AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Histrelinacetat.
Hilfsstoffe: Stearinsäure, Acryl-Copolymer-Hülle.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Implantat à 50 mg Histrelinacetat.
Das Implantat hat die Form eines kleinen dünnen flexiblen Röhrchens. Der Histrelinacetat-Kern befindet sich in einem biologisch nicht abbaubaren, zylindrisch geformten Hydrogel-Reservoir, das 34,5 mm × 3,15 mm misst.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Palliative Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis Vantas ist ein Implantat für die Dauer von 12 Monaten. Täglich setzt es durchschnittlich 50 µg Histrelinacetat frei. Das Implantat wird auf der Innenseite des Oberarms subkutan implantiert. Vor der Implantation sollte die Eignung der lokalen Verhältnisse überprüft werden.
Aufgrund des vorübergehenden Anstiegs des Testosteronspiegels zu Therapiebeginn sollte eine Behandlung mit Anti-Androgenen während der ersten 4 Wochen in Betracht gezogen werden.
Nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten muss das Implantat entfernt werden. Um die Behandlung weiterzuführen, kann das entfernte Implantat durch ein neues Implantat ersetzt werden (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).

Leber- und Niereninsuffizienz
Es gibt für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine ausreichenden Studienergebnisse für eine Behandlung mit Vantas.
Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr: 15–60 ml/min) besteht keine Notwendigkeit die Dosierung des Medikaments speziell anzupassen. Es gibt für Prostatakrebs-Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion keine Studienergebnisse über die Behandlung mit Vantas.

Pädiatrie
Vantas ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Kontraindikationen

Vantas ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Histrelin oder einen der sonstigen Bestandteile des Implantats, GnRH, GnRH-Agonisten/-Analoga, Stearinsäure oder der Acryl-Copolymerhülle.
Vantas ist kontraindiziert bei Frauen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Histrelin verursacht in der ersten Behandlungswoche einen vorübergehenden Anstieg der Testosteron-Serumkonzentrationen. Dies kann dazu führen, dass sich bei den Patienten die Symptome verschlechtern bzw. neue Symptome auftreten, einschliesslich Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen, Neuropathie, Hämaturie oder Obstruktionen am Blasenausgang oder den Harnleitern.
Im Zusammenhang mit LH-RH-Agonisten wurde über Fälle von Harnleiterobstruktion und Rückenmarkskompression berichtet, die zu Lähmungen mit teilweise tödlichen Komplikationen geführt haben. Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen und/oder Harnwegsobstruktionen sollten während der ersten Therapiewochen engmaschig überwacht werden. Falls es zu einer Kompression des Rückenmarks oder einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollten die üblichen Behandlungen für diese Komplikationen eingeleitet werden.
Es wurde auch von anaphylaktischen Reaktionen auf synthetisches LH-RH oder LH-RH-Agonisten/-Analoga berichtet.
Das Einsetzen des Implantats ist ein chirurgischer Eingriff. Für die Einführung des Implantats darf nur das Vantas Implantationsinstrument verwendet werden. Es ist wichtig, dass die für das Einsetzen und Entfernen empfohlenen Verfahren genauestens befolgt werden, um das Risiko eines Verlusts des Implantats oder anderer Komplikationen zu verringern (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
Nach dem Einsetzen des Implantats kam es in den ersten 12 Monaten bei acht der 171 Patienten in der klinischen Prüfung an der Inzisionsstelle zu einer Ausstossung des Implantats.
In den Fällen, in denen das Implantat mittels Palpation schwierig zu lokalisieren ist, kann auf Ultraschall zurückgegriffen werden.
Patienten unter Antikoagulation (Phenprocoumon, Acenocoumarol) haben ein erhöhtes Blutungsrisiko bei der Implantation von Vantas gegenüber unbehandelten Patienten. Die Anwendung von Vantas bei Patienten unter Antikoagulation liegt im Ermessen des Arztes. Sofern aufgrund des Thromboserisikos des Patienten vertretbar, kann die Antikoagulation vor dem Eingriff abgesetzt werden.
Die Behandlung mit Vantas sollte durch die regelmässige Messung der Serumkonzentrationen von Testosteron und prostataspezifischem Antigen überwacht werden, besonders falls die erwartete klinische oder biochemische Reaktion auf die Behandlung noch nicht erreicht wurde und falls eine Änderung der Kastrationssymptome durch den Patienten berichtet wird.
Das Behältnis dieses Arzneimittels enthält Kautschuk. Kautschuk kann schwere Allergien auslösen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Vantas durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aufgrund seiner Indikation wurde Vantas weder bei Schwangeren noch stillenden Frauen untersucht und ist bei Frauen kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Vantas wurde bei 171 Patienten mit Prostatakrebs untersucht, die in zwei klinischen Prüfungen bis zu 36 Monate mit dem Produkt behandelt wurden. Histrelin verursacht, wie andere LH-RH-Analoga auch, in der ersten Behandlungswoche einen vorübergehenden Anstieg der Testosteron-Serumkonzentrationen. Deshalb kann bei Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen und/oder Harnwegsobstruktion oder Hämaturie die potentielle Verschlimmerung der Krankheitssymptome in den ersten Behandlungswochen problematisch sein. Wenn sich diese Symptome verschlimmern, können sie neurologische Probleme wie Muskelschwäche und/oder Parästhesien in den unteren Extremitäten verursachen oder zu einer Verschlechterung der Miktion führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Reaktionen an den Implantationsstellen kamen sehr häufig vor und traten bei 13,8% der Patienten im Rahmen der klinischen Studie auf. Diese lokalen Reaktionen wurden als leichtgradig eingestuft. Die meisten dieser Reaktionen traten im Zusammenhang mit der ersten Implantation oder der Entfernung/Implantation eines neuen Implantats auf und begannen und verschwanden innerhalb der ersten zwei Wochen nachdem das Implantat eingesetzt wurde. Bei 2,8% der Patienten hielten die Reaktionen an, bei weiteren 2,8% entwickelten sich nach den ersten zwei Wochen Reaktionen an der Implantationsstelle.
Die berichteten Nebenwirkungen während der Vantas Behandlung in klinischen Studien sind nach Organsystem und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit wird definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1’000, <1/100); selten (≥1/10’000, <1/1’000); sehr selten (<1/10’000).

