Zusammensetzung

Wirkstoff:Lamivudinum.
Hilfsstoffe
Filmtabletten:Excip. procompressoobducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische Hepatitis B, die möglichst histologisch gesichert und deren Chronizität und aktive Virusreplikation über mindestens 6 Monate nachgewiesen ist (z.B. erhöhte Transaminasen, positive serologische Tests aufHBsAgund HBV-DNS).

Dosierung/Anwendung

Lamivudin-TevaHBV 100 sollte gemäss den verfügbaren offiziellen Empfehlungen angewendet werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre
1× täglich 100 mgLamivudin(entspricht einer Filmtablette).
Kinder von 2 bis 11 Jahren
1× täglich 3 mg/kgKGbis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 mg.
Diese Dosierungsempfehlung kann mitLamivudin-TevaHBV 100 nicht ausgeführt werden. Für die Behandlung von Kindern von 2 bis 11 Jahren muss ein entsprechend anderes Präparat verwendet werden (zum BeispielLamivudinin Form einer Lösung).
Kinder unter 2 Jahren
Es stehen nicht genügend Daten zur Verfügung, um in dieser Altersgruppe spezifische Dosierungsempfehlungen abgeben zu können.
Während der Therapie sollte die regelmässige Einnahme vonLamivudin-TevaHBV 100 (Compliance) überwacht werden.
Bei Auftreten einerHBeAg- und/oderHBsAg-Serokonversion(bestätigt durch 2 aufeinanderfolgende Serumtests, diemindestes3 Monate auseinander liegen) bei immunkompetenten Patienten ist das Absetzen vonLamivudin-TevaHBV 100 zu überlegen. Ein Absetzen vonLamivudin-TevaHBV 100 ist auch in folgenden Situationen in Betracht zu ziehen: bei einem Wirkungsverlust, charakterisiert durch Anstieg von ALT-Serumspiegeln auf Werte vor der Behandlung und/oder bei einer Verschlechterung der Leberhistologie nach mindestens 52-wöchiger Behandlung; bei einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft und bei einer Überempfindlichkeit gegenüberLamivudin.
Beim Absetzen derLamivudin-TevaHBV 100-Behandlung sollten die Patienten regelmässig auf einen Hepatitis-Rückfall («Flare-ups») hin überwacht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
BeiHBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ist die optimale Behandlungsdauer unbekannt. Ein Absetzen der Behandlung kannnachHBsAg-Serokonversionoder bei Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzender Behandlung nachHBeAg-Serokonversionmit HBV-DNS-Verlust bei zwei aufeinander folgenden Serumproben (die mindestens 3 Monate auseinander liegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Das Absetzen der Behandlung ist bei Patienten mit einerdekompensiertenLebererkrankung nicht empfohlen.
Zur langfristigen Dauerhaftigkeit derSerokonversionnach Absetzen vonLamivudin-TevaHBV 100 liegt nur unzureichendes Datenmaterial vor.
Lamivudin-TevaHBV 100kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Kinder
Pädiatrische Patienten, die im ersten Jahr auf die Therapie angesprochen haben, sollten nur 1 Jahr lang behandelt werden. Bei Patienten, die nicht angesprochen haben, kann ein weiteres Jahr therapiert werden. Beim Auftreten von YMDD-Mutanten der HBV-DNS sollte Kontakt mit einemhepatologischenZentrum aufgenommen und die Therapie abgebrochen werden. Nach Absetzen einer Behandlung mitLamivudin-TevaHBV 100 ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
DieLamivudinplasmaspiegel(AUC) sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einerKreatinin-Clearance<50 ml/min reduziert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Dosen von weniger als 100 mg benötigen, können mitLamivudin-TevaHBV 100 nicht behandelt werden. Es muss auf ein entsprechend anderes Präparat ausgewichen werden (zum BeispielLamivudinin Form einer Lösung).
Daten zeigen, dass beiHämodialyse-Patienten (≤4 h Dialyse 2–3×/Woche), bei denen bereits eine Anpassung der Initialdosis anhand derKreatinin-Clearancevorgenommen wurde, keine weitere Dosisreduktion während der Dialyse nötig ist.
Obwohl für Kinder und Jugendliche nicht genügend Daten zur Verfügung stehen, um spezifische Dosierungsempfehlungen geben zu können, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden.
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, darunter auch Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium, weisen darauf hin, dass diePharmakokinetikvonLamivudindurch die Leberdysfunktion nicht in signifikantem Ausmass beeinflusst wird. Auf der Grundlage dieser Daten ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich, ausser wenn diese Dysfunktion von einer Einschränkung der Nierenfunktion begleitet wird.

