Zusammensetzung

Wirkstoffe
Everolimus.
Hilfsstoffe
0.25 mg Tabletten: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 2.23 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 51.1 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.025 mg; pro compresso.
0.5 mg Tabletten: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 4.45 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 74.38 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.05 mg; pro compresso.
0.75 mg Tabletten: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 6.68 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 111.56 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.075 mg; pro compresso.
1 mg Tabletten: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 8.9 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 148.75 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.1 mg; pro compresso.
0.1 mg Dispergierbare Tabletten: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 0.89 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 71.5 mg; Silica colloidalis anhydrica; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.01 mg; pro compresso.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nieren- und Herztransplantation
Certican ist indiziert zur Prophylaxe von Organabstossungen bei erwachsenen Patienten mit kleinem bis mittlerem immunologischem Risiko, die ein allogenes Nieren- oder Herztransplantat erhalten haben. Bei Nieren- und Herztransplantationen soll Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion in reduzierter Dosis und Kortikosteroiden verwendet werden. Ein kontinuierliches therapeutisches Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und Ciclosporin ist erforderlich.
Lebertransplantation
Certican in Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden ist indiziert zur Prophylaxe von Organabstossungen bei erwachsenen Patienten, die ein Lebertransplantat erhalten haben. Certican soll nicht früher als 30 Tage nach Transplantation unter gleichzeitiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis eingesetzt werden. Ein kontinuierliches therapeutisches Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und Tacrolimus ist erforderlich.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Certican soll nur von Ärzten mit Erfahrung mit immunsuppressiven Therapien nach Organtransplantationen angeordnet und durchgeführt werden. Die Möglichkeit eines kontinuierlichen therapeutischen Drug-Monitoring mit Blutspiegelbestimmungen von Everolimus und weiterer relevanter Medikamente muss gegeben sein (s. «Überwachung der Therapie»).
Die Dosierung muss entsprechend der Blutspiegel, der Verträglichkeit, der individuellen klinischen Situation und bei Änderungen der Begleitmedikation angepasst werden. Dosisanpassungen sollen in Abhängigkeit des Talspiegels vier bis fünf Tage nach einer Dosisänderung erfolgen (s. «Überwachung der Therapie»).
Die 3 mg Dosierung ist kontraindiziert, da eine erhöhte Mortalität in verschiedenen Studien gezeigt wurde.
Die tägliche Dosis von Certican sollte immer oral in zwei getrennten Dosen (zweimal täglich) konsequent entweder mit oder ohne Essen verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»), gleichzeitig mit oraler Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus (s. «Überwachung der Therapie»). Certican ist ausschliesslich peroral zu verwenden.
Certican Tabletten sollten ganz, d.h. unzerkleinert mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, stehen dispergierbare Tabletten zur Verfügung (s. «Hinweise für die Handhabung»).
Nieren- und Herztransplantation: Es wird eine Initialdosis von 0.75 mg zweimal täglich so bald als möglich nach der Operation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.
Lebertransplantation: Es wird eine Initialdosis von 1.0 mg zweimal täglich nicht früher als 30 Tage nach der Transplantation empfohlen, wobei ein Talspiegel von 3-8 ng/ml anzustreben ist.
Therapeutisches Drug-Monitoring, Überwachung der Therapie
Eine routinemässige Überwachung des therapeutischen Everolimus-Blutspiegels muss durchgeführt werden. Expositions-Wirksamkeits- und Expositions-Sicherheits-Analysen haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem Everolimus-Talspiegel (C0) ≥ 3.0 ng/ml eine geringere Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen sowohl bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen auftritt. Die obere Grenze des therapeutischen Bereichs darf 8.0 ng/ml nicht überschreiten, da erhöhte Spiegel mit einer erhöhten Immunsuppression und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen einschliesslich fataler Infektionen assoziiert sind. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Der für Everolimus empfohlene Bereich basiert auf einer validierten Bestimmungsmethode mittels Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie.
Die engmaschige Überwachung der Everolimus-Blutspiegel ist besonders wichtig für Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4- und P-Glykoprotein-Induktoren oder -Inhibitoren, beim Wechsel der Formulierung und/oder wenn die Ciclosporin-Dosis reduziert wird (s. «Interaktionen»). Der Everolimus-Talspiegel (C0) kann nach Wechsel auf dispergierbare Tabletten tiefer liegen.
Die Dosistitration soll auf Bestimmungen der Talspiegel (C0) 4 bis 5 Tage nach vorhergehendem Wechsel der Dosierung basieren. Bei Leberinsuffizienz soll aufgrund der längeren Halbwertszeit von Everolimus die Dosisanpassung auf Basis von zwei konsekutiven Talspiegeln erfolgen. Aufgrund einer Interaktion mit CYP3A4 und Glykoprotein-P kann mit einer Reduktion der Ciclosporin-Dosis der Everolimus-Blutspiegel absinken (s. «Interaktionen»).
Kombinationstherapie
Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Nierentransplantation
Certican sollte nicht über lange Zeit zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin verwendet werden. Eine reduzierte Exposition mit Ciclosporin bei mit Certican behandelten Nierentransplantationspatienten verbessert die Nierenfunktion.
Die Behandlung mit Certican zusammen mit einer reduzierten Dosis Ciclosporin und Steroiden sollte unmittelbar nach der Transplantation eingeleitet werden. Certican sollte nicht zusammen mit einer vollen Dosis Ciclosporin angewendet werden. In der Studie A2309 betrug die mittlere Anfangsdosis von Ciclosporin 5.21 ± 2.72 mg/kg/Tag. Die Dosis wurde dann angepasst an die empfohlene Ciclosporin Ziel-Blutspiegel (s. Tabelle) und schrittweise derart vermindert, dass im Monat 12 die mittlere Dosis 1.49 ± 0.68 mg/kg/Tag und die mittlere Ciclosporin Tal-Blutspiegel 55 ± 38 ng/ml betrugen.
Nierentransplantation: Empfohlener Talblutspiegelbereich für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)
Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Anzeichen einer Abstossung führen, muss eine Weiterführung der Behandlung mit Certican neu überprüft werden.
Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus-Talspiegel (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
Für die Langzeittherapie (d.h. mehr als 12 Monate) gibt es limitierte Daten bezüglich Certican-Dosierungen mit Ciclosporin-Talspiegeln (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unterhalb von 350 ng/ml.
Orale Ciclosporin Dosierungsempfehlung bei Herztransplantation
In der Erhaltungsphase sollte bei Herztransplantationspatienten mit Nierendysfunktion die Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, beginnend einen Monat nach der Transplantation, um die Nierenfunktion zu verbessern (vgl. nachfolgende Tabelle). Für Herztransplantationspatienten sollte die Ciclosporin-Dosis auf die in nachfolgender Tabelle erwähnten Talspiegel-Konzentrationen eingestellt werden.
Herztransplantation: Empfohlene Talspiegel für Ciclosporin bei Patienten unter Certican

(Gemessene Blutspiegel, s. «Klinische Wirksamkeit»)
Nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten wird empfohlen, die reduzierten Ciclosporin-Talspiegel (C0) von 50-100 ng/ml in Kombination mit Certican beizubehalten. Es gibt jedoch derzeit nur begrenzte Daten bei Herztransplantationspatienten, die nach 12 Monaten mit diesem Therapieschema weiterbehandelt wurden.
Die Ciclosporin-Spiegel müssen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass sie sich im empfohlenen Bereich befinden, und um das Risiko einer Nephrotoxizität zu reduzieren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten, bei denen ein anhaltendes Abstossungsrisiko eine Einstellung auf die reduzierten Cyclosporinblutspiegel verhindert, besteht das Risiko erhöhter Nierentoxizität. In diesen Fällen sollte die Fortsetzung der Therapie mit Certican im Hinblick auf andere Therapiemöglichkeiten überdacht werden.
Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass der Steady-State Everolimus-Talspiegel (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
Tacrolimus Dosierungsempfehlung bei Lebertransplantation
Certican darf nicht vor einem Monat nach Transplantation eingesetzt werden. Mit Erreichen der Certican-Talspiegel von 3-8 ng/ml muss die Exposition von Tacrolimus auf Talspiegel zwischen 3-5 ng/ml reduziert werden, um die Tacrolimus-bedingte Nierentoxizität zu vermindern. Certican wurde nicht zusammen mit Tacrolimus in voller Dosierung untersucht. Die Talspiegel von Everolimus und Tacrolimus müssen engmaschig überwacht werden. Es werden Kontrollen jeweils 4-5 Tage nach einer Dosisanpassung empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ethnizität
Schwarze Patienten: Die Inzidenz von akuten, durch Biopsie bestätigten Abstossungsepisoden war bei schwarzen Patienten mit Nierentransplantation im Vergleich zu nichtschwarzen Patienten signifikant höher (s. «Pharmakokinetik»). Zurzeit lassen die limitierten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten keine spezifischen Empfehlungen für den Gebrauch von Everolimus bei schwarzen Patienten zu.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Der Everolimus-Talspiegel (C0) sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion genau überwacht werden (vgl. nächster Abschnitt «Überwachung der Therapie»). Für Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) soll die Dosis etwa auf zwei Drittel der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) soll die Dosis etwa auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) soll die Dosis mindestens auf die Hälfte der Standard-Dosis reduziert werden. Die weitere Dosistitration soll basierend auf dem therapeutischen Drug-Monitoring (Talspiegel) erfolgen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥ 65 Jahren ist limitiert. Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Certican ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.