Infektionen
Selten: Hautinfekte.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme, erhöhter Blutzucker.
Gelegentlich: Flüssigkeitsretention, Hyperkalzämie, Hypercholesterinämie, Essattacken, verstärkter Appetit, Gewichtsverlust.

Psychiatrische Störungen
Häufig: Depression, verminderte Libido, Insomnie.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühle, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Tremor, Lethargie.

Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Palpitationen, ventrikuläre Extrasystolen.

Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Hitzewallungen.
Häufig: Rötungen.
Gelegentlich: Hämatome.

Funktionsstörungen der Atmungsorgane
Häufig: Belastungsdyspnoe.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Obstipation.
Gelegentlich: Abdominalbeschwerden, Nausea.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig: Lebererkrankungen.
Gelegentlich: Transaminaseerhöhung, LDH erhöht.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hypertrichose.
Gelegentlich: Nachtschweiss, Pruritus; Hyperhidrosis.

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems
Häufig: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten.
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen, Nackenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Pollakisurie, eingeschränkte Nierenfunktion, Harnverhaltung.
Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Nephrolithiasis, Dysurie, Hämaturie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Häufig: erektile Dysfunktion, testikuläre Atrophie, Gynäkomastie.
Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion, Brustschmerz, Brustdruckschmerz, genitaler Pruritus, erhöhte saure Prostata-Phosphatase, erhöhtes Testosteron.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Verletzungen an der Applikationsstelle, Erythem an der Applikationsstelle, Asthenie, Ermüdung, Reaktionen an der Applikationsstelle, Schmerzen, Druckschmerzen.
Gelegentlich: periphere Ödeme, Schmerzen (verstärkt), Schwellungen, Schmerzen (unspezifisch), Unwohlsein, Kältegefühle, Empfindlichkeit, Stentverschluss, blaue Flecken.
Selten: Entzündungen.

Untersuchungen
In der Literatur wird bei Männern mit Orchidektomie, die mit einem LH-RH-Agonist-Analogum behandelt wurden, über eine Verminderung der Knochendichte berichtet. Es kann erwartet werden, dass eine länger dauernde medikamentöse Kastration bei Männern einen Einfluss auf die Knochendichte haben wird.