Kontraindikationen

Lamivudin-TevaHBV 100 sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem WirkstoffLamivudinoder einem anderen Bestandteil der Filmtabletten oder der Lösung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während der Einstellung und Aufrechterhaltung der Therapie sollten die Patienten regelmässig von einem in der Behandlung von chronischer Hepatitis B erfahrenen Arzt überwacht werden.
Zur Zeitliegen keine Daten über die Wirksamkeit vonLamivudinbei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-D- oder Hepatitis-C- Infektion vor.
Über die Anwendung vonLamivudinbeiHBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschliesslich Krebschemotherapie liegen begrenzte Daten vor.
Bei längerer Therapiedauer sind HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit aufLamivudin(YMDD-HBV-Varianten) identifiziert worden. Die klinische Bedeutung dieser Varianten im Langzeitverlauf ist bisher nicht vollständig geklärt (vgl. «Klinische Erfahrung»). In einer Minderzahl von Fällen kann diese Variante zu einer Verschlimmerung der Hepatitis führen, die vor allem durch Erhöhung der Serum-ALT und das Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen wird.
Die Patienten sollten während der Behandlung regelmässig überwacht werden: Die ALT-Werte sollten mindestens alle 3 Monate und HBV-DNS undHBeAgmindestens alle 6 Monate gemessen werden.
Nach Absetzen vonLamivudin-TevaHBV 100 oder bei Verlust der Wirksamkeit (vgl. «Dosierung/Anwendung») können einige Patienten einen Hepatitis-Rückfall erleiden, der sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. FallsLamivudin-TevaHBV 100 abgesetzt wird, sollten die Patienten sowohl klinisch als auch durch Bestimmung der Leberfunktionswerte (ALT- undBilirubinspiegel) regelmässig für mindestens 4 Monate und anschliessend wie nach klinischer Indikation überwacht werden. Eine Verschlimmerung der Hepatitis wurde in erster Linie durch Erhöhungen der Serum-ALT zusätzlich zum Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen. Weitere Informationen zur Häufigkeit vonALT-Erhöhungen nach beendeter Behandlung siehe entsprechende Tabelle im Abschnitt «Klinische Erfahrung». Die meisten Ereignisse scheinen selbst-limitierend zu sein. Tödliche Verläufe sind sehr selten.
FürPatienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur unzureichende Daten über den Nutzen der Wiederaufnahme derLamivudin-Behandlung vor.
Für Transplantatempfänger und Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung besteht ein grösseres Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei diesen Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen vonLamivudinoder ein Verlust der Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweiseeine schwere und sogar lebensbedrohliche Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollten auf klinische, virologische und serologische Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion und auf das antivirale Ansprechenwährend der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens weitere 6 Monate nach Behandlung, wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, überwacht werden. Die zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens) Serum-ALT, Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff,Kreatininund die virologischen Parameter (HBV-Antigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNS-Konzentration) einschliessen. Patienten, die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sollten entsprechend häufiger überwacht werden.
Für die Behandlung von Patienten, die mit HIVco-infiziert sind und die entweder bereits mitLamivudinoder der KombinationLamivudin-Zidovudinbehandelt werden oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis vonLamivudin(normalerweise 2× täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) beibehalten werden. Für HIVco-infizierte Patienten, die keine antiretrovirale Therapie benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wennLamivudinallein zur Behandlung einer chronischen Hepatitis angewendet wird.
Informationen zurmaterno-fötalen Transmission des Hepatitis-B-Virus bei schwangeren Frauen, die mitLamivudinbehandelt werden, liegen nicht vor. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis-B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung mitLamivudindas Risiko derÜbertragung des Hepatitis-B-Virus auf andere herabsetzt, und dass daher weiterhin angemessene Vorsichtsmassnahmen getroffen werden sollten.
Im Zusammenhang mit der Anwendung vonNukleosidanalogaeinschliesslichLamivudin-TevaHBV 100 wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mitHepatomegalieundHepatosteatoseassoziiert war. Frühsymptome (symptomatischeHyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagenoder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mitNukleosidanalogasollte bei symptomatischerHyperlaktatämieund metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiverHepatomegalieoder rasch ansteigendenTransaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wennNukleosidanalogaan Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mitHepatomegalieoder bekannten Risikofaktoren für eineHepatosteatose(einschliesslich bestimmter Medikamente und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon undRibavirinbehandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oderNeuropathienin Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen vonLamivudin-TevaHBV 100 für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
In Einzelfällen wurde eine generalisierte motorische Schwäche bei Patienten beobachtet, dieLamivudinüber längere Zeiträume erhielten. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohneHyperlaktatämieauftreten. Diese motorische Schwäche kann klinisch einGuillain-BarréSyndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»). Der überwiegende Anteil der Patienten mit dieserGuillain-Barré-artigen Störung wurde mitLamivudinim Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie beobachtet.
Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen dieLamivudinplasmaspiegelwegen der verminderten renalenClearancean. Aus diesem Grund sollte die Dosis bei Patienten mit einerKreatinin-Clearance<50 ml/min reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Zum Einsatz vonLamivudinbei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mitImmunsuppressiva(einschliesslichOnkologika) liegen nur beschränkte Daten vor.

