieser Studie nahmen 18 Personen mit schwerem kongenitalem Protein C-Mangel teil, definiert als Protein C-Aktivitätswert <20%, mit einem Durchschnittsalter von 5,8 Jahren (Bereich 0 bis 26 Jahre). In der Gruppe der Langzeitprophylaxe lag das mittlere Alter bei 2,8 Jahren (Spanne 0 bis 22 Jahre). Insgesamt 24 Episoden von Purpura fulminans (PF), Cumarin-induzierter Hautnekrose (CISN) und anderen vaskulären thromboembolischen Ereignissen wurden bei 11 Patienten mit CEPROTIN behandelt. Es wurden sieben Behandlungsverläufe der Kurzzeitprophylaxe vor einer Operation oder dem Beginn einer Antikoagulationstherapie und 8 Behandlungsverläufe der Langzeitprophylaxe analysiert. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass CEPROTIN bei der Behandlung akuter
thrombotischer Episoden wirksam ist, und sprechen für den Einsatz von CEPROTIN sowohl zur Kurzzeit- als auch zur Langzeitprophylaxe von Thrombosen.
Weitere Erfahrungen mit Ceprotin schliessen Fallberichte und eine klinische Studie mit insgesamt 69 pädiatrischen Patienten mit erworbenem Protein C Mangel ein. Diese randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Dosisfindungsstudie wurde in pädiatrischen Patienten mit erworbenem Protein-C-Mangel aufgrund einer Meningokokken-Sepsis (IMAG 112) durchgeführt. Die Resultate weisen darauf hin, dass Ceprotin von Kindern und Kleinkindern gut vertragen wird.
Die Dosierungen in den obengenannten Studien mit insgesamt 87 Patienten zeigen, dass die für Erwachsene geltende Dosierungsrichtlinie auch für Neugeborene und pädiatrische Patienten gültig ist.
In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Studie an Kindern (N = 40; Bereich ½ bis 16 Jahre) mit Meningokokken-Sepsis und erworbenem Protein-C-Mangel zeigte sich Ceprotin als verträglich in einer täglichen Dosierung bis zu 600 IU/kg über 3 Tage. Lediglich im Fall eines Patienten mit DIC und Sepsis und milder gastro-intestinaler Blutung wurde ein Zusammenhang mit Ceprotin nicht ausgeschlossen.
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ceprotin im erworbenen Protein-C-Mangel wurde in weiteren Einzelfallberichten und Fallserien dokumentiert.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Daten wurden bei 21 asymptomatischen Personen mit homozygotem oder doppelt heterozygotem Protein-C-Mangel bestimmt. Die Plasmaaktivität von Protein C wurde mit einem chromogenen Testsystem bestimmt. Die individuelle Halbwertszeit lag bei 4,4 bis 15,8 Stunden im Kompartiment-Modell und bei 4,9 bis 14,7 Stunden im Nicht-Kompartiment-Modell. Die individuelle zunehmende Recovery lag zwischen 0.5 bis 1.76 [(I.E./dl)/I.E./kg)]. Die Patienten unterschieden sich signifikant in Alter, Körpergewicht und Plasmavolumen.
Bei Patienten mit akuten thrombotischen Erkrankungen kann sowohl der Anstieg der Protein C-Plasmaspiegel als auch die Halbwertszeit erheblich vermindert sein.

Präklinische Daten

Das im Ceprotin enthaltene Protein C stellt einen normalen Bestandteil des menschlichen Plasmas dar und wirkt wie endogenes Protein C. Tierexperimentelle Studien zum tumorigenen und mutagenen Potential wurden - insbesondere, da es sich hierbei um heterologe Empfänger handelt - nicht als notwendig angesehen.
Toxizitätsstudien nach einmaliger Anwendung zeigten, dass selbst Dosen, die ein mehrfaches der für die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosis pro kg Körpergewicht (10 x) ausmachten, bei den Versuchstieren keine toxischen Wirkungen zur Folge hatten.
Im Ames-Test hat sich Ceprotin als nicht mutagen erwiesen.
Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe wurden nicht durchgeführt, da aus Erfahrung mit anderen Blutgerinnungspräparaten diese nur von eingeschränktem Wert sind. Die Unterschiede zwischen der Empfängerspezies und humanem Protein C würden unverzüglich zu einer Immunantwort mit Antikörperbildung führen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da Studien zur Inkompatibilität fehlen, darf Ceprotin nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) und vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich verwendet werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das Pulver wird unter Verwendung der sterilen Transfernadel im mitgelieferten Lösungsmittel (Aqua ad iniectabile) vollständig gelöst, indem das Fläschchen unter leichtem Drehen geschwenkt wird.
Nach vollständiger Auflösung des Pulvers wird die Lösung durch eine sterile Filternadel in eine sterile Einwegspritze aufgezogen. Eine separate, ungebrauchte Filternadel muss zum Aufziehen des rekonstituierten Ceprotin aus jeder einzelnen Durchstechflasche verwendet werden. Die Lösung ist zu verwerfen, falls Schwebeteilchen sichtbar sind.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich intravenös injiziert werden.
Nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen und verwendete Nadeln und Einwegspritzen sachgemäss entsorgen.

Zulassungsnummer

56124 (Swissmedic)

Packungen

Abgabekategorie B
Ceprotin 500
Durchstechflasche mit 500 I.E. Protein C, Pulver
Durchstechflasche mit 5 ml Aqua ad iniectabile
1 Transfernadel und 1 Filternadel zur Auflösung
Ceprotin 1000
Durchstechflasche mit 1000 I.E. Protein C, Pulver
Durchstechflasche mit 10 ml Aqua ad iniectabile
1 Transfernadel und 1 Filternadel zur Auflösung

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juni 2023