Überdosierung

Nicht zutreffend.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CA03
Histrelin, ein synthetisches Analogon (Nonapeptid) des natürlich vorkommenden LHRH, ist ein LHRH Agonist. Histrelin führt zu Inhibition der hypophysären LH Sekretion und führt zur Hemmung der Testosteronsynthese in den Hoden. Der Effekt ist nach Beendigung der Therapie reversibel. Zu Beginn der Therapie führt Histrelinacetat zum vorübergehenden Anstieg der Serumkonzentrationen von Testosteron.
Innerhalb eines Monats nach Implantation sinken die Serumkonzentrationen von Testosteron auf die bei Kastraten zu erwartenden Werte und bleiben in diesem Bereich solange die Behandlung mit Histrelinacetat anhält.
Das Implantat wird subkutan für 12 Monate eingesetzt.

Pharmakokinetik

Das Hydrogelreservoir des Implantats bestimmt die Diffusionsrate in der wasserhaltigen Umgebung. Das Hydrogel wird nicht aufgelöst. Es ähnelt in seiner Zusammensetzung lebendem Gewebe, was zu seiner Biokompatibilität beiträgt, da dadurch die mechanischen Irritationen auf die angrenzenden Zellen und Gewebe verringert werden. Auch verfügt es in vivo über eine geringe Oberflächenspannung, wodurch die Neigung von Proteinen absorbiert zu werden und sich an der Oberfläche zu sammeln verringert wird. Dies ist wichtig für die Thrombosevorbeugung und zur Prävention von anderen biologischen Abstossungsprozessen.

Absorption
Nach einem Medianwert von 12 Stunden beträgt die Cvon Histrelin von 1,10 ± 0,375 ng/ml (Mittelwert ± SD). Die Serumspiegel in der 52 Wochen dauernden Behandlungsphase blieben in diesem Bereich. Am Ende der 52 Wochen betrug die mittlere Serumkonzentration 0,13 ± 0,065 ng/ml. Beim Zweitimplantat ergaben sich vergleichbare Werte. Die Freisetzung von Histrelin betrug über den Behandlungszeitraum von 52 Wochen 56,7 ± 7,71 µg/Tag. Die Histrelin-Serumkonzentrationen verhielten sich in 42 Patienten mit Prostatakrebs dosisproportional im Bereich von 50, 100 oder 200 mg Histrelinacetat.
Nach Entfernung des Implantats kommt es nach ein bis sechs Wochen zu einer Normalisierung des Luteinisierungshormonspiegels (LH) und innerhalb von zwei Wochen nach Anstieg des LH-Spiegels zur Normalisierung des Testosteron-Spiegels

Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen von Histrelin betrug bei gesunden Erwachsenen 58,4 ± 7,86 l. Die Proteinbindung beträgt 70,5%.

Metabolismus
Ein Histrelin-Metabolit z.B. infolge C-terminaler Dealkylierung konnte identifiziert werden. Mögliche Metaboliten sind die bei der Hydrolyse entstehenden Peptidfragmente.

Elimination
Die apparente Clearance von Histrelin beträgt bei Patienten 174 ± 56,5 ml/min (Mittelwert ± SD). Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden 3,92 ± 1,01 Std. (Mittelwert ± SD).

Spezielle Patientengruppen
Bei einem Vergleich der durchschnittlichen Histrelin-Serumkonzentrationen von 42 Patienten mit Prostatakrebs und leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr: 15–60 ml/min) mit 92 Patienten, die keine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion hatten, waren die Spiegel bei den Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ungefähr um 50% höher (0,392 ng/ml versus 0,264 ng/ml). Bei den Patienten, bei denen die Nierenfunktion stärker eingeschränkt war, wurden höhere Konzentrationen gemessen. Es gibt keine Daten über Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion.

Leberinsuffizienz
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Histrelin wurde bisher nicht umfassend untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur lokalen Anwendung zeigten, dass Vantas eine gering reizende Wirkung hat und mit der Zeit verkapselt wird. In Ratten, Hasen und Hunden kam es zur Mineralisation, jedoch nicht bei Affen.

Sonstige Hinweise

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Behandlung mit Histrelin führt zu einer Suppression des hypophysär-gonadalen Systems. Die Ergebnisse von diagnostischen Tests der hypophysär-gonadotropen und gonadalen Funktionen, die während oder nach einer Behandlung mit Histrelin durchgeführt werden, können dadurch beeinträchtigt werden.