Interaktionen

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist wegen des beschränkten Metabolismus und der geringen Bindung an Plasmaproteine sowie der nahezu vollständigen Eliminierung des unveränderten Arzneimittels über die Niere nur gering.
Lamivudinwird vordringlich über den Weg der aktiven Sekretion organischer Kationen eliminiert. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte erwogen werden, insbesondere wenn die Eliminierung dieser Substanzen hauptsächlich über die aktive Nierensekretion mittels des Transportsystems für organische Kationen verläuft, z.B.Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B.Ranitidin,Cimetidin) werden nur zum Teil über diesen Mechanismus eliminiert und es konnte keine Wechselwirkung mitLamivudinnachgewiesen werden.
Arzneimittel, die vornehmlich über den aktiven Transportweg für organische Anionen oder mittelsglomerulärerFiltration ausgeschieden werden, haben kein grosses Potential für klinisch signifikante Wechselwirkungen mitLamivudin.
Die Verabreichung vonTrimethoprim/Sulfamethoxazol160 mg/800 mg vermochte dieLamivudin-Exposition um ungefähr 40% zu steigern.Lamivudinübte keine Wirkungen auf diePharmakokinetikvonTrimethoprimoderSulfamethoxazolaus. Ausser bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist allerdings keine Anpassung derLamivudin-Dosis notwendig.
Bei gleichzeitiger Verabreichung mitLamivudinwurde ein mässiger Anstieg desC max -Wertes (28%) vonZidovudinbeobachtet, doch war die Gesamtexposition (AUC) nicht signifikant beeinflusst.Zidovudinbeeinflusste dieLamivudin-Pharmakokinetiknicht (vgl. «Pharmakokinetik»).
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Alpha-Interferon waren keinepharmakokinetischenWechselwirkungen desLamivudinmit dieser Substanz zu erkennen. Es wurden keine klinisch bedeutsamen ungünstigen Wechselwirkungen beobachtet bei Patienten unterLamivudin, die gleichzeitig gebräuchlicheImmunsuppressiva(z.B.CyclosporinA) anwendeten. Allerdings wurden keine diesbezüglichen Interaktionsstudien durchgeführt.
In vitrowurde gezeigt, dassLamivudindie intrazelluläre Phosphorylierung vonZalcitabinhemmen kann, wenn es gleichzeitig mitZalcitabinverabreicht wird. Deshalb sollteLamivudin-TevaHBV 100 nicht in Kombination mitZalcitabinangewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen nur unvollständige Daten über die Sicherheit vonLamivudinwährend der Schwangerschaft vor. Studien am Menschen bestätigen, dassLamivudindie Plazentaschranke überschreitet. DieLamivudin-Konzentrationen im Serum des Kindes nach der Geburt entsprachen den Werten im Serum der Mutter und im Serum der Nabelschnur bei der Geburt.
Die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Zwar kann aus den Ergebnissen von Tierstudien die Situation beim Menschen nicht unbedingt richtig vorhergesagt werden, doch deuten die Befunde bei Kaninchen auf ein Risikopotential für Frühabort hin. Bei Patientinnen, die im Laufe der Behandlung schwanger werden, ist zu bedenken, dass es bei Absetzen derLamivudin-TevaHBV 100-Behandlung möglicherweise zum Wiederkehren der Hepatitis kommen könnte (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Nach der oralen Verabreichung wurdeLamivudinin die Muttermilch sezerniert und erreichte ähnliche Konzentrationen wie im Serum (1–8 µg/ml). Die Daten aus Tierstudien, bei denen neugeborene Ratten weitaus höhere Konzentrationen mit der Muttermilch erhielten, deuten darauf hin, dassLamivudinbei den in der Muttermilch erreichten Konzentrationen bei gestillten Säuglingen wahrscheinlich keine Toxizität besitzt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei der empfohlenen Dosis von 100 mgLamivudinam häufigsten festgestellt wurden (unabhängig von der durch dieInvestigatorenbeurteilten Kausalität), sind allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit, Infektionen des Respirationstrakts, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Schmerzen des Unterleibs, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Die Häufigkeit von abweichenden Laborwerten erreichte beiLamivudin- bzw.Plazebo-behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis B vergleichbare Werte. Eine Ausnahme stellten die erhöhten CPK-Spiegel (welche nicht mit klinischen Anzeichen oder Symptomen einhergehen) und die ALT-Spiegel dar, die bei den Patienten nach derLamivudin-Behandlung im Vergleich zuPlazebomit grösserer Häufigkeit (19% versus 8%) auftraten, vor allem in den ersten 8–12 Wochen nach Absetzen vonLamivudin.

