ZusammensetzungWirkstoffe
Amlodipin als Amlodipinbesilat, Valsartan, Hydrochlorothiazid.
Hilfsstoffe
Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum.
Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der essentiellen Hypertonie.
Exforge HCT ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Zweifachtherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.
Exforge HCT ist indiziert als Ersatztherapie bei Patienten, die bereits Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Bei Umstellung von einer Zweifachtherapie auf Exforge HCT beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 1 Filmtablette Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg oder 10 mg/160 mg/25 mg.
Patienten, welche Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Exforge HCT umgestellt werden.
Die höchste empfohlene Dosis von Exforge HCT beträgt 10/320/25 mg (2 Tabletten Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg).
Exforge HCT soll mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Betreffend Absetzen von Betablockern siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.
Wegen der Wirkstoffkomponenten Hydrochlorothiazid ist Exforge HCT bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 mL/min) mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Thiazid-Diuretika sind als Monotherapie bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) unwirksam, sie können jedoch bei Anwendung mit der gebotenen Vorsicht in Kombination mit einem Schleifendiuretikum auch bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min von Nutzen sein.
Ältere Patienten
Auf Grund des Amlodipins, welches in Exforge HCT enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Exforge HCT bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe, anderen Sulfonamidderivaten oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Biliäre Zirrhose oder Cholestase.
Anurie.
Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Kombination von Exforge HCT mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<60 ml/min/1.73 m2).
Schwere Hypotonie.
Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock).
Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).
Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: siehe «Interaktionen»
Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer unkomplizierter Hypertonie wurde eine übermässige Hypotonie einschliesslich orthostatischer Hypotonie bei 1.7% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, bei 1.8% mit Valsartan/HCT 320/25 mg, bei 0.4% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg und bei 0.2% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg beobachtet.
Bei übermässiger Hypotonie unter Exforge HCT sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und falls nötig eine i.v. Infusion mit Kochsalzlösung erhalten. Wenn sich der Blutdruck wieder stabilisiert hat, kann mit der Therapie fortgefahren werden.
Serumelektrolyte
Gleichzeitige Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) sollte mit Vorsicht erfolgen.
Elektrolyte
Kalium
Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokaliämie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden soll eine Hypokaliämie korrigiert werden. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Exforge HCT einen Angiotensin-II-Rezeptorblocker enthält, sollte die Substitution von Kalium mit ausgesprochener Vorsicht erfolgen. Die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
Natrium
Thiazid-Diuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Kalzium
Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Exforge HCT eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.
Amlodipin – Valsartan - Hydrochlorothiazid
In der kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit der Hypokaliämie (Serum-Kalium < 3.5 mmol/l) zu irgendeinem Zeitpunkt 9.9% mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, 24.5% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg, 6.6% mit Valsartan/HCT 320/25 mg und 2.7% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg. Jeweils ein Patient (0.2%) in den Gruppen mit Amlodipin/Valsartan/HCT und HCT/Amlodipin brach die Therapie wegen Hypokaliämie ab. Die Inzidenz der Hyperkaliämie (Serum-Kalium > 5.7 mmol/l) betrug 0.4% mit Amlodipin/Valsartan/HCT gegenüber 0.2-0.7% mit den Zweifach-Therapien.
In der kontrollierten Studie glichen sich die entgegengesetzten Wirkungen von Valsartan 320 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr aus, bei anderen überwog der eine oder andere Effekt.
Absetzen eines Beta-Blockers
Exforge HCT enthält keinen Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.
Patienten mit Nierenarterienstenose
Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Exforge HCT, daher sollte Exforge HCT mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Patienten mit Nierentransplantation
Zur Zeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Exforge HCT bei Patienten, welche kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Exforge HCT bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (s. «Dosierung/Anwendung») und bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen. Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Angioödem
Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Exforge HCT muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und eine angemessene Therapie mit Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten, und Exforge HCT darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.
Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt
Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.
Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.
Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris
Nach Beginn der Verabreichung oder Erhöhung der Dosierung von Amplodipin kann es zu einer Verschlechterung der Angina pectoris oder zu einem akuten Herzinfarkt kommen, insbesondere bei Patienten mit schweren arteriellen Verschlusskrankheiten der Herzkranzgefässe.
Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Bei Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose oder bei obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist besondere Vorsicht geboten, wenn Amlodipin angewendet wird.
Systemischer Lupus erythematodes
Unter Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wurden Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes beobachtet.
Metabolische Störungen
Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz verschlechtern und den Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden erhöhen.