Kontraindikationen

Certican ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Hypersensitivität auf Everolimus, Sirolimus oder einen der Hilfsstoffe.
Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin ist bei der Indikation Herztransplantation kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunsuppression
Die Daten zur Anwendung von Certican ohne Calcineurin-Inhibitor (CNI; Ciclosporin oder Tacrolimus) sind limitiert. Ein erhöhtes Risiko für akute Abstossung wurde bei Patienten beobachtet, welche die Verabreichung von CNI abbrachen, im Vergleich zu denen, welche die Verabreichung von CNI weiterführten.
Certican wurde in klinischen Studien zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion, oder mit Tacrolimus, Basiliximab und Kortikosteroiden verabreicht. Certican in Kombination mit anderen als den oben genannten immunosuppressiven Wirkstoffen wurde bis jetzt nicht genauer untersucht.
Certican wurde bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko nicht genauer untersucht. Nierentransplantatempfänger wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen im Falle einer kalten Ischämiezeit von > 40 h, bei T-Zell Cross Match positiven Transplantaten und bei Empfängern von Donor-spezifischen Transfusionen. Bei den Studien zur Herztransplantation wurden Patienten mit Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ausgeschlossen. Patienten, denen mehrere solide Organe transplantiert wurden (inklusive mehr als eine Niere) oder die vorhergehend Organe transplantiert bekommen haben, sowie Empfänger von A-B-O-inkompatiblen Organen wurden bei beiden Indikationen ausgeschlossen. Das immunologische Risiko wurde als klein bis mittel betrachtet bei Patienten, die nicht nach diesen Kriterien ausgeschlossen wurden.
Herztransplantation: Kontraindikation mit einer Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin
Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin bei gleichzeitiger Anwendung des Certican/Ciclosporin/Steroid-Therapieschemas ist kontraindiziert. In einer klinischen Studie bei Herztransplantationsempfängern (Studie A2310, s. «Eigenschaften/Wirkungen») wurde in der Subgruppe der Patienten, die eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten, in den ersten 3 Monaten nach Transplantation eine deutlich erhöhte Mortalität und eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Everolimus (EVR) im Vergleich zu der aktiven Kontrollgruppe unter Mycophenolat Mofetil beobachtet. Die erhöhte Mortalität wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor der Transplantation hospitalisiert waren und ein Herzunterstützungssystem (VAD, ventricular assistance device) benötigten (EVR Todesfälle 5/9 (55.6%) vs. Mycophenolat 1/14 (7.1%)). Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).
Schwere und opportunistische Infektionen
Patienten unter einer Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln, einschliesslich Certican, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen, speziell mit opportunistischen Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen). Fälle von fatalen Infektionen und Sepsis wurden bei Patienten unter Certican beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Zu den opportunistischen Erkrankungen, für die immunsupprimierte Patienten empfänglich sein können, gehören Polyomavirus-Infektionen einschliesslich der BK-Virus-assoziierten Nephropathie, die zum Verlust des Nierentransplantats führen kann, sowie der potentiell tödlich verlaufenden JC-Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen, die oft in Beziehung zur immunsuppressiven Gesamtbelastung stehen, sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden.
In klinischen Studien mit Certican wurde eine antimikrobielle Prophylaxe gegenüber von Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonien und von Cytomegaloviren (CMV) nach Transplantation empfohlen. Dies trifft speziell für Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen zu.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird die engmaschige Überwachung der Talspiegel (C0) und eine Anpassung der Dosis von Everolimus empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).
Interaktion mit starken CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren und Induktoren
Die Kombination mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glykoproteins (P-gp/Multidrug-Efflux-Transporter) (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) kann zu einem Anstieg der Everolimus-Blutspiegel führen und wird nur dann empfohlen, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin) wird nicht empfohlen, ausser wenn der Nutzen das Risiko übersteigt.
Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-gp nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die Talkonzentrationen von Everolimus im Vollblut und den klinischen Zustand des Patienten bzw. der Patientin während der gleichzeitigen Verabreichung dieser Wirkstoffe mit Everolimus sowie nach deren Absetzen zu überwachen. Eine Dosisanpassung von Everolimus kann erforderlich sein (s. «Interaktionen»).
Lymphome und andere bösartige Tumore
Patienten, die unter Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln stehen (inklusive Certican), haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome oder andere, bösartige Tumoren, speziell der Haut, zu entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das absolute Risiko scheint eher in einem Zusammenhang mit der Dauer und Intensität der Immunosuppression zu stehen, als mit einem speziellen Arzneimittel. Die Patienten sollten regelmässig auf Hautneoplasien untersucht werden, und sind darauf hinzuweisen, UV-Licht und Sonnenbestrahlung zu meiden, sowie entsprechende Sonnenschutzmassnahmen zu treffen.
Hyperlipidämie
Bei Transplantationspatienten kann die Anwendung von Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus zu einem Anstieg des Serumcholesterins und der Triglyzeride führen, was eine Behandlung nötig machen kann. Patienten, die Certican erhalten, sollten bezüglich Hyperlipidämie beobachtet und, falls nötig, mit Lipidsenkern und einer entsprechenden Diät behandelt werden (s. «Interaktionen»). Vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung mit Certican sollte bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie das Risiko gegen den Nutzen abgewogen werden. Ebenso sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer anhaltenden Certican-Behandlung bei Patienten mit schwerer, refraktärer Hyperlipidämie reevaluiert werden.
Patienten, welche HMG-CoA-Reduktasehemmer und/oder Fibrate erhalten, sollten bezüglich Auftreten einer Rhabdomyolyse und anderer möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet werden, wie sie in den entsprechenden Arzneimittel-Fachinformationen beschrieben werden (s. «Interaktionen»).
Angioödem
Häufig hat die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern zu Angioödem geführt (s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Nephrotoxizität
Bei Nieren- und Herztransplantationen erhöht Certican in Kombination mit Ciclosporin in voller Dosis das Risiko für eine Nierenfunktionsstörung. Um Nierenfunktionsstörungen zu vermeiden, sind bei Verabreichung in Kombination mit Certican reduzierte Dosen von Ciclosporin erforderlich. Eine angemessene Anpassung der immunosuppressiven Therapie, vor allem die Reduktion der Ciclosporin-Dosis, sollte bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin in Betracht gezogen werden.
In einer Lebertransplantationsstudie führte die Verabreichung von Certican in Kombination mit einer reduzierten Tacrolimus-Exposition zu keiner Verschlechterung der Nierenfunktion.
Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion wird für alle Patienten empfohlen. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln geboten, von welchen bekannt ist, dass sie einen schädlichen Effekt auf die Nierenfunktion haben.
Proteinurie
Die Anwendung von Certican mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) bei De-novo-Transplantatempfängern wurde mit verstärkter Proteinurie in Verbindung gebracht. Das Risiko vergrössert sich bei höherem Everolimus-Blutspiegel.
Bei Nierentransplantationspatienten, die unter einer immunsuppressiven Erhaltungstherapie mit CNI eine leichte Proteinurie entwickelt hatten, wurde über Fälle von Verschlechterungen der Proteinurie berichtet, nachdem der CNI durch Certican ersetzt wurde. Diese war nach Absetzen von Certican und Wiederaufnahme der CNI-Therapie reversibel. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von CNI auf Certican bei diesen Patienten wurde nicht gezeigt.
Patienten, die Certican erhalten, sollten hinsichtlich einer Proteinurie überwacht werden.
Thrombose des Nierentransplantats
Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Thrombose der Nierenarterie oder der Nierenvene, die zu Transplantatverlust führte, wurde hauptsächlich in den ersten 30 Tagen nach der Transplantation festgestellt.
Komplikationen der Wundheilung
Wie andere mTOR-Inhibitoren kann Certican die Wundheilung beeinträchtigen und dadurch das Auftreten von Post-Transplantationskomplikationen wie Wunddehiszenz, Flüssigkeitsansammlungen und Wundinfektionen erhöhen, die zusätzliche chirurgische Interventionen erfordern können. Die Lymphocele ist die am häufigsten auftretende Komplikation bei Nierentransplantatempfängern und neigt zu einem häufigeren Auftreten bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index.
Perikard- und Pleuraergüsse
Bei Herztransplantatempfängern ist die Häufigkeit von Perikard- und Pleuraergüssen erhöht und tritt meistens innerhalb von 30 Tagen auf (über 75% der Fälle).
Thrombotisch-mikroangiopathische Erkrankungen
Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) kann das Risiko für CNI-induzierte thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom erhöhen.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei Patienten, die Rapamycine oder ihre Derivate, inkl. Certican, erhielten, sind Fälle von interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten, die eine intraparenchymale Lungenentzündung (Pneumonitis) und/oder Fibrose nicht-infektiöser Ätiologie miteinschliessen; manche verliefen letal. Eine interstitielle Lungenerkrankung sollte als Diagnose in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Symptomen einer infektiösen Pneumonie, die auf eine Antibiotika-Behandlung nicht ansprechen und bei denen infektiöse, neoplastische und andere nicht-arzneimittelbedingte Ursachen mittels entsprechenden Abklärungen ausgeschlossen wurden. Meist heilt diese nach Absetzen von Certican und/oder mit einer Behandlung mit Glukokortikoiden wieder ab. Es sind jedoch auch tödliche Fälle aufgetreten.
Neu auftretender Diabetes mellitus
Es wurde gezeigt, dass Certican das Risiko für neu auftretenden Diabetes mellitus nach einer Transplantation erhöht. Bei Patienten, die mit Certican behandelt werden, sollten die Blutglukosekonzentrationen engmaschig überwacht werden.
Männliche Infertilität
Es gibt Literaturberichte über reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden. Präklinische Toxikologiestudien haben gezeigt, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann. Männliche Infertilität muss als potentielles Risiko bei einer Langzeittherapie mit Certican betrachtet werden.
Stoffwechselstörungen/Unverträglichkeit der Excipientien
Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Impfungen
Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist zu vermeiden.