* Prozentsatz der Patienten mit Laborwertveränderungen Grad III oder IV während der Behandlung.
** Prozentsatz der Patienten mit einer Grad III oder IV Erhöhung der ALT-Werte nach der Behandlung.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind untenstehend nach Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000),sehr selten (<1/10’000).
Zusätzlich werden Post-Marketing-Daten (PMS) aufgeführt, deren genaue Inzidenz aufgrund von methodischen Begrenzungen nicht angegeben werden kann.
Infektionen undInfestationen
Sehr häufig:Ohren-, Nasen-, Halsinfektionen, viraleAtemwegsinfektionen.
Blut und Lymphsystem
Sehr selten:Thrombozytopenie,Erythrozytenaplasie.
Stoffwechsel und Ernährung
Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwererHepatomegalieundHepatosteatoseassoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe vonNukleosidanalogabei HIV Patienten berichtet (PMS, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen gelegentliche Berichte solcher unerwünschter Wirkungen bei Patienten mitdekompensierterLebererkrankung vor.
Nervensystem
Sehr häufig:Kopfschmerzen, Unwohlsein und Müdigkeit.
Selten (PMS):generalisiertemotorische Schwäche.
In Einzelfällen wurde unter Behandlung mitLamivudineine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie demGuillain-BarréSyndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohneHyperlaktatämieeinschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei HIV-infizierten Patienten wurden zwar Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) berichtet, jedoch keinZusammenhang mit derLamivudin(3TC ® )-Behandlung nachgewiesen. Bei den Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied zwischen den Häufigkeiten dieser Ereignisse bei den mit Placebo bzw. mitLamivudinbehandelten Patienten beobachtet.
Atmungsorgane
Sehr häufig:Husten, Hals- und Mandelbeschwerden.
Gastrointestinaltrakt
Sehr häufig:Abdominalbeschwerdenund Schmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.
Gelegentlich:orale Ulzerationen.
Sehr selten (PMS):Pankreatitis (Zusammenhang unklar).
Leber/Galle
Sehr häufig:erhöhte ALT-Werte.
Bei Patienten unter einer Behandlung mitLamivudinwurde im Anschluss an die Therapie häufiger eine Erhöhung der ALT-Werte beobachtet als in der Vergleichsgruppe unter Placebo. Allerdings bestand nach der Behandlung mitLamivudinbzw. Placebo kein nennenswerter Unterschied bei den klinisch schwerwiegenden Erhöhungen der ALT-Spiegel begleitend mitBilirubinspiegel-Erhöhungen und/oder Hinweisen auf Leberinsuffizienz (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Haut
Häufig:Exanthem, Alopezie.
Muskelskelettsystem
Häufig:erhöhte CPK-Werte, Muskelerkrankungen einschliesslich Myalgien und Krämpfe.
Sehr selten:Rhabdomyolyse.
Für weitere, bisher bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B nicht beobachtete unerwünschte Wirkungen vgl. Fachinformation von 3TC.