Metabolische Effekte
Exforge HCT kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Exforge HCT bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
Unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden wurden bei einigen Patienten mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie pathologische Veränderungen in der Nebenschilddrüse festgestellt. Bei Auftreten von Hyperkalzämie sind zusätzliche diagnostische Abklärungen erforderlich.
Sonstiges
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.
Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu Aderhauterguss (choroidal effusion) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlus oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen.
Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Exforge HCT abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
InteraktionenValsartan – Hydrochlorothiazid: Interaktionen, die beide Komponenten betreffen
Lithium
Folgende Interaktionen können bei Anwendung beider Komponenten (Valsartan und/oder Hydrochlorothiazid) von Exforge HCT auftreten:
Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Exforge HCT erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen.
Amlodipin
Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
Valsartan
Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten.
Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.
Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Exforge HCT enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
Hydrochlorothiazid
Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin Rezeptorblocker (ARBs) und Direkte Reninhemmer (DRIs).
Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide einschliesslich Hydrochlorothiazid verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie Curare-Derivaten.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Cox-2 selektive Hemmer: Die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika (z.B. Salizylsäurederivate oder Indomethacin) kann die diuretische und antihypertensive Wirkung von Thiaziden abschwächen. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann es zum akuten Nierenversagen kommen.
Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kaliumspiegel: Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Verabreichung anderer kaliuretischer Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin B, Penicillin G, Salizylsäurederivaten oder Antiarrhythmika (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») verstärkt werden.
Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten. (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann Digitalis-induzierte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Antidiabetische Arzneimittel: Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann sich auf Grund der hyperglykämischen Wirkung von Hydrochlorothiazid als notwendig erweisen.
Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich wegen der Abnahme der gastrointestinalen Peristaltik und der verlangsamten Entleerung des Magens. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
Methyldopa: Es gibt Literaturberichte über hämolytische Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.
Ionenaustauscherharze: Die Resorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
Vitamin D: Die Verabreichung von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann den Anstieg des Serum-Kalziums verstärken.
Ciclosporin: Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Hydrochlorothiazid kann das Risiko für Hyperurikämie und Gicht-artige Komplikationen erhöhen.
Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
Allopurinol: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Amantadin: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen von Amantadin vergrössern.
Diazoxid: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid steigern.
Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und ihre myelosuppressiven Wirkungen steigern.
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
In-vitro-Studien
Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.
Enzyminhibitoren
Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren):
Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE – Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-lnhibitoren
mTOR-lnhibitoren, wie z.B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-lnhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-lnhibitoren die mTOR-lnhibitoren-Exposition erhöhen.
Andere Interaktionen
Wirkung von Exforge HCT auf andere Arzneimittel
Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe
In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.
Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.
Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.
Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.
Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.
Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.
Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten. die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Exforge HCT
Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin
CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.
CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.
Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
Grapefruitsaft:
Die Anwendung von Amlodipin (in Exforge HCT enthalten) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Exforge HCT darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).
Aufgrund des Mechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Bei Anwendung von ACE-Hemmern (einer spezifischen Arzneimittelklasse, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirkt) bei schwangeren Frauen während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels wurde über Schädigungen und Tod des Fötus berichtet. Anhand retrospektiver Daten wurde zudem die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko für Geburtsschäden assoziiert. Es existieren Berichte über Spontanaborte, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörung des Neugeborenen bei Frauen, welche aus Versehen Valsartan eingenommen haben.
Untersuchungen an Tieren mit Amlodipin haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, in utero kann fötale oder neonatale Gelbsucht oder Thrombozytopenie verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden, die beim Erwachsenen aufgetreten sind. Hydrochlorothiazid kann - wie auch andere Diuretika – die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.
Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Exforge HCT von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Exforge HCT unverzüglich beendet werden.
Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher ist die Einnahme von Exforge HCT während der Stillzeit kontraindiziert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit von Exforge HCT wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie an 2'271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Unter der Dreifachkombination wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu den bekannten Wirkungen der Einzelwirkstoffe berichtet. Unter Langzeittherapie wurden keine anderen als die bereits bekannten Risiken beobachtet. Exforge HCT war unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse gut verträglich.