Interaktionen

Everolimus wird hauptsächlich in der Leber und, zu einem gewissen Anteil, in der Darmwand von CYP3A4 metabolisiert. Es ist auch ein Substrat für die «multidrug» Efflux-Pumpe, P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von systemisch aufgenommenem Everolimus durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken.
Beobachtete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
Enzyminduktoren
Rifampicin (CYP3A4-Induktor): Eine Vorbehandlung von gesunden Teilnehmern mit mehreren Dosen Rifampicin gefolgt von einer Einzeldosis Certican erhöhte die Clearance von Everolimus nahezu dreifach, und verringerte Cmax um 58% und die AUC um 63%. Eine Kombination mit Rifampicin wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Enzyminhibitoren
Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Ketoconazol, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 3.9-fach und die AUC 15-fach (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erwartete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird:
Starke CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder –Induktoren wird nicht empfohlen (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und/oder Rifampicin, Rifabutin) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beobachtete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:
Interaktionen, die die Anwendung von Certican beeinflussen:
Ciclosporin (CYP3A4/P-gP-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral®) die AUC von Everolimus um 168% (Bereich 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).
Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Erythromycin, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2-fach und die AUC 4.4-fach.
Verapamil (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Verapamil, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2.3-fach und die AUC 3.5-fach.
Wirkung von Certican auf andere Arzneimittel
Ciclosporin (CYP3A4/P-gP-Inhibitor): Wird Ciclosporin Mikroemulsion zusammen mit Certican angewendet, kann eine leichte Dosisreduktion von Ciclosporin (9-20%) notwendig werden, um die empfohlenen Ciclosporin Talspiegel (C0) zu erreichen.
Octreotid: Gleichzeitige Verabreichung von Everolimus mit Octreotid Depot erhöhte Cmin von Octreotid 1.47-fach (Quotient der geometrischen Mittel Everolimus/Placebo).
Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung einzelner Dosen von Certican und Atorvastatin oder Pravastatin hatte bei gesunden Studienteilnehmern weder einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus, noch auf die gesamte HMG-CoA-Reduktase-Bioreaktivität im Plasma. Diese Resultate können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren extrapoliert werden.
Patienten sollten auf die Entwicklung von Rhabdomyolyse, sowie auf die Entwicklung anderer unerwünschten Wirkungen hin überwacht werden, wie sie in den Arzneimittel-Fachinformationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beschrieben werden.
Midazolam (CYP3A4A-Substrat):
In einer Crossover-Interaktionsstudie erhielten 25 gesunde Teilnehmer eine einzelne orale Dosis von 4 mg Midazolam in Phase 1. In Phase 2 erhielten sie Everolimus 10 mg einmal täglich während 5 Tagen und eine einzelne Dosis von 4 mg Midazolam zusammen mit der letzten Dosis von Everolimus. Die Cmax von Midazolam erhöhte sich um das 1.25-fache (90% KI 1.14 – 1.37) und die AUCinf erhöhte sich um das 1.30-fache (1.22 – 1.39). Die Halbwertszeit von Midazolam blieb unverändert. Diese Studie deutet darauf hin, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.
Erwartete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:
Mässige CYP3A4-Induktoren: Mässige Induktoren von CYP3A4 können die Metabolisierung von Everolimus erhöhen und den Blutspiegel von Everolimus senken (z.B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin), Phenobarbital, Phenytoin, Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin)).
Mässige CYP3A4-Inhibitoren: Mässige Inhibitoren von CYP3A4 können den Blutspiegel von Everolimus erhöhen (z.B. Antimykotika: Fluconazol; Makrolid-Antibiotika: Erythromycin; Kalzium-Kanal-Blocker: Verapamil, Nicardipin, Diltiazem; Protease-Inhibitoren: Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir).
Inhibitoren von P-gp: P-gp-Inhibitoren können den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen verringern und die Everolimus-Blutkonzentration erhöhen (z.B. Cannabidiol [Cmax und AUC von Everolimus um das 2.5-fache erhöht]).
CYP3A4- und CYP2D6-Substrate: In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor, der die Konzentration von Arzneimitteln, welche durch diese Enzyme eliminiert werden, potentiell erhöht. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Everolimus mit CYP3A4- und CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster Vorsicht geboten. Alle in vivo Interaktions-Studien sind ohne gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin durchgeführt worden.
ACE-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern kann das Risiko von Angioödem erhöhen.
Impfungen: Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nahrungsmittel: Grapefruit und Grapefruitsaft beeinträchtigen die Cytochrom-P450- und PgP-Aktivität und sollten deshalb vermieden werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Verwendung von Certican während der Schwangerschaft. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (inklusive Embryo-/Foetotoxizität, s. «Präklinik»). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt. Certican sollte nur an Schwangere abgegeben werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus überwiegt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Certican zuverlässige Verhütungsmethoden, anzuwenden und zwar bis 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber bei Untersuchungen an Tieren ging Everolimus und/oder Metaboliten davon leicht in die Milch laktierender Ratten über. Aus diesem Grund sollten Frauen, die mit Certican behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Certican in Kombination mit Ciclosporin wurde in fünf Studien bei De-novo-Nierentransplantatempfängern mit insgesamt 2'497 Patienten (einschliesslich zweier Studien, die keine Kontrollgruppe ohne Certican hatten) sowie drei Studien bei De-novo-Herztransplantatempfängern mit insgesamt 1'531 Patienten (ITT Populationen) untersucht. (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Zudem wurde Certican in Kombination mit Tacrolimus in einer Studie mit 719 Empfängern eines Lebertransplantats untersucht (ITT-Population, s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Gesamtsicherheitsprofil entsprach früheren Erfahrungen mit Certican und den Erwartungen bis zu 36 Monate in einer Population von Lebertransplantationsempfängern.
Die Häufigkeiten der nachstehend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen stammen aus der Analyse der 12-Monats-Inzidenzen von Ereignissen, die in multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien von Certican in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und Kortikosteroiden bei Transplantatempfängern auftraten. Alle Studien enthielten CNI-basierte Standardtherapiearme ohne Certican.
Die nachstehende Auflistung enthält mögliche oder wahrscheinliche unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Certican, die in klinischen Studien der Phase III aufgetreten sind. Wenn nicht anders dargestellt, wurden diese unerwünschten Wirkungen identifiziert durch eine erhöhte Inzidenz in den Phase-III-Studien beim Vergleich von Certican-behandelten Patienten mit Patienten unter Standard-Behandlungsschema ohne Certican, oder durch dieselbe Inzidenz, falls das Ereignis als eine unerwünschte Wirkung des Komparators bekannt ist (Mycophenolsäure (MPA) bei Nieren- und Herztransplantationsstudien). Sofern nicht anders dargestellt, gilt das Nebenwirkungsprofil über alle Transplantationsindikationen hinweg. Sie wurden entsprechend den «MedDRA system organ classes» zusammengestellt.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen durch Viren, Bakterien oder Pilze (63.1%), Infektionen der oberen Atemwege (24.8%), Harnwegsinfektion (24.8%; häufig bei Herz- und Lebertransplantation), Infektionen der unteren Atemwege inkl. Pneumonie (12.9%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation).
Häufig: Sepsis, Wundinfektionen.
(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Schwere und opportunistische Infektionen)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: maligne oder unspezifizierte Tumoren, Hauttumoren.
Gelegentlich: Lymphome, lymphoproliferative Erkrankungen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (41.9%), Leukopenie (15.8%), Thrombozytopenie (11.1%).
Häufig: Pancytopenie, thrombotisch-mikroangiopathische Erkrankungen (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotische Mikroangiopathie).
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: männlicher Hypogonadismus (Testosteron vermindert, FSH und LH erhöht).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperlipidämie (Cholesterol und Triglyceride) (52.2%), Induktion eines Diabetes mellitus (21.2%), Hypokalämie (12.9%).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (26.9%), Angst (15.1%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (28.0%).
Herzerkrankungen
Sehr häufig: perikardialer Erguss (bei Herztransplantation) (39.8%)
Häufig: Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (46.2%), venöse Thromboembolien (12.2%).
Häufig: Lymphozele (bei Nieren- und Herztransplantation), Thrombose des Nierentransplantats, Epistaxis.
Selten: Leukozytoklastische Vaskulitis*.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Pleuraerguss (25.4%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation), Husten (20.4%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation), Dyspnoe (16.8%; häufig bei Nieren- und Lebertransplantation).
Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung.