Überdosierung

In Tierstudien zur akuten Toxizität führte die Verabreichung vonLamivudinzu keiner spezifischenOrganotoxizität. Es gibt nur begrenzte Daten bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim Menschen. Über Todesfälle wurde nicht berichtet. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden.
Im Falle von Überdosierung sollte der Patient beobachtet und gegebenenfalls die üblichen allgemein unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. DaLamivudindialysierbarist, liesse sich die kontinuierlicheHämodialysefür die Behandlung einer Überdosierung einsetzen. Dies ist allerdings noch nicht untersucht worden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF05
Wirkungsmechanismus
Lamivudinist ein antivirales Arzneimittel mit einer hohen Wirksamkeit gegen das Hepatitis B-Virus (HBV) bei allen untersuchtenZellinienund experimentell infizierten Tieren. Für die anti-HIV Wirkung vonLamivudinvgl. Fachinformation von 3TC.
Lamivudinwird von infizierten und nicht-infizierten Zellen zumTriphosphat-Derivat (TP)metabolisiert, bei dem es sich um die aktive Form der Ursprungsverbindung handelt. Die intrazelluläre Halbwertszeit des TP inHepatozytenbeträgt 17–19 Stundenin vitro.Lamivudin-TP wirkt als ein Substrat der viralenPolymerasedes Hepatitis B-Virus. Die Bildung weiterer Virus-DNS wird durch den Einbau vonLamivudin-TP in die Kette und den dadurch ausgelösten Kettenabbruch blockiert.
Lamivudin-TP stört den normalenDesoxynukleotidstoffwechselder Zelle nicht. Die Substanz ist ausserdem nur ein schwacher Inhibitor der α- und β-DNS-Polymerasen und hat nur eine geringe Wirkung auf den DNS-Gehalt in der Säugetierzelle.
Bei Prüfungen zu möglichen Arzneimittelwirkungen auf die Struktur der Mitochondrien und den Gehalt und die Funktion der DNS, zeigteLamivudinkeine nennenswerten toxischen Wirkungen. Die Substanz besitzt nur ein sehr geringes Potential zur Verringerung desmitochondrialenDNS-Gehalts. Sie wird nicht permanent in diemitochondrialeDNS eingebaut und hemmt diemitochondrialeγ-DNS-Polymerasenicht.
Klinische Erfahrung
In kontrollierten Studien beiHBeAg-positiven Patienten wurde durch eine einjährige Behandlung mitLamivudindie HBV-DNS-Replikation signifikant unterdrückt (34–57% der Patienten), die ALT-Werte normalisiert (40–72% der Patienten), eineHBeAg-Serokonversioninduziert (Verlust vonHBeAgund HBV-DNS mit Nachweis vonHBeAg-Antikörpern, 16–18% der Patienten), die Histologie verbessert (38–52% der Patienten) und das Fortschreiten derFibrose(3–17% der Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.
BeiHBeAg-positiven Patienten, bei denen in kontrollierten Studien nach einem Jahr Behandlung keineHBeAg-Serokonversionaufgetreten war und deren BehandlungsdauermitLamivudindaraufhin auf 2 Jahre verlängert worden war (Studie NUCAB3017), zeigten 77 von 128 Patienten (60%) eine Verbesserung der Leberentzündung und 26 von 51 Patienten (51%) eine Verbesserung desFibrosegrades. Von den Patienten mit YMDD-HBV-Varianten zeigten 52% (39/75) eine Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung und bei 40% (12/30) trat eine Verbesserung derFibroseim Vergleich zum Status vor Behandlung auf. Die Mehrheit der Patienten mit YMDD-HBV-Varianten zeigte nach 2-jährigerLamivudin-Behandlung eine Verbesserung der ALT-Werte (65%, 89/136) und der HBV-DNS-Werte (76%, 97/128) im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung.
In einer asiatischen Studie über 5 Jahre (NUCB3018), wurden die Patienten während der ersten 3 Jahre der Studie randomisiert und erhielten entweder 100 mgLamivudintäglich, 25 mgLamivudintäglich oder Placebo und waren dann berechtigt, an einer 2-jährigen offenen Behandlungsphase (4. und 5. Jahr) mit täglich 100 mgLamivudinteilzunehmen. Eine Kohorte von 280 Patienten nahm an dieser offenen Phase im 4. Jahr teil; diese erhielten demzufolge während der 5-jährigen Studiendauer zwischen 2 und 5 Jahre lang eine Behandlung mit 100 mgLamivudintäglich. Eine separate Kohorte von 58 randomisierten Patienten erhielt von Studienbeginn an kontinuierlich 100 mgLamivudintäglich während der 5-jährigen Studiendauer. Die Patienten waren dann berechtigt, an einer 6-monatigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase teilzunehmen.
DieHBeAG-Serokonversionrateinsgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69% (131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein positiver Hinweis auf eineHBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77% (20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2× ULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten tratSerokonversionein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patientenmit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit mindestens 5% YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5-jährigenStudiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit über 95% Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5-jährigen Studiendauer.
Tabelle Asiatische Studie:HBeAg-Serokonversionam Ende von 5 Jahren in den Kohorten mit 280 und 58 Patienten

ULN = Oberer Normalwert.
Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denenHBeAg-Serokonversionbis zur Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. DieHBeAg-Serokonversionblieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit derHBeAg-Serokonversionwar bei Patienten mit YMDD-HBV-Variatenund solchen ohne YMDD-HBV-Varianten (91% [20/22] gegenüber 82% [9/11]) sehr ähnlich.
In einer anderen Studie (NUCAB3017) blieb dieHBeAg-Serokonversionbei 34 von 42 Patienten ca. 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung erhalten. Zusätzlich war bei 9 PatientenHBsAg-Serokonversionnachweisbar.
Bei Patienten, bei denen während der Behandlung keineHBeAg-Serokonversioneintrat, führte das Absetzen vonLamivudininnerhalb von 2 bis 6 Monaten zu einer Wiederkehr der HBV-Replikation mit Anstieg der HBV-DNS im Serum als auch derSerumaminotransferasenin Richtung Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.
In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen der Behandlung wurden ALT-Erhöhungen häufiger bei den mitLamivudinbehandelten Patienten als bei denjenigen, die Placebo erhalten hatten, beobachtet. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen zwischen der 52. und 68. Woche bei Patienten, dieLamivudinin Woche 52 abgesetzt hatten, gegenüber denjenigen, die Placebo während der gesamten Behandlungsdauer erhalten hatten, ist in nachfolgender Tabelle aufgezeigt.
Tabelle ALT-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien nach wirkstofffreier Nachbehandlung