Haltbarkeit
Die Arzneimittel sollen nicht über das auf der Packung mit «EXP» angegebene Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Implantationsinstrument
Das gelieferte Implantationsinstrument ist in seinem Beutel steril verpackt.
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern und nicht dem direkten Sonnenlicht aussetzen.

Hinweise für die Handhabung
Um das Risiko einer Wundinfektion zu verringern, ist es wichtig, dass aseptische Techniken befolgt werden. Zum Einsetzen und Entfernen des Implantats werden sterile Handschuhe benötigt.

Identifikation der Stelle, an der das Implantat eingesetzt wird
Der Patient sollte auf dem Rücken liegen und den weniger genutzten Arm (bei Rechtshändern der linke Arm) nach aussen abwinkeln, so dass der Arzt einfach Zugang zur Innenseite des Oberarms hat. Den Arm mit Lagerungshilfen stützen, um es dem Patienten zu erleichtern, den Arm in dieser Position zu halten. Die beste Stelle für die Implantation befindet sich ungefähr in der Mitte zwischen der Schulter und dem Ellenbogen in der Furche zwischen dem Musculus biceps brachii und dem Musculus triceps brachii.

Vorbereitung des Implantationsinstruments
Das Implantationsinstrument muss vor der Implantationsstelle und vor der Implantation vorbereitet werden. Das Implantationsinstrument aus seinem sterilen Beutel nehmen. Das Instrument wird ausgeliefert mit komplett ausgefahrener Kanüle. Dies muss überprüft werden, dazu muss die Stellung des grünen Knopfs für das Zurückziehen verifiziert werden. Der Knopf muss ganz vorne, in Richtung Kanüle und vom Handgriff weg stehen.
Das Metallsiegel von dem Glasfläschchen entfernen, den Gummistopfen entfernen und mit einer Mosquito-Klemme das Implantat an einer Spitze greifen. Das Implantat sollte nicht im Mittelbereich gegriffen werden, um es nicht zu beschädigen oder zu verbiegen.
Das Implantat in das Implantationsinstrument einführen. Das Implantat liegt so in der Kanüle, dass nur die Spitze an der Abschrägung sichtbar wird.

Einsetzen des Implantats
Die Einführstelle mit Povidon-Jod abwischen und ein Lochtuch über die Stelle legen.

Anästhesie
Vergewissern Sie sich, dass der Patient nicht allergisch gegen Lidocain/Adrenalin ist. Ein paar Milliliter des Anästhetikums injizieren, dabei an der vorgesehenen Einführstelle beginnen und fächerförmig infiltrieren. Die Anästhesie muss mindestens die Länge des Implantats (32 mm) abdecken.

Inzision
Mit einem Skalpell auf der Innenseite des Oberarms senkrecht zum Verlauf des Bizeps eine flache 2–3 mm lange Hautinzision anlegen.

Einsetzen
Das Implantationsinstrument am Handgriff greifen.
Die Spitze des Instruments mit der Abschrägung nach oben in die Inzision einführen und das Instrument subkutan entlang dem anästhesierten Bereich bis zur Markierungslinie auf der Kanüle einführen. Um eine subkutane Platzierung sicherzustellen, sollte das Implantationsinstrument während der Einführung immer die Haut sichtbar anheben. Dabei ist sicherzustellen, dass das Implantationsinstrument nicht in das Muskelgewebe eindringt.
Das Instrument fixieren und gleichzeitig den Daumen auf den Knopf zum Zurückziehen legen. Den Knopf drücken, um den Verriegelungsmechanismus zu lösen, und ihn unter Beibehaltung der Positionierung des Instruments bis zum Anschlag zurückziehen. Die Kanüle wird dadurch aus der Inzision gezogen und das Implantat bleibt in der Dermis zurück. Das Implantationsinstrument aus der Inzisionsstelle entfernen. Die Lage des freigesetzten Implantats kann durch Palpation überprüft werden.
Hinweis: Um zu verhindern, dass das Implantat beschädigt wird, darf nicht versucht werden das Implantat nach Rückzug der Kanüle weiter vorzuschieben. Soll der Eingriff noch mal wiederholt werden, muss zuerst das Implantationsinstrument entfernt, das Implantat an der Spitze herausgezogen, der Knopf zum Zurückziehen wieder ganz nach vorne gedrückt, und danach das Implantat neu geladen werden. Der Eingriff kann dann wiederholt werden.