Selten: pulmonale Alveolarproteinose*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (29.6%), Diarrhoe (19.2%), Bauchschmerzen (18.4%), Erbrechen (14.6%).
Häufig: Schmerzen im Oropharynx, Pankreatitis, Stomatitis/Mundulcera
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis, Gelbsucht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Akne, Rash.
Selten: Erythrodermia*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Proteinurie, Tubulusnekrose (bei Nierentransplantation), Niereninsuffizienz hauptsächlich in Kombination mit der vollen Dosis des Calcineurin-Inhibitors Ciclosporin.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Erektile Dysfunktion, Ovarialzyste*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: periphere Ödeme (44.9%), verschlechterte Wundheilung (32.5%), Fieber (18.6%), Schmerzen (15.4%).
Häufig: Narbenhernien, Angioödem, vorwiegend im Bereich der Zunge und des Pharynx v.a. unter ACE-Hemmern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Untersuchungen
Häufig: abnormaler Leberfunktionstest (Gamma-GT, AST, ALT erhöht).
*Post-Marketing Berichte
In kontrollierten klinischen Studien, bei denen insgesamt 3'256 Patienten unter Certican in Kombination mit anderen Immunosuppressiva mindestens 1 Jahr überwacht wurden, entwickelten insgesamt 3.1% bösartige Tumore (1.0% bösartige Hauttumore und 0.6% Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen).
Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen kann von der immunsuppressiven Behandlung abhängen. In den Studien, in denen Certican mit Ciclosporin kombiniert wurde, wurden Erhöhungen des Serumkreatinins bei Patienten mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion öfter beobachtet als bei den Kontroll-Patienten. Die gesamte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen war bei der reduzierten Dosis von Ciclosporin Mikroemulsion kleiner (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»).
In klinischen Studien führte das zurzeit empfohlene dosisreduzierte Ciclosporin-Certican Dosierungsschema zu einer besseren Nierenfunktion im Vergleich zu derjenigen, die in früheren Studien beobachtet wurde, in welchen Certican mit der vollen Dosis Ciclosporin kombiniert wurde. Ansonsten war das Nebenwirkungsprofil wie oben aufgeführt, ungefähr ähnlich, ungeachtet, ob ein Dosierungsschema mit einer vollen oder reduzierten Dosis Ciclosporin verabreicht wurde.
Pädiatrische Population
Die Angaben zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen beruhen auf den Daten einer 36-monatigen Studie bei Nieren- und einer 24-monatigen Studie bei Lebertransplantationspatienten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkung»).
In der pädiatrischen Nierenstudie (A2314) brachen 35 % der Patienten in der Gruppe mit Everolimus und reduziertem Tacrolimus (EVR+rTAC) gegenüber 17 % in der Gruppe mit Mycophenolatmofetil und Standard-Tacrolimus (MMF+sTAC) aufgrund von UW oder Infektionen die Studientherapie ab.
In der EVR+rTAC-Gruppe wurde von zwei Patienten (2 und 9 Jahre alt) mit einer lymphoproliferativen Posttransplantationserkrankung und einem Patienten (3 Jahre alt) mit einem Leberzellkarzinom berichtet.
In der pädiatrischen Leberstudie (H2305) wurden keine negativen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Geschlechtsreife beobachtet. Allerdings kam es bei 25 Patienten (44,6 %) zu einem vorzeitigen Absetzen der Studienmedikation und bei 43 Patienten (76,8 %) zu schweren Infektionen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten. Eine lymphoproliferative Posttransplantationserkrankung (PTLD) wurde während des Studienzeitraums bei 3 Patienten in der Gruppe der weniger als 2 Jahre alten Patienten (0,9, 1,6 und 1,7 Jahre alt) und bei 2 Patienten in der Altersgruppe von 2 bis unter 18 Jahren (2,2 und 5,5 Jahre alt) festgestellt.
Meldung von unerwünschten Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Berichte zur Überdosierung beim Menschen sind sehr beschränkt. Es existiert ein einzelner Bericht über eine unbeabsichtigte Einnahme von 1.5 mg Everolimus durch ein zweijähriges Kind, aber es wurde keine schädliche Wirkung beobachtet. Einzelne Dosen von bis zu 25 mg wurden mit akzeptabler akuter Verträglichkeit an Transplantationspatienten verabreicht.
Behandlung
In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen getroffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA18
Wirkungsmechanismus
Everolimus, ein Proliferations-Signal-Inhibitor, erreicht seinen immunosuppressiven Effekt durch die Blockierung der antigenaktivierten T-Zell-Proliferation und damit der klonalen Ausbreitung, welche durch T-Zell-spezifische Interleukine wie z.B. Interleukin-2 und Interleukin-15 bewirkt wird. Everolimus hemmt einen intrazellulären Signalstrom, der normalerweise zu einer Proliferation führt, ausgelöst durch die Bindung von Wachstumsfaktoren dieser T-Zellen an die entsprechenden Rezeptoren. Die Blockierung dieses Signals durch Everolimus führt zu einem Anhalten des Zellzyklus in der G1-Phase.
Pharmakodynamik
Auf molekularer Ebene bildet Everolimus einen Komplex mit dem cytoplasmatischen Protein FKBP-12. In Anwesenheit von Everolimus ist die Wachstumsfaktor-stimulierte Phosphorylierung der p70-S6-Kinase gehemmt. Die Steuerung der p70-S6-Kinasephosphorylierung durch FRAP (auch m-TOR genannt) legt nahe, dass der Everolimus-FKBP-12-Komplex an FRAP bindet und mit dessen Funktion interferiert. FRAP ist ein Schlüsselregulatorprotein welches den Zellmetabolismus, das Wachstum und die Proliferation steuert. Das Ausschalten der FRAP-Funktion erklärt daher den Stillstand im Zellzyklus, der durch Everolimus hervorgerufen wird.
Everolimus wirkt damit auf einem anderen Weg als Ciclosporin. In präklinischen Modellen der Allotransplantation war die Kombination von Everolimus und Ciclosporin wirksamer als jeder der beiden Wirkstoffe alleine.
Der Effekt von Everolimus ist nicht auf T-Zellen beschränkt. Everolimus hemmt allgemein die von Wachstumsfaktoren abhängige Proliferation von hämatopoietischen und nicht-hämatopoietischen Zellen, wie z.B. die glatten vaskulären Muskelzellen. Durch Wachstumsfaktoren gesteuerte Proliferation von glatten vaskulären Muskelzellen, ausgelöst durch die Verletzung von Endothelzellen, gefolgt von einer Neointimabildung, spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der chronischen Abstossung. Präklinische Experimente mit Everolimus bei Ratten haben eine Hemmung der Neointimabildung in einem Aortaallotransplantationsmodell gezeigt.
Klinische Wirksamkeit
Nierentransplantation:
Die Wirksamkeit von Certican in festgesetzter Dosis von 1.5 mg/d, in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden wurde in zwei Phase III de novo Nierentransplantationsstudien (B201 und B251) untersucht. Zweimal täglich 1 g Mycophenolatmofetil (MMF) wurde als Vergleich herangezogen. Die folgenden zusammengesetzten primären Endpunkte wurden untersucht: Versagen der Wirksamkeit (biopsiebestätigte akute Abstossung, Verlust des Transplantats, Tod oder «lost to follow-up») nach 6 Monaten und Verlust des Transplantats, Tod oder «lost to follow-up» nach 12 Monaten. In diesen Studien war Certican generell nicht schlechter als MMF. Die Inzidenz von biopsiebestätigten Abstossungen nach 6 Monaten war in der B201 Studie 21.6% und 23.5% für Certican 1.5 mg/d und in der MMF-Gruppe. In der B251 Studie waren die Inzidenzen 17.1%und 23.5% für Certican 1.5 mg/d und in der MMF-Gruppe.
Eine reduzierte Transplantatfunktion mit einer Erhöhung des Serumkreatinins wurde öfter in Patienten beobachtet, welche Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion erhielten, als in Patienten der MMF-Gruppe. Dieser Effekt legt eine Erhöhung der Nephrotoxizität von Ciclosporin durch Certican nahe. Analysen der Arzneimittelkonzentrationen bzw. der Pharmakodynamik ergaben, dass unter einer reduzierten Exposition von Ciclosporin die Nierenfunktion verbessert werden konnte und dabei die Wirksamkeit erhalten blieb, solange der Minimal-Zielblutspiegel von Everolimus über 3 ng/ml gehalten wurde. Diese Annahme wurde nachträglich in zwei weiteren Phase III Studien (A2306 and A2307, die 237 bzw. 256 Patienten umfassten) bestätigt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Certican 1.5 mg/d (Initialdosierung, gefolgt von einer Dosierung basierend auf dem Ziel-Tal-Spiegel (C0) von ≥ 3 ng/ml) in Kombination mit einer reduzierten Exposition von Ciclosporin wurden untersucht. In beiden Studien wurde die Nierenfunktion verbessert, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Diese Studien enthielten jedoch keinen Vergleichsarm ohne Certican.
In einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Open-Label-Studie der Phase III, A2309, wurden De-novo-Nierentransplantatempfänger mit Certican 1.5 mg/d über 12 Monate behandelt. Certican wurde einerseits mit Ciclosporin in reduzierter Dosis oder mit einem Standardtherapieschema bestehend aus Natrium-Mycophenolat (MPA) + Ciclosporin kombiniert. Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab vor der Transplantation und an Tag 4 nach der Transplantation. Steroide wurden an 99% der Patienten verabreicht.
Die Resultate, die mit dem Certican-Dosierungsschema (= empfohlene Dosierung – s. «Dosierung/Anwendung») sowie mit der Kontrollbehandlung beobachtet wurden, sind untenstehend zusammengefasst.
Die Initialdosierung betrug in der Certican-Gruppe 1.5 mg/d. Sie wurde auf zwei Dosen täglich verteilt. Ab Tag 5 wurde die Dosis zur Aufrechterhaltung von Ziel-Tal-Spiegeln von Everolimus von 3-8 ng/ml modifiziert. Die Dosierung von Natrium-Mycophenolat betrug 1.44 g/d. Die Ciclosporin-Dosen wurden zur Aufrechterhaltung der in Tabelle 1 angegebenen Minimal-Zielblutspiegel angepasst. Die gemessenen Werte der Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin (C0 und C2) sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 1 Studie A2309: Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel C0 (ng/ml)