* Jeder Patient kann in einer oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.
** VergleichbareinerGrad-3-Toxizität entsprechend den modifizierten WHO-Kriterien.
Die Häufigkeit von YMDD-HBV-Varianten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die mit Hilfe derPolymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden, nimmt mit Dauer der Behandlung zu. Zusammengeführte Daten aus kontrollierten Phase-III-Studien zeigen eine Inzidenz von 23% (54/236) nach 1 Jahr. Daten aus der asiatischenLangzeitstudie (NUCB3018) zeigen eine mit Dauer der Behandlung steigende Inzidenz in beiden Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten: 54% (146/272) bzw. 53% (27/51) nach 3 Jahren und 67% (156/233) bzw. 59% (26/44) nach 4 Jahren. Die Inzidenzraten können bei immunsupprimierten Patienten höher liegen.
YMDD-HBV-Varianten scheinenin vivoweniger vermehrungsfähig zu sein und 53% kehren innerhalb von 4 Monaten nach Ende der Behandlung zum Wildtyp-Status zurück.
Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts >1,3-mal über dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert über 20pg/ml im Hybridisierungs-Assay mit 99%iger Wahrscheinlichkeit mit dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten verbunden.
Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit vonLamivudinbei Patienten mit Infektion durch die Prä-Core-Stopcodon-Mutante mit der bei Wildtyp-HBV-Infektion möglicherweise vergleichbar ist, z. B. HBV-DNS-Suppression bei 71%, ALT-Normalisierung bei 67% und Verbesserung desKnodell-HAI-Index bei 38% bei einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Nach Beendigung einer 1-jährigen Behandlung mitLamivudinkam es bei der Mehrzahl der Patienten mitPrä-Core-HBV-Mutanten erneut zur Virusreplikation. Begrenzte Daten zeigen, dass ein Ausdehnen der Behandlungszeit mitLamivudin(2 Jahre) in dieser Patientengruppe zu einer anhaltenden Suppression der HBV-DNS- und Normalisierung der ALT führt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zu jedem Zeitpunkt der Behandlung und auch nach Behandlungsende gering und war bei Patienten mit Prä-Core-Mutanten mit oder ohne YMDD-HBV-Varianten vergleichbar.
Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einerdekompensiertenLebererkrankung als ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denenLamivudinvor und während einer Transplantationverabreicht wurde,wurdeeine effektive Suppression der HBV-DNS und eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mitLamivudinnach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust anHBsAgerhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr auf 76%–100% gestiegen.
Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36–64%) nach 52 Wochen Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14%–32%) erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von einer fortgesetzten Behandlung mitLamivudinweiterhin profitieren kann.
In einerplacebo-kontrollierten Studie wurdeLamivudin286 Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern mitgeringgradigerHepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren erhielten 100 mg einmal täglich. Der Unterschied in denHBeAG-Serokonversionsraten(Verlust vonHBeAgund HBV-DNS bei Nachweis vonHBe-Antikörpern) zwischen Placebo undLamivudinwar in dieser Behandlungsgruppe nicht statistisch signifikant (Serokonversionsratennach einem Jahr von 13% [12/95] versus 22% [42/191]; p= 0,057). Die Häufigkeit der YMDD-VariantedesHBV betrug 19% (31/166) nach 52 Wochen. Bei Patienten mit der YMDD-VariantedesHBV wurde keineHBeAG-Serokonversionbeobachtet.
In der offenen Follow-on Studie NUC30926 wurden 284 Kinder im Alter von ≥2 Jahren mit chronischer Hepatitis B eingeschlossen, die vorgängig an einer pädiatrischen Studie mitLamivudinteilgenommen hatten. Die Patienten wurden gemäss ihremHBeAgStatus in 2 Gruppen eingeteilt. Gruppe A umfasste diejenigen Personen, die nach der vorhergegangenen Studie immer nochHBeAgpositiv waren und wurde bis zu 24 Monate lang mit 3 mg/kgLamivudineinmal täglich (maximal 100 mg/Tag) behandelt. Gruppe B bestand aus Patienten, die während der vorgängigen StudieHBeAgnegativ geworden waren. Gruppe B diente als Kontrolle und erhielt keine weitere Therapie, ausser wenn die Kriterien für eine Wiederaufnahme der Behandlung erfüllt wurden. Nachfolgende Tabelle zeigt eine Zusammenstellung der wichtigsten Resultate zur Wirksamkeit.
NUC30926: Resultate zur Wirksamkeit

