ZusammensetzungWirkstoff: Mofetili mycophenolas.
Hilfsstoffe
Kapseln: Color.: E132, excipiens pro capsula.
Filmtabletten: Color.: E132, excipiens pro compresso obducto.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitKapseln zu 250 mg.
Filmtabletten zu 500 mg.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMycophenolat Mofetil-Teva ist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstossungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation angezeigt.
Dosierung/AnwendungDie erste Dosis von Mycophenolat Mofetil-Teva soll so früh wie möglich nach einer Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation verabreicht werden.
Die Verabreichung von Mycophenolat Mofetil-Teva Kapseln oder Filmtabletten sollte beginnen, sobald eine orale Medikation des Patienten möglich ist.
Nierentransplantation
Erwachsene
Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g (2 × 4 Kapseln/2 × 2 Filmtabletten) beobachtet. Bei Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g Mycophenolat Mofetil-Teva pro Tag (2 × 6 Kapseln/2 × 3 Filmtabletten) angewendet werden.
Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ergeben sich keine pharmakokinetischen Veränderungen für Mycophenolsäure (MPA), die eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung erforderlich machen würden.
Kinder und Jugendliche (Alter 3 Monate bis 18 Jahre)
Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m² können Mycophenolat Mofetil-Teva Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m² können Mycophenolat Mofetil-Teva Kapseln oder Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).
Herztransplantation
Erwachsene
Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Bei Herztransplantatabstossung liegt kein Grund zur Dosiskorrektur vor.
Kinder und Jugendliche
Für pädiatrische Herztransplantationspatienten liegen keine Daten vor.
Lebertransplantation
Erwachsene
Die empfohlene Dosis für Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Für pädiatrische Lebertransplantationspatienten liegen keine Daten vor.
Anwendungshinweise
Es wird empfohlen, Mycophenolat Mofetil-Teva nüchtern einzunehmen. Bei Patienten mit stabilem Nierentransplantat kann Mycophenolat Mofetil-Teva mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz
Mycophenolat Mofetil-Teva sollte bei Herz- oder Lebertransplantationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten liegen keine Daten vor.
Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²), denen Mycophenolat-Mofetil in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten Patienten sollte Mycophenolat Mofetil-Teva nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen.
Leberinsuffizienz
Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.
Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegen keine Daten vor.
Myelosuppression
Falls es zu einer Neutropenie kommt (ANC <1,3× 10³/µl), muss Mycophenolat Mofetil-Teva abgesetzt oder dessen Dosis herabgesetzt werden; ferner sollten entsprechende diagnostische Tests durchgeführt und der Patient nach Bedarf behandelt werden.
Geriatrie
Bei älteren Patienten wird die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Für Patienten dieser Altersgruppe ist ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen vorhanden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung; Schwangerschaft.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenPatienten, die Mycophenolat Mofetil-Teva als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut. Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Wie bei allen Patienten, die einem erhöhten Hautkrebsrisiko ausgesetzt sind, sollte der Kontakt zu Sonnen- und UV-Licht durch Tragen schützender Kleidung und Verwendung eines Lichtschutzfilters mit hohem Schutzfaktor eingeschränkt werden. Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit – beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In den drei kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation traten letale Infekte bei Patienten, welche Mycophenolat-Mofetil oder die Kontrolltherapie in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ähnlich häufig (<2%) auf. In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Herztransplantation traten letale Infekte bei 1,7% der Patienten unter Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil und bei 3,8% der Patienten unter Behandlung mit Azathioprin in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva auf.
Bei Herztransplantationspatienten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, kam es häufiger zu Infektionen durch Herpesviren (H. simplex, H. zoster und Zytomegalie-Virus) als bei Patienten, die Azathioprin erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Auch bei den mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Leberpatienten kam es im Vergleich zu den mit Azathioprin behandelten häufiger zu Herpes-simplex-Infektionen.
Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, denen Mycophenolat-Mofetil für die Prophylaxe der Abstossungsreaktion verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl [ANC] <500/µl).
Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil verabreicht wurde und keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.
Das Auftreten einer Neutropenie kann von Mycophenolat Mofetil-Teva, den Begleitmedikamenten, einer viralen Infektion oder einer Kombination dieser Faktoren herrühren.
Bei Patienten, denen Mycophenolat Mofetil-Teva verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und gegebenenfalls Mycophenolat Mofetil-Teva abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.
Patienten, die mit Mycophenolat Mofetil-Teva behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, jegliche Anhaltspunkte für Infektionen, das unerwartete Auftreten blauer Flecken, Blutungen oder andere Symptome einer Knochenmarkaplasie sofort zu melden.
Derartige Infektionen umfassen eine latente virale Reaktivierung wie beispielsweise Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung, oder Infektionen verursacht durch Polyomaviren. Über Fälle von Hepatitis aufgrund einer Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung wurde bei mit Immunsuppressiva behandelten Trägerpatienten berichtet.
Bei mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen JC-Virus-assoziierten Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen PML und Mycophenolat-Mofetil kann wegen anderer Einflussfaktoren wie z.B. der zu Grunde liegenden Krankheit, Immunsuppressiva-Begleitmedikation und Latenzzeit nicht geklärt werden. Dennoch kann eine Rolle von Mycophenolat-Mofetil nicht ausgeschlossen werden. Bei immunsupprimierten Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, sollte der Arzt daher auch die PML differentialdiagnostisch berücksichtigen.
Eine BK-Virus-assoziierte Nephropathie wurde während der Anwendung von Mycophenolat Mofetil bei nierentransplantierten Patienten beobachtet. Diese Infektion kann mit einem schwerwiegenden Ausgang einhergehen, manchmal mit Verlust des Nierentransplantats. Die Überwachung der Patienten kann dazu beitragen, Patienten mit einem Risiko für eine BK-Virus-assoziierten Nephropathie zu erkennen. Bei Patienten, welche Anzeichen einer BK-Virus-assoziierten Nephropathie entwickeln, sollte eine Reduktion der Immunsuppression in Betracht gezogen werden.
In einer kumulativen Auswertung von mit Mycophenolat Mofetil berichteten Fälle wurde über eine kleine Anzahl von Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA), überwiegend bei Patienten mit Nieren- oder Pankreastransplantation, berichtet, die mit Mycophenolat Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren. Bei einigen Patienten wurde nach Unterbruch oder Dosisreduktion der Behandlung mit Mycophenolat Mofetil eine Erholung des roten Blutbilds beobachtet. Eine Änderung der immunsuppressiven Behandlung bei Transplantationspatienten sollte mit grosser Vorsicht erfolgen, um nicht das Transplantat zu gefährden.
Da Mycophenolat-Mofetil mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen im Verdauungstrakt – wie gastrointestinale Ulzera, Blutungen und Perforationen – in Zusammenhang gebracht wird, sollte Mycophenolat Mofetil-Teva Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes mit Vorsicht verabreicht werden.
Da es sich bei Mycophenolat Mofetil-Teva um einen Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer (IMPDH) handelt, sollte es aus theoretischen Überlegungen bei Patienten vermieden werden, die an dem seltenen, vererbten Mangel an Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase (HGPRT), zum Beispiel Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller-Syndrom, leiden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schutzimpfungen während der Behandlung mit Mycophenolat Mofetil-Teva unter Umständen weniger wirksam sind und dass auf die Anwendung von Lebendimpfstoffen verzichtet werden sollte (siehe «Interaktionen»).
Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird empfohlen, Mycophenolat Mofetil-Teva nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da beide Präparate eine Knochenmarkaplasie hervorrufen können und ihre gleichzeitige Verabreichung nicht geprüft worden ist.
InteraktionenAciclovir, Probenecid und andere aktiv tubulär sezernierte Arzneimittel