Tabelle 2 Studie A2309: gemessene Talspiegel von Ciclosporin und Everolimus (ng/ml)

Werte sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte; C0 = Talspiegel, C2 = Wert 2 Stunden nach der Verabreichung
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine zusammengesetzte Variable des Therapieversagens (Biopsie verifizierte akute Abstossung, Transplantatverlust, Tod oder fehlende Nachbeobachtung). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 Studie A2309: zusammengesetzte und einzelne Wirksamkeitsendpunkte nach 6 und 12 Monaten (Inzidenz in der ITT-Population)

Mon = Monate, 1° = primär, 2° = sekundär, CI = Konfidenzintervall bei einer Non inferiority Grenze von 10%. Zusammengesetzter Endpunkt: behandelte Biopsie-verifizierte akute Abstossung (biopsy-proven acute rejection, BPAR), Transplantatverlust, Tod oder fehlende Nachbeobachtung.
Die Nierenfunktion beurteilt anhand der gemäss MDRD-Formel berechneten glomerulären Filtrationsraten (GFR) ist in Tabelle 4 dargestellt.
Proteinurie abgeschätzt mittels Analyse des Eiweiss/Kreatinin-Quotienten im Spoturin ist in Tabelle 5 dargestellt. Es wurde ein Konzentrationseffekt gezeigt, wobei das Ausmass der Proteinurie bei Patienten mit Everolimus-Talspiegel > 8 ng/ml grösser war.
Unerwünschte Ereignisse, die unter dem Certican-Therapieschema beobachtet wurden, sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» ersichtlich. Bei mit Certican behandelten Patienten wurde eine geringere Häufigkeit von Virusinfektionen berichtet, hauptsächlich aufgrund niedrigerer Berichtsraten von CMV-Infektionen (0.7% versus 5.95%) und BK-Virus-Infektionen (1.5% versus 4.8%).
Tabelle 4 Studie A2309: Nierenfunktion (nach der MDRD-Formel berechnete GFR) nach 12 Monaten (ITT-Population)

Tabelle 5 Studie A2309: Eiweiss-Kreatinin-Quotient im Urin

1 mg/mmol = 8.84 mg/g. Behandlungsendpunkt: Monat 12 oder Last Observation carried forward.
In einer 24-monatigen randomisierten, multizentrischen, offenen, zweiarmigen Studie (A2433) wurden 2037 erwachsene Empfänger von Nierentransplantaten innerhalb von 24 Stunden nach ihrer Transplantation für die Behandlung mit entweder EVR+rCNI (Calcineurin-Inhibitor in reduzierter Exposition) oder MPA+sCNI (Calcineurin-Inhibitor in Standardexposition) randomisiert. In der EVR+rCNI-Gruppe lag die Anfangsdosis von Everolimus bei 3 mg/Tag in Form von 1.5 mg zweimal täglich (bei Anwendung zusammen mit Tacrolimus) bzw. von 1.5 mg in Form von 0.75 mg zweimal täglich (bei Anwendung zusammen mit Ciclosporin). Im 24. Monat wurden keine formellen Tests für Wirksamkeitsendpunkte durchgeführt. Daher sind in Tabelle 6 nur die Inzidenzraten aller Wirksamkeitsendpunkte im 12. Monat zusammengefasst.
Die unerwünschten Wirkungen in der EVR+rCNI-Gruppe in der Studie A2433 stimmen mit den Sicherheitsergebnissen aus den Zulassungsstudien überein, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt werden.
Tabelle 6 Vergleich zwischen den Behandlungen im Hinblick auf die Inzidenzraten der zusammengesetzten Endpunkte (Gesamtpopulation)

Herztransplantation:
In der Phase III Herzstudie (B253) wurde Certican 1.5 mg/d in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit 1-3 mg/kg/d Azathioprin (AZA) verglichen. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Inzidenz akuter Abstossung ≥ISHLT Grad 3A, akuter Abstossung in Assoziation mit haemodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod des Patienten oder «loss to follow-up» nach 6, 12 und 24 Monaten. Die 1.5 mg Dosierung von Certican war gegenüber AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der biopsiebestätigten akuten Abstossung ≥ISHLT Grad 3A nach 6 Monaten war 27.8% für die 1.5 mg/d Gruppe und 41.6% für die AZA Gruppe (p = 0.003 für 1.5 mg/d vs Kontrollgruppe).
Mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchungen der Koronararterien bei einer Untergruppe der Studienpopulation konnte gezeigt werden, dass die 1.5 mg Certican-Dosierung Transplantatvaskulopathien (definiert als Erhöhung der maximalen Intimadicke über den Grundwert von ≥ 0.5 mm in wenigstens einem korrespondierenden Schnitt einer «automated pullback sequence») statistisch signifikant wirksamer verhindern konnte als AZA. Transplantatvaskulopathien gelten als wichtige Risikofaktoren für den Langzeittransplantatverlust.
Bei mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion behandelten Patienten wurden höhere Serumkreatininwerte beobachtet als bei AZA-Patienten. Diese Resultate zeigten, dass Certican die Ciclosporin-induzierte Nephrotoxizität erhöht. Weitere Analysen deuten jedoch darauf hin, dass mit einer Ciclosporin-Dosisreduktion die Nierenfunktion ohne Verlust der Wirksamkeit verbessert werden könnte, solange die Everolimus-Plasmaspiegel über dem vorgegebenen Schwellenwert aufrechterhalten sind. Die Studien A2411 und A2310 wurden daraufhin durchgeführt, um dies zu untersuchen.
Bei Studie A2411 handelt es sich um eine randomisierte, 12-monatige, offene Studie bei De-novoherztransplantierten Patienten, in der Certican in Kombination mit reduzierten Dosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit Mycophenolat Mofetil (MMF) in Kombination mit Standarddosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden verglichen wurde. Als primärer Endpunkt sollte gezeigt werden, dass die Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach 6 Monaten) bei vergleichbarer Wirksamkeit (sekundärer Endpunkt) unter Behandlung mit Certican / CsA nicht schlechter als in der Kontrollgruppe MMF / CsA ist. In die Studie wurden insgesamt 174 Patienten eingeschlossen.
Die Dosierung von Certican (N = 92) betrug bei Behandlungsbeginn 1.5 mg/Tag und wurde angepasst, um den angestrebten Everolimus-Blutzielspiegel zwischen 3-8 ng/ml aufrecht zu erhalten. Die MMF Behandlung (N = 84) wurde bei einer Dosierung von 1'500 mg zweimal täglich begonnen. Die Ciclosporin Mikroemulsion Dosen wurden angepasst, um die folgenden Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml) zu erzielen (Tabelle 7):
Tabelle 7 Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)

Gemessene Talspiegel: s. Tabelle 8.
Tabelle 8 A2411: Statistische Zusammenfassung der CsA Blutspiegel* (Durchschnitt ± SD)

*Talspiegel (C0)
Veränderungen der Nierenfunktion: s. Tabelle 9.
Resultate zur Wirksamkeit: s. Tabelle 10.
Eine Non-Inferiorität bei der Nierenfunktion nach sechs Monaten konnte bei Patienten mit Certican / CsA - Behandlung im Vergleich zu Patienten mit MMF / CsA - Behandlung nicht gezeigt werden. Dies kann jedoch zumindest teilweise als Folge einer bestehenden Ungleichheit der Gruppen bei Randomisierung zu Studienbeginn angesehen werden.
Tabelle 9 Studie A2411: Durchschnittliche Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach Cockroft - Gault, ml/min), nach Visit und Therapiegruppe.