* CVR definiert als Verlust vondetektierbaremHBeAgim Serum und Reduktion von HBV DNS im Serum unter die Nachweisgrenze.
** Definition über die beiden KriterienHBeAgnegativ undHBeAbpositiv.
¹ Patienten zuvor für 12 Monate Placebo randomisiert, anschliessend 24 Monate open-labelLamivudin.
² Patienten zuvor für 12 MonateLamivudinrandomisiert, anschliessend 24 Monate open-labelLamivudin.
³ Kumulative Wirksamkeitsraten bei Patienten aus beiden Gruppen A und B mitLamivudinbis zu 3 Jahren.
In Gruppe Bwar CVR von langer Dauer und blieb auch 24 Monate nach Einstellung der Behandlung bei 89% [48/54] der Kinder erhalten. Dieser Effekt war bei den Patienten, die mit Placebo vorbehandelt worden waren und denen, die zuvorLamivudinerhalten hatten, ähnlich 92% [21/13] vs. 88% [36/41]. Von den Personen aus Gruppe B mit ALT-Werten ≥ULN zu Beginn der Studie konnte nach 24 Monaten bei 77% [43/56] eine Normalisierung verzeichnet werden. DieHBeAg-Serokonversionwar zu diesem Zeitpunkt bei 88% [46/52] der Patientenerhalten geblieben.
Während der bis zu dreijährigen Behandlungsdauer der Gruppe A traten keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen oder Laborveränderungen auf. Bei 16% [35/213] wurde eine Grad 3 oder 4 Toxizität festgestellt, worunter 26 Fälle (12%) einer Grad 3 ALT Toxizität und ein Fall einer Grad 4 ALT Toxizität. In Gruppe B trat bei 13% [8/63] der Patienten eine Grad 3 oder 4 Toxizität auf, worunter 4 Fälle mit einer Grad 3 ALT Toxizität. Auch die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen allgemein war inbeiden Gruppen vergleichbar.
Die Inzidenz einer YMDD-Variante der HBV-DNS lag bei den mitLamivudinvorbehandelten Patienten aus Gruppe A zu Beginn von NUC30926 bei 24% [29/121] und erhöhte sich im Verlauf von 24 Monaten (entsprechend einer ununterbrochenen Behandlung mitLamivudinvon insgesamt bis zu 36 Monaten) auf 64% [66/103]. Bei den vorbehandelten Patienten aus Gruppe B stieg die Inzidenz der YMDD-Variante in derselben Zeit von 4% [2/45] auf 10% [4/40]. In Gruppe A konnten nach 2-jähriger Behandlungszeit bei 5% [5/100] der Patienten mit einer YMDD-Variante ein CVR verzeichnet werden, gegenüber 54% [39/72] der Personen ohne YMDD-Variante.EineGrad 3 oder 4 Toxizität trat in Gruppe A bei 15% [15/100] der Patienten mit YMDD-Variante und bei 16% [12/73]der Personen ohne YMDD-Variante auf. Eine Erhöhung der ALT auf das ≥2fache des Ausgangswerts wurde in diesem Patientenkollektiv beim Vorliegen einer YMDD-Variante häufiger beobachtet (27% [27/100] vs. 16% [12/73]).
Zur Wirksamkeit vonLamivudin-TevaHBV 100 bei Patienten mit einer begleitenden Hepatitis D und Hepatitis C liegen keine klinischen Daten vor.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wurdeLamivudinsowohl bei gesunden Probanden als auch bei HBV infizierten Patienten rasch absorbiert. Die maximaleLamivudin-Konzentration im Serum (C max ) wurde 0,5–2 Stunden nach Einnahme von 100 mgLamivudinerreicht und lag bei den Patienten imSteady-State bei 1,28 ± 0,56 µg/ml und bei den gesunden Personennach einer einzelnen Dosis bei 1,05 ± 0,32µg/ml. Die AUC über 24 Stunden lag nach den wiederholten Dosen von 100 mgLamivudinbei 4,7 ± 1,7 µg × h/ml und bei 4,3 ± 1,4 µg × h/ml nach der Einzeldosis. Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit wurde in HIV-infizierten Patienten nach Einnahme der 150 mg Tablette bestimmt und lag bei 86 ± 16%. Es ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wennLamivudinzusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, da sich dieBioverfügbarkeit basierend auf der AUC nicht ändert, obwohl eine Verzögerung vont max und eine Verringerung vonC max beobachtet werden kann. Die Einnahme kann demnach nüchtern, mit oder nach dem Essen erfolgen.
Distribution
Aus Studien, in denenLamivudinintravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 ± 0,4 l/kg beträgt.Lamivudinfolgt im therapeutischen Dosisbereich einer linearenPharmakokinetikund zeigt nur eine geringe, dosisunabhängige Plasmaproteinbindung an Albumin (16–36%).
Metabolismus
Metabolismus spielt bei der Elimination vonLamivudineine untergeordnete Rolle. Arzneimittelwechselwirkungen sind wegen des beschränkten Lebermetabolismus (5–10%) und der geringen Plasmaproteinbindung vonLamivudinwenig wahrscheinlich.
Elimination
Lamivudinwird vorwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden. Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemischeClearancevonLamivudinbeträgt ca. 0,3 l/h/kg, wobei die renaleClearanceals unverändertes Arzneimittel viaaktiver tubulärerSekretion stark überwiegt (70%aequivalentzu 0,27 l/h/kg).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Beeinflussung derLamivudin-Eliminierung durch die Nierendysfunktion aufgezeigt. Bei Patienten mit einerKreatinin-Clearance<50 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Untersuchung an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (jedoch ohne HIV- oder HBV-Infektion) zeigte die gute Verträglichkeit vonLamivudin, ohne dass die Substanz Veränderungen der Laborparameter oder des Nebenwirkungsprofils hervorgerufen hätte. DiePharmakokinetikvonLamivudinwird durch eine Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Eine begrenzte Datenmenge von Lebertransplantationspatienten verdeutlichte, dass die eingeschränkte Leberfunktion keine signifikante Wirkung auf diePharmakokinetikdesLamivudinausübt, ausser wenn sie von einer Nierenfunktionsstörung begleitet wird.
Ältere Patienten
DaspharmakokinetischeProfil vonLamivudinbei älteren Patienten weist darauf hin, dass die mit dem normalen Altern verbundene Verminderung der Nierenfunktion keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf dieLamivudin-Exposition hat, solange dieKreatinin-Clearance>50 ml/min ist (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Kinder
DiePharmakokinetikvonLamivudinbeiKindern wurde in einer Studie mit 53 pädiatrischen Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Kinder im Alter von 2–12 Jahren erhielten randomisiertLamivudindosenvon 0,35 mg/kg zweimal täglich, 3 mg/kg einmal täglich 1,5 mg/kg zweimal täglich oder4 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Jugendliche zwischen 13 und 17 Jahren erhielten einmal täglich 100 mgLamivudin.Lamivudinwurde rasch absorbiert (t max 0,5–1 h). Im Allgemeinen verhielten sichC max und AUC im untersuchten Dosierungsbereich proportional zu den verabreichten Dosen. Die gewichtskorrigierte oraleClearancewar im Alter von 2 Jahren am höchsten und nahm mit zunehmendem Alter ab. Ab 12 Jahren waren die Werte weitgehend mit denen von Erwachsenen vergleichbar. Die empfohlene Dosis für Kindervon 2–11 Jahren von 1× täglich 3 mg/kg führte mit einer mittleren AUC imSteady-State von 5,9 ± 1,6 µg × h/ml zu einer vergleichbaren Exposition wie sie mit 1× täglich 100 mg bei Erwachsenen erreicht wird. Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zurPharmakokinetikvor.
Schwangerschaft
Nach oraler Verabreichung vonLamivudinunterschied sich diePharmakokinetikin der Spätphase der Schwangerschaft nicht von den Ergebnissen bei nicht-schwangeren Erwachsenen.