Häufigkeiten
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie
Gelegentlich: Anorexie, Hyperkalziämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Koordinationsstörungen, Lagerungsschwindel, Anstrengungsschwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Neuropathie, Schläfrigkeit, Synkope
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Drehschwindel
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Halsirritationen
Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Dyspepsie
Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Mundgeruch, Diarrhö, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem
Selten: Hyperhidrose, Exanthem, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Pollakisurie
Gelegentlich: Serumkreatininerhöhung, akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Oedeme
Gelegentlich: Abasie, Gangstörungen, Asthenie, Unbehagen, Malaise, nicht-kardialer Brustschmerz
Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure
In einer kontrollierten, klinischen Studie über 8 Wochen waren die Laborwertveränderungen unter Exforge HCT geringfügig und gemäss dem pharmakologischen Wirkungsmechanismus der Einzelwirkstoffe. Valsartan in der Dreifachkombination schwächt den hypokaliämischen Effekt von Hydrochlorothiazid ab.
Zusätzliche Information zu den Einzelwirkstoffen
Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in der Studie mit Exforge HCT nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:
Amlodipin
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Hypersensibilität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst)
Selten: Verwirrung
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Tremor, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien
Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie
Augenerkrankungen
Häufig: Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen
Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
Sehr selten: Myokardinfarkt
Gefässerkrankungen
Häufig: Wallungen
Gelegentlich: Hypotonie
Sehr selten: Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Rhinitis, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung)
Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit
Sehr selten: Gastritis, Gingivahyperplasie, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Alopezie, Exanthem, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria
Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Steven Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lichtempfindlichkeit
Unbekannt: Toxische Epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgien, Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ödeme
Häufig: Müdigkeit, Asthenie
Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen
Untersuchungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme
Valsartan
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: virale Infektionen
Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis
Sehr selten: Rhinitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie
Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Hypersensibilität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperkaliämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: verminderte Libido
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: posturale Benommenheit
Selten: Benommenheit
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzinsuffizienz
Sehr selten: Herzrhythmusstörungen
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Vaskulitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Angiooedem, Rash, Exanthem
Unbekannt: Dermatitis bullous
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Arthralgien
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Sehr selten: fötale Komplikationen
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde jahrelang in grossem Umfang und manchmal in höheren Dosen als in Exforge HCT verwendet. Unter Monotherapie mit Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet:
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura
Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: (vorwiegend unter höheren Dosen) Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte
Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie
Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage,
Sehr selten: hypochlorämische Alkalose
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression
Augenerkrankungen
Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion)
Herzerkrankungen
Selten: Arrhythmien
Gefässerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenoedem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen
Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation und Diarrhoe.
Sehr selten: Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Cholestase oder Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Urtikaria und andere Formen von Ausschlag
Selten: Photosensibilitätsreaktionen
Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes und toxisch epidermale Nekrolyse
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Impotenz.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
Häufigkeit nicht bekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung mit Exforge HCT vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis von Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel.
Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmassnahmen (einschliesslich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.
Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.
Bei einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid können Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Elektrolytstörungen verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen auftreten.
Behandlung
Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.
Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen.
Wenn die Einnahme erst kürzlich erfolgte, kann das Induzieren von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Verabreichung von Aktivkohle bei gesunden Probanden sofort oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin zeigte eine signifikante Abnahme der Absorption von Amlodipin.
In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.
Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich, Hydrochlorothiazid ist dialysierbar.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C09DX01
Wirkungsmechanismus
Exforge HCT kombiniert drei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: den Kalzium-Antagonisten Amlodipin, den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und das Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe besitzt einen additiven antihypertensiven Effekt.
Amlodipin
Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.
Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.
Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.
Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes und einem Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.
Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikulären enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.
Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion und die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren und Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen auf diese elektrokardiographischen Parameter.
Valsartan
Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Rezeptorsubtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, was die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.
Valsartan hemmt ACE, auch bekannt als Kininase II, nicht, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p < 0.05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p < 0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.
Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der antihypertensive Effekt innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
Hydrochlorothiazid (HCT)
Wirkort der Thiazid-Diuretika ist vorwiegend der distale Tubulus contortus in der Nierenrinde. Es wurde dort ein Rezeptor hoher Affinität als primäre Bindungsstelle der Thiazide nachgewiesen. Die Wirkungsweise der Thiazide beruht auf der Hemmung des Symporters für Na+ und Cl-, möglicherweise durch Kompetition um die Bindungsstelle für Cl-, was zur Inhibition der Rückresorption von Na+ und Cl- und verstärkter Ausscheidung dieser Elektrolyte führt. Indirekt wird das Plasmavolumen vermindert, mit daraus sich ergebender Zunahme der Plasmarenin-Aktivität, der Aldosteron-Sekretion und des Kaliumverlusts im Urin sowie Abnahme des Serum-Kaliums.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid
Exforge HCT wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei hypertonen Patienten untersucht. Insgesamt 2'271 Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie (mittlerer systolischer/diastolischer Blutdruck 170/107 mmHg) erhielten eine Behandlung mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, Valsartan/HCT 320/25 mg, Amlodipin/Valsartan 10/320 mg oder HCT/Amlodipin 25/10 mg. Zu Beginn der Studie war die Wirkstoffkombination niedriger dosiert, in der zweiten Woche wurden die Patienten auf die volle Dosis eingestellt. Insgesamt 55% der Patienten waren männlich, 14% waren 65 Jahre alt oder älter, 72% kaukasisch und 17% schwarzer Hautfarbe.