Alle randomisierten Patienten nach Transplantation, die die Studienmedikation erhalten haben. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden.
Wie durch statistische Tests gezeigt wurde, war die erzielte Wirksamkeit vergleichbar zwischen den zwei Gruppen.
Tabelle 10 Studie A2411: Wirksamkeits-Ereignisraten nach Therapiegruppe (12-Monats-Analyse)

Alle randomisierten Patienten. «n» ist die Anzahl der Patienten mit einem Ereignis. % ist die Ereignisrate. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden. Für den sekundären Endpunkt basiert das zweiseitige 95% CI auf dem z-Test, der p- Wert berechnet mittels einseitigem z-Test auf Non-Inferiorität mit Signifikanzniveau 0.025. Für die weiteren Wirksamkeitsvariablen wurde der exakte Fisher-Test benutzt, wobei der p-Wert keine signifikanten Unterschiede zeigt.
Bei der Studie A2310 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Therapieschemata mit Certican und Ciclosporin in reduzierter Dosis im Vergleich zu einem Standardtherapieschema mit Mycophenolatmofetil (MMF)/Ciclosporin über 24 Monate. Die Durchführung einer Induktionstherapie erfolgte zentrumsspezifisch; Optionen waren keine Induktion oder eine Induktion mit Basiliximab oder Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin. Alle Patienten erhielten Kortikosteroide.
Die Startdosis in der Certican-Gruppe betrug 1.5 mg/Tag und wurde ab Tag 4 zur Aufrechterhaltung der Everolimus-Minimalzielblutspiegel von 3-8 ng/ml modifiziert. Die MMF-Dosis betrug 3 g/Tag. Die Dosierungen von Ciclosporin wurden zur Aufrechterhaltung der gleichen Minimalzielblutspiegel-Bereiche wie in Studie A2411 angepasst.
Der Studienarm mit der höheren Certican-Dosis von 3 mg musste aufgrund einer erhöhten Rate an Todesfällen infolge von Infektionen und kardiovaskulären Erkrankungen in den ersten 3 Monaten nach Randomisierung vorzeitig gestoppt werden.
Die Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin sind in Tabelle 11 dargestellt.
Tabelle 11 Studie A2310: Gemessene Minimal-Blutspiegel von Ciclosporin (CsA) und Everolimus

Angegeben sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte; C0 = Talspiegel.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand aus einer zusammengesetzten Variablen des Wirksamkeitsversagens, die das Auftreten eines der folgenden Ereignisse beinhaltete: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisode (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossungsepisode (Acute Rejection, AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (Hemodynamic Compromise, HDC), Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up. Die Wirksamkeitsergebnisse in Monat 12 sind in Tabelle 12 dargestellt.
Tabelle 12 Studie A2310: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten in den Behandlungsgruppen (ITT-Population - 12-Monats-Analyse)

Zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisoden (BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossung (AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (HDC), Transplantatverlust//Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up. *Loss-to-Follow-up hinsichtlich eines relevanten (primären oder sekundären) Endpunktes.
Tabelle 13 Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten bei Induktionstherapie (ITT Population: 12-Monats-Analyse)

Die höhere Todesfallrate im Certican-Arm im Vergleich zum MMF-Arm war hauptsächlich das Ergebnis einer erhöhten infektionsbedingten Todesfallrate innerhalb der ersten drei Monate bei den Certican-Patienten in der Studiensubgruppe der Patienten, die eine Induktionstherapie mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten. Eine deutlich höhere 3-Monats-Inzidenz schwerer Infektionen bei den Certican-Patienten als bei den MMF-Patienten in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin -Subgruppe scheint eine stärkere immunsuppressive Wirksamkeit widerzuspiegeln (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Innerhalb dieser Subgruppe war die Mortalität bei Patienten ganz besonders erhöht, die ein Linksherzunterstützungssystem benötigten (Certican 5/9 vs. MMF 1/14).
Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).
Für die anhand der nach der MDRD-Formel errechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR) beurteilte Nierenfunktion im Verlauf der Studie A2310 ergab sich in Monat 12 eine statistisch signifikante Differenz von 5.5 ml/min/1.73 m2 (97.5%-KI -10.9; -0.2) zu Ungunsten der mit 1.5 mg Everolimus behandelten Gruppe.
Certican darf nur mit einer reduzierten Ciclosporin-Dosis und unter engmaschiger Laborüberwachung zur Einhaltung des Ciclosporin-Spiegels angewendet werden (s. Tabelle unter «Dosierung/Anwendung»).
Proteinurien, ausgedrückt als Protein-Kreatinin-Quotient in Spontanurinproben, waren bei den mit Certican behandelten Patienten tendenziell stärker. Bei 22% der Patienten unter Certican wurden im Vergleich zu 8.6% der MMF-Patienten subnephrotische Werte gemessen; nephrotische Werte wurden ebenfalls berichtet (0.8%) und betrafen zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
Die unerwünschten Wirkungen in der mit 1.5 mg Everolimus behandelten Gruppe in der Studie A2310 entsprechen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bei den mit Certican behandelten Patienten wurde eine niedrigere Rate viraler Infektionen berichtet, die hauptsächlich auf eine geringere Rate an berichteten CMV-Infektionen im Vergleich zu MMF (7.2% versus 19.4%) zurückzuführen war.
Lebertransplantation:
In der Phase III-Studie an erwachsenen Lebertransplantat-Empfängern (H2304) wurden HCV+ und HCV- Patienten Tacrolimus in reduzierter Exposition und Certican in einer Dosis von 1.0 mg zweimal täglich verabreicht, wobei die initiale Dosis von Certican 30 Tage nach der Transplantation eingenommen wurde. Dieses Dosierungsschema wurde mit Tacrolimus alleine mit Zieltalspiegel von 6-10 ng/ml verglichen bis zu 24 Monaten. Die Dosis von Certican wurde angepasst, um im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von Everolimus zwischen 3-8 ng/ml zu erreichen. Die mittleren Zielblutspiegel von Everolimus lagen im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus zu allen Zeitpunkten im Zielbereich (Bereich 3.4 bis 6.3 ng/ml). Die Dosen von Tacrolimus wurden anschliessend mit dem Ziel angepasst, während 12 Monaten im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von 3-5 ng/ml zu erreichen.
Ein dritter Studienarm, der die Eliminierung von Tacrolimus untersuchen sollte, wurde vorzeitig gestoppt, da eine erhöhte Rate der Abstossung und von Nebenwirkungen beobachtet wurden. Aus diesem Grund kann eine Behandlung mit Certican und Tacrolimus-Eliminierung nicht empfohlen werden.
Der primäre Studienendpunkt war der Vergleich der Raten des Wirksamkeitsversagens (definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus behandelter, mittels Biopsie bestätigter akuter Abstossung (tBPAR), Transplantatverlust oder Tod) nach 12 Monaten zwischen frühzeitiger Minimierung von Tacrolimus, unterstützt durch die Gabe von Certican ungefähr 4 Wochen nach der Lebertransplantation, und üblicher Exposition von Tacrolimus.
Zusammenfassend war in der Analyse nach 12 Monaten die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunktes (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus mit 6.7% niedriger als im Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine (9.7%) (Tabelle 14). Die Differenz der Schätzungen zwischen dem Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus und dem Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine betrug -3.0% (97.5% KI -8.7% bis 2.6%). In Bezug auf das Auftreten von Transplantatverlust und Tod war der Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus numerisch nicht unterlegen, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus wurde im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine eine statistisch signifikant niedrigere Rate an akuten Abstossungen beobachtet (3.7% gegenüber 10.7%) (Tabelle 15). Die Resultate waren bei HCV+ und HCV- Patienten ähnlich.
Tabelle 14 Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats und 24-Monats-Analyse)

1. tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.
2. *Z-Test p-Wert des Tests auf Nicht-Unterlegenheit (Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = 12%) gilt für den einseitigen Test und wurde mit dem 0.0125 Signifikanzniveau verglichen.
3. Bei Kaplan-Meier-Schätzungen ist für Patienten ohne Ereignis der Tag der Zensurierung der Tag des letzten Kontakts.
Tabelle 15 Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)

1. AR = Acute rejection (akute Abstossung); tAR = treated acute rejection; BPAR = biopsy proven acute rejection (mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der BPAR und tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.
2. Ohne weitere Verlaufskontrolle hinsichtlich «Transplantatverlust, Tod oder ohne weitere Verlaufskontrolle» ist definiert als ein Patient, der nicht gestorben ist, keinen Transplantatverlust erlitten hat und dessen letztes Kontaktdatum vor der unteren Grenze des 12/24-Monats-Visitenfensters liegt.
3. *Risiko Differenz 95% für 12-Monats-Daten und 97.5% für 24-Monats-Daten
4. ** = für diese Variable wurden das exakte Konfidenzintervall und der zweiseitige exakte Fisher-Test benutzt. Für andere Variablen wurden asymptotische Konfidenzintervalle und der Pearson-Chi-Quadrat-Test benutzt.
5. Alle p-Werte gelten für zweiseitige Tests und wurden mit dem 0.05 Signifikanzniveau verglichen.
Nierenfunktion:
Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf eine Veränderung der eGFR (MDRD4) [ml/min/1.73 m2] vom Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 und 24 für die ITT-Population ist in Tabelle 16 dargestellt. Nach 12 Monaten wurde für Certican + reduziertes Tacrolimus im Vergleich zu Tacrolimus alleine eine höhere eGFR gemessen (80.6 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zu 70.3 ml/min/1.73 m2).
Tabelle 16 Studie H2304: Vergleich der eGFR (MDRD 4) zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)

Eine statistisch signifikante Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Certican + reduziertes Tacrolimus vs. Tacrolimus-Kontrollarm) wurde zugunsten von Certican + reduziertes Tacrolimus bezüglich der mittleren eGFR von Woche 6 bis zu Monat 36 beobachtet (einschliesslich Studienendpunkt und Behandlungsendpunkt). Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug die mittlere eGFR 85.0 ml/min/1.73m2 für Certican + reduziertes Tacrolimus gegenüber 78.0 ml/min/1.73m2 für Tacrolimus alleine.
Es wurde eine 24-monatige, multizentrische, offene randomisierte kontrollierte Nicht-unterlegenheitsstudie (H2307) an erwachsenen Empfängern eines Lebertransplantats von einem Lebendspender (living donor liver transplant, LDLT), die Everolimus in Kombination mit Tacrolimus in reduzierter Exposition (EVR+rTAC) erhielten, im Vergleich zu Tacrolimus in der Standardexposition (sTAC) durchgeführt, um eine nicht-unterlegene Wirksamkeit, bestimmt anhand des CEF (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod), und eine zumindest nicht-unterlegene Nierenfunktion, gemessen anhand der eGFR, nachzuweisen. Die empfohlene Konzentration im Vollblut zum Zeitpunkt der Talexposition vor der Morgendosis (C-0h) (3 bis 8 ng/ml) im EVR+rTAC-Arm wurde während der gesamten Studie aufrechterhalten.
Im 24. Monat wurden keine formellen Tests für Wirksamkeitsendpunkte durchgeführt. Daher sind die Inzidenzraten aller Wirksamkeitsendpunkte im 12. Monat in Tabelle 17 zusammengefasst
Die unerwünschten Wirkungen in der EVR+rTAC-Gruppe in der Studie H2307 stimmen mit den Sicherheitsergebnissen aus den Zulassungsstudien überein, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt werden.
Tabelle 17 Studie H2307: Vergleich zwischen den Behandlungen im Hinblick auf die Inzidenzraten der zusammengesetzten Endpunkte (Gesamtpopulation – Analyse nach 12 Monaten)

In der Erweiterungsphase von H2307 (H2307E1) schlossen 18 Patienten (nur Japaner) die 36-monatige Behandlung in ihren jeweiligen Armen EVR+rTAC (n=13) und sTAC-Kontrolle (n=5) ab. Ziel dieser Erweiterungsstudie war es, die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus in Kombination mit reduziertem Tacrolimus (TAC) im Vergleich zur Tacrolimus-Kontrolle zu untersuchen. Im Monat 36 betrug die Inzidenzrate des kombinierten Endpunkts zwischen EVR+rTAC und sTAC-Kontrolle für Wirksamkeitsereignisse 14,4 % (2 Patienten) bzw. 9,1 % (1 Patient). Im Monat 36 betrug die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate der eGFR seit der Randomisierung -26,88 ml/min/1,73 m2 in der EVR+rTAC-Gruppe und -16,87 ml/min/1,73 m2 in der sTAC-Kontrollgruppe. Das Sicherheitsprofil von EVR+rTAC in der Erweiterungsstudie stimmte mit den Ergebnissen überein, die nach 24 Monaten in der Studie H2307 beobachtet wurden.
Pädiatrische Population
In einer 12-monatigen, multizentrischen, offenen randomisierten kontrollierten Studie, der Studie A2314, mit einem zusätzlichen Sicherheits-Follow-up nach weiteren 24 Monaten, wurden 106 pädiatrische Nierentransplantationspatienten für die Beurteilung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit der frühzeitigen Induktion von Everolimus bei Reduzierung der Dosis von Tacrolimus und Absetzen des Steroids 6 Monate nach der Transplantation (52 Patienten in der EVR+rTAC-Gruppe), verglichen mit einem Standardschema aus Tacrolimus, MMF und einem Steroid (54 Patienten in der MMF+sTAC-Gruppe), randomisiert. Nach 12 Monaten betrug die Inzidenzrate für das kombinierte Wirksamkeitsversagen (composite efficacy failure, CEF) (BPAR, Transplantatverlust oder Tod) 9.6% in der Gruppe mit EVR+rTAC bzw. 5.6% in der Gruppe mit MMF+sTAC.
Nach 36 Monaten lag der CEF-Endpunkt in der EVR+rTAC-Gruppe und der MMF+sTAC-Gruppe bei 9,8 % bzw. 9,6 %, während eine behandelte BPAR bei fünf Patienten in jeder Gruppe auftrat. Ein Transplantatverlust wurde bei einem Patienten (2,1 %) in der EVR+rTAC-Gruppe und bei zwei Patienten (3,8 %) in der MMF+sTAC-Gruppe festgestellt.
Die anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) berechnete Nierenfunktion betrug im Monat 12 in den Gruppen EVR+rTAC und MMF+sTAC 76,2 bzw. 72,5 ml/min/1,73 m2. Nach 36 Monaten betrug die eGFR 68,1 und 67,3 ml/min/1,73 m2 in den Gruppen EVR+rTAC bzw. MMF+sTAC. Unerwünschte Ereignisse, die bei der Everolimus-Behandlung beobachtet wurden, sind unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.
Es wurde eine 24-monatige multizentrische, einarmige prospektive Studie (H2305) an pädiatrischen Lebertransplantatempfängern (n=56; Alter 1 Monat bis 18 Jahre) durchgeführt, um die Nierenfunktion sowie die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit bei Everolimus in Kombination mit einer reduzierten Exposition gegenüber Ciclosporin bzw. Tacrolimus zu bewerten.
Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das kombinierte Wirksamkeitsversagen (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) lagen 12 Monate nach der Transplantation bei 1.9% und 24 Monate nach der Transplantation bei 5.9%. Im Verlauf der 24 Monate der Behandlung traten keine Todesfälle und keine Fälle eines Transplantatverlusts auf. In den Monaten 12 und 24 wurde eine Verbesserung der Nierenfunktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen anhand der eGFR, um 6.2 ml/min/1.73 m2 bzw. 4.5 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn festgestellt. Unerwünschte Ereignisse, die bei der Everolimus-Behandlung beobachtet wurden, sind unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung erreicht Everolimus nach 1 bis 2 h die Maximalkonzentration. Die Everolimus-Blutkonzentrationen sind bei Transplantationspatienten im Bereich von 0.25 bis 15 mg proportional zur Dosis. Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierbaren Tablette verglichen mit der Tablette beträgt 0.90 (90%, CI 0.76 – 1.07) auf der Basis des AUC-Verhältnis.
Effekte durch Nahrung
Cmax und AUC von Everolimus sind um 60% und 16% reduziert, wenn die Tablette zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Certican konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus, das im Bereich von 5 bis 5000 ng/ml konzentrationsabhängig ist, beträgt 17% bis 73%. Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei Gesunden und Patienten mit leichten Leberschädigungen bei ungefähr 74%. Das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz/F) bei stabilen Nierentransplantierten beträgt 342 ± 107 l.
Metabolismus
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung beim Menschen ist es die hauptsächliche zirkulierende Komponente im Blut. Sechs hauptsächliche Metaboliten von Everolimus wurden in menschlichem Blut nachgewiesen, darunter drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei Metaboliten, die bei der Hydrolyse des zyklischen Lactons entstehen, und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei in Toxizitätsstudien verwendeten Tierarten beobachtet und zeigten ca. 100-fach weniger Aktivität als Everolimus selbst. Somit geht man davon aus, dass die Ausgangssubstanz den Grossteil der gesamten pharmakologischen Wirkung von Everolimus beiträgt.
Elimination
Nach der Gabe einer einzelnen Dosis von radioaktiv markiertem Everolimus an Transplantationspatienten, die Ciclosporin erhielten, wurde der grösste Teil der Radioaktivität (80%) in den Faeces gefunden und nur ein kleiner Teil (5%) wurde mit dem Urin ausgeschieden. Die Ursprungssubstanz konnte weder im Urin noch den Faeces nachgewiesen werden.
Steady State Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik ist bei Nieren- und Herztransplantierten, die zweimal täglich Everolimus zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion erhalten, vergleichbar. Das Gleichgewicht wird am Tag 4 erreicht, mit zwei- bis dreifach höheren Blutwerten als nach der ersten Dosis.
Tmax tritt 1 bis 2 h nach Einnahme ein. Bei 2x/d 0.75 mg erreicht Cmax im Durchschnitt 11.1 ± 4.6 ng/ml und die AUC erreicht im Mittel 75 ± 31 ng x h/ml. Bei zwei täglichen Dosen von 0.75 mg betragen die Blutwerte vor der Dosis (Cmin) im Mittel 4.1 ± 2.1 ng/ml. Die Everolimus-Exposition bleibt innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation stabil. Cmin korreliert signifikant mit AUC mit einem Korrelationskoeffizienten zwischen 0.86 und 0.94. Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik beträgt die orale Clearance (CL/F) 8.8 l/h (27% Variation zwischen den Patienten) und das zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) ist 110 l (36% Variation zwischen den Patienten). Die Residualvariabilität der Blutkonzentrationen ist 31%. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 ± 7 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) war die durchschnittliche AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1.6-fache erhöht. In zwei unabhängig voneinander untersuchten Gruppen von 8 bzw. 9 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) war die durchschnittliche AUC um das 2.1- bzw. 3.3-fache erhöht. Bei 6 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) war die durchschnittliche AUC um das 3.6-fache erhöht. Mittlere Halbwertszeiten waren 52, 59 und 78 Stunden bei leicht, mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion. (s. «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Niereninsuffizienz nach der Transplantation (CLcr Bereich 11 – 107 ml/min) beeinflussten die Pharmakokinetik von Everolimus nicht.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei Erwachsenen (16-70 Jahre) wurde die begrenzte Reduktion der oralen Everolimus-Clearance auf 0.33% pro Jahr geschätzt. Es sind keine Anpassungen der Dosierung nötig.
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Die Everolimus-CL/F stieg linear mit dem Alter der Patienten (1 bis 16 Jahre), der Körperoberfläche (0.49-1.92 m2) und dem Gewicht (11-77 kg). Die Steady State CL/F war 10.2 ± 3.0 l/h/m2 und die Eliminations-Halbwertzeit 30 ± 11 h. Insgesamt 19 pädiatrische de novo Nierentransplantationspatienten (1 bis 16 Jahre) erhielten Certican dispergierbare Tabletten in einer Dosis von 0.8 mg/m2 (Maximum 1.5 mg) 2x/d mit Ciclosporin Mikroemulsion. Bei diesen Dosierungen lag die Everolimus-AUC bei 87 ± 27 ng x h/ml, was vergleichbar ist mit Erwachsenen, die 0.75 mg 2x/d erhalten. Die Steady State Minimalwerte (C0) erreichten 4.4 ± 1.7 ng/ml.
Ethnizität
Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik, ist die orale Clearance (CL/F) bei schwarzen Patienten im Durchschnitt um 20% höher (s. «Dosierung/Anwendung»).
Beziehung zwischen Exposition und Antwort
Der durchschnittliche Everolimus Minimal-Zielblutspiegel (C0) während der ersten 6 Monaten nach der Transplantation stand in Beziehung mit der Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen und Thrombozytopenien in Nieren- und Herztransplantationspatienten (s. untenstehende Tabelle).
Bei lebertransplantierten Patienten ist kein Zusammenhang zwischen den Everolimus-Minimalspiegeln und klinischen Ereignissen ersichtlich. Eine höhere Exposition korrelierte jedoch nicht eindeutig mit einer Zunahme unerwünschter Ereignisse.