Präklinische Daten

Mutagenität
Lamivudinwirkte in Bakterientests nichtmutagen, zeigte aberin vitro, wie viele andereNukleosidanaloga, eine Aktivität imzytogenetischenAssay und im Maus Lymphom-Assay.Lamivudinwarin vivonichtgenotoxischin Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 60–70× höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da diein vitrogezeigtemutageneAktivität vonLamivudinnicht beiin vivo-Tests bestätigt werden konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine Behandlung mitLamivudin-TevaHBV 100 keingenotoxischesRisiko für Patienten darstellen sollte.
Karzinogenität
Die Resultate von Langzeitstudien mitLamivudinbei Ratten und Mäusen zeigten kein Potential fürKarzinogenität.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Hinweise für dieTeratogenitätoder Beeinflussung der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit ergeben. An trächtige Kaninchen verabreichtesLamivudinbewirkte geringe Steigerungen der Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in Dosierungen, welche Serumkonzentrationen (C max und AUC) ergeben, die mit denen beim Menschen vergleichbar sind, verabreicht wird. Andererseits gab es keine Hinweise auf Embryoverluste bei Ratten, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die ca. 60× höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Filmtabletten sollen bei 15-30 °C, in der Originalpackung sowie ausser Reichweite von Kindern gelagert werden.

Zulassungsnummer

60504 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 100 mg: 28, 84 (A)

Zulassungsinhaberin

TevaPharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2011.