Verschluss der Inzision
Die Inzision mit ein oder zwei Nähten (optional) so verschliessen, dass die Knoten in der Inzision liegen. Eine dünne Lage einer antibiotischen Salbe direkt auf die Inzision auftragen. Die Inzision mit zwei chirurgischen Steri-Strips verschliessen. Eine Wundkompresse auf die Inzisionsstelle legen und mit einer Binde fixieren.

Entfernung des alten Implantats und Einsetzen eines neuen Implantats
Nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten muss das Vantas Implantat entfernt werden.

Lokalisieren des Implantats
Das Implantat kann in dem Bereich, in dem sich die Inzision des letzten Jahres befindet, durch Palpation lokalisiert werden. Normalerweise ist das Implantat einfach zu ertasten. Auf das distale Ende des Implantats drücken, um die proximale Spitze relativ zur alten Inzisionen zu lokalisieren.
Falls das Implantat schwierig zu lokalisieren ist, kann es mit Ultraschall lokalisiert werden. Falls das Implantat bei der Ultraschalluntersuchung nicht lokalisiert werden kann, können andere Bildgebungsverfahren, wie CT oder MRT, zur Lokalisierung eingesetzt werden.

Vorbereitung der Stelle, an der das Implantat eingesetzt wird
Die Lagerung des Patienten und die Vorbereitung der Implantationsstelle unterscheiden sich nicht vom Verfahren bei der Erstimplantation. Das Gebiet über und um das Implantat mit Povidon-Jod abwischen. Das Gebiet mit einem Lochtuch abdecken.

Anästhesie
Vergewissern Sie sich zuerst, dass der Patient nicht allergisch gegen Lidocain/Adrenalin ist. Drücken Sie danach auf die Implantatspitze, die am weitesten von der ursprünglichen Inzisionsstelle entfernt liegt. Eine kleine Menge des Anästhetikums an der Spitze injizieren, die näher an der Inzisionsstelle liegt, danach die Kanüle über die ganze Länge des Implantats aber unterhalb des Implantats entlang führen und dabei kontinuierlich eine kleine Menge Anästhetikum in die Haut injizieren. Durch das Anästhetikum wird das Implantat innerhalb der Dermis angehoben. Beim Einsetzen des neuen Implantats haben Sie die Möglichkeit das Implantat in die gleiche «Tasche» wie das alte Implantat einzuführen oder unter Verwendung der selben Inzisionsstelle das neue Implantat in die entgegengesetzte Richtung einzuführen. Wenn Sie sich dafür entscheiden das Implantat in die entgegengesetzte Richtung einzuführen, müssen Sie vor der Explantation die neue Position des Implantats auch mit Lokalanästhetikum infiltrieren.

Inzision/Explantation
Mit einem Skalpell eine 2–3 mm lange und ungefähr 1–2 mm tiefe Inzision im Bereich der Spitze anlegen. Üblicherweise ist dann die Spitze des Implantats durch eine dünne Pseudo-Gewebekapsel sichtbar. Falls das Implantat nicht sichtbar ist, auf die distale Spitze des Implantats drücken und es in Richtung Inzision massieren. Die Pseudo-Gewebekapsel vorsichtig einkerben, um die Polymer-Spitze freizulegen. Die Spitze mit einer Mosquito-Klemme greifen und das Implantat herausziehen.
Beim Einführen des neuen Implantats vorgehen, wie bereits oben beschrieben. Das neue Implantat kann durch die gleiche Inzisionsstelle eingeführt werden. Alternativ kann es auch in den anderen Arm implantiert werden.

Patientenanweisungen – Nachsorge
Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass der Arm mit dem Implantat in den nächsten 24 h nicht nass werden darf. Der Druckverband kann nach 24 h entfernt werden. Die Steri-Strips fallen nach einigen Tagen von alleine ab, vorher sollten sie nicht entfernt werden. Der Patient soll 7 Tage lang keine schweren Gegenstände heben und mit dem betroffenen Arm keine anstrengenden Aktivitäten durchführen, damit die Inzisionsstelle vollständig abheilen kann.

Zulassungsnummer

60578 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Juli 2010.