Präklinische Daten

Im Nierentransplantationsmodell mit Cynomolgusaffen erfolgte die Abstossung bei unbehandelten Tieren innerhalb von 4-8 Tagen. Bei der Behandlung mit Everolimus konnte die Abstossung auf 27 Tage (Medianwert) verzögert werden; der Range lag bei 8-91 Tagen. Bei der höheren Dosierung von 1.5 mg/kg stieg der Medianwert auf 59 Tage und der Range betrug 28-85 Tage. Mit der Vergleichssubstanz Rapamycin betrug der Medianwert bei der 0.75 mg/kg Dosierung 43 Tage (Range 5-103 Tage) und bei der 1.5 mg/kg Dosierung 56 Tage (Range 8-103 Tage). Es ist zu bemerken, dass nur in der 1.5 mg/kg Rapamycingruppe bei 3 von 8 behandelten Affen eine Abstossung innerhalb des gesamten Beobachtungszeitraumes von 103 Tagen verhindert werden konnte.
Statistisch gesehen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarten.
Im Tierversuch zeigte Everolimus ein niedriges akuttoxisches Potential. Es wurde weder bei Mäusen noch bei Ratten eine Letalität oder schwere Toxizität nach einzelnen oralen Dosen von 2000 mg/kg (Limit Test) beobachtet.
Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde in Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) in Affen und Ratten, sowie, nur bei Ratten, die Lunge (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) und die Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse). Minimale Nierenveränderungen zeigten sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszinablagerungen im Tubulusepithel) und Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Die Exposition bei Ratten lag unter der Exposition in therapeutischen Dosen.
Everolimus scheint spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern.
Die Kombination von Everolimus mit Ciclosporin verursachte eine höhere systemische Exposition gegenüber Everolimus und erhöhte die Toxizität, inklusive Befunde der Niere. Dabei gab es bei Ratten und Affen keine neuen Zielorgane mit Ausnahme von Hämorrhagien und Arterienentzündungen, die bei Affen in verschiedenen Organen auftraten. Histopathologisch wurden auch Befunde in der Niere diagnostiziert.
Mutagenität
Genotoxizitätsstudien, die relevante Genotoxizitäts-Endpunkte berücksichtigten, zeigten keine Hinweise auf klastogene oder mutagene Wirkungen.
Karzinogenität
Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten während bis zu zwei Jahren zeigten kein onkogenes Potential.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronkonzentration waren bei Dosierungen von 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Bei Dosierungen von 5 mg/kg liegt die Exposition innerhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs. Nach Absetzen der Behandlung gab es Anzeichen von Reversibilität.
Bei weiblichen Ratten beeinflusste Everolimus die Fertilität der Weibchen nicht, konnte aber die Plazenta durchdringen und war für die Foeten toxisch. In Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition beim Menschen Embryo/Foetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Foetus manifestierte sowie eine erhöhte Inzidenz von Veränderungen des Skelettes und Missbildungen. Bei Kaninchen wurde bei systemischer Exposition ähnlich jener beim Menschen Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dispergierbare Tabletten: Wenn Ciclosporin Mikroemulsion via Nase-Magen-Sonde verabreicht wird, sollte es vor Certican eingenommen werden. Die beiden Arzneimittel sollten nicht gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Certican Tabletten sollen ganz eingenommen und vor dem Gebrauch nicht zerkleinert werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, stehen dispergierbare Tabletten zur Verfügung. Diese können wie folgt verabreicht werden:
Oral in einer 10 ml Spritze: Die dispergierbaren Tabletten werden in einer 10 ml Spritze platziert, die Spritze bis auf 5 ml mit Wasser aufgefüllt und die Tabletten während 90 sec unter leichtem Schütteln aufgelöst. Die maximale Menge Certican, die in einer 10 ml Spritze aufgelöst werden kann, beträgt 1.25 mg. Das aufgelöste Arzneimittel wird direkt mit der Spritze in den Mund verabreicht. Die Spritze wird mit 5 ml Wasser gespült und die Spülung wieder in den Mund verabreicht. Weitere 10 bis 100 ml Wasser oder verdünnter Sirup sollten getrunken werden.
Oral in einem Plastikbecher: Die dispergierbaren Tabletten werden in einem Plastikbecher in ca. 25 ml Wasser aufgelöst. Die maximale Menge Certican, die in 25 ml Wasser aufgelöst werden kann, beträgt 1.5 mg. Der Becher soll zum Auflösen der Tabletten ca. 2 min stehen gelassen und vor der Verabreichung leicht umgerührt werden. Der Becher soll sofort nach der Verabreichung mit weiteren 25 ml Wasser gespült und vollständig ausgetrunken werden.
Via Nase-Magen-Sonde: Die dispergierbaren Tabletten werden in einem kleinen Plastikbecher in ca. 10 ml Wasser während 90 sec unter leichtem Schwenken aufgelöst. Das aufgelöste Arzneimittel wird in eine Spritze gefüllt und langsam (innerhalb von 40 sec) in eine Nase-Magen-Sonde injiziert. Der Becher (und die Spritze) sollen dreimal mit 5 ml Wasser gespült und die Spülung in die Sonde injiziert werden. Die Sonde soll nochmals mit 10 ml Wasser gespült werden. Die Nase-Magen-Sonde sollte während mindestens 30 min nach der Certican Verabreichung abgeklemmt bleiben.

Zulassungsnummer

56238, 56239 (Swissmedic)

Packungen

Tabletten zu 0.25 mg: 60 (B)
Tabletten zu 0.5 mg: 60 (B)
Tabletten zu 0.75 mg: 60 (B)
Tabletten zu 1 mg: 60 (B)
Dispergierbare Tabletten zu 0.1 mg: 60 (B)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Mai 2023