In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit Exforge HCT (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von Exforge HCT ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit Exforge HCT unter Kontrolle (< 140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).
Ambulante Blutdruckmessungen bei 283 Patienten zeigten eine klinisch und statistisch überlegene Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über 24 Stunden mit Exforge HCT im Vergleich zu Valsartan/HCT, Valsartan/Amlodipin und HCT/Amlodipin.
Alter, Geschlecht und Rasse hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf Exforge HCT.
Langzeitdaten
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC- Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von > 10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
PharmakokinetikAbsorption
Amlodipin
Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen von Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Valsartan
Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert (tmax = 3 h.), wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23% ± 7%). Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
Hydrochlorothiazid
Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe erfolgt rasch (Tmax ungefähr 2 h). Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Der Einfluss der Nahrungsaufnahme ist aber gering und klinisch kaum bedeutsam. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70%.
Distribution
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.
Valsartan
Valsartan wird stark (zu 94 - 97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l.
Hydrochlorothiazid
Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3-fachen Konzentration wie im Plasma.
Metabolismus
Amlodipin
Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.
Valsartan
Valsartan wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.
Elimination
Amlodipin
Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.
Valsartan
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha < 1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2l/h.
Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.
Hydrochlorothiazid
Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid bleibt bei wiederholter Gabe unverändert und bei Dosierung einmal täglich kumuliert es minimal. Mehr als 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit 6-15 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.
Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Amlodipin, Valsartan und HCTZ aus Exforge HCT sind gleich wie nach Verabreichung der Einzelsubstanzen.
Linearität/Nicht Linearität
Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht).
Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Exforge HCT sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als GFR) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz.
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.
Ältere Patienten
Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.
Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat.
Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.
Kinder und Jugendliche
Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder für Exforge HCT.
Präklinische DatenIn verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid (Exforge HCT) gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Exforge HCT beim Menschen auszuschliessen ist. Die präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurden bei Ratten während bis zu 13 Wochen durchgeführt und man bestimmte den NOAEL (no observable adverse effect level, Konzentration ohne unerwünschte Wirkungen) mit 0.5/8/1.25 mg/kg/Tag. Höhere Dosierungen dieser Kombination (≥2/32/5 mg/kg/Tag) führten zur erwarteten Verminderung der Erythrozytenmasse (rote Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten), Zunahme von Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium, juxtaglomerulärer Hyperplasie in der Niere und fokalen Erosionen im glandulären Anteil des Rattenmagens. All diese Veränderungen waren nach einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel und wurden als überschiessende pharmakologische Wirkungen angesehen.
Die Kombination Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität getestet, da es keinen Hinweis auf Interaktionen zwischen diesen Arzneimitteln gab, die schon seit langer Zeit auf dem Markt sind. Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid sind aber individuell auf Mutagenität und Karzinogenität gestestet worden und das Ergebnis war negativ.
Amlodipin
Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.
Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.
Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
Valsartan
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht / Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen einzeln auf Mutagenität, Klastogenität, Karzinogenität und Reproduktionsleistung getestet.
Mutagenität
Valsartan
In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.
Hydrochlorothiazid
Das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
Karzinogenität
Valsartan
Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
Hydrochlorothiazid
Die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
Reproduktionstoxizität
Valsartan
Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin
Die Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin wurden in präklinischen Sicherheitsstudien dokumentiert. Die Ergebnisse der Toxizitätsstudien waren mit denjenigen vergleichbar, in denen beide Arzneimittel einzeln verabreicht wurden. Es traten keine neuen Toxizitäten auf.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer59407 (Swissmedic)
PackungenExforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten 28 Kalenderpackung) [B]
Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten 98 Kalenderpackung) [B]
Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
ZulassungsinhaberinNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
Stand der InformationMärz 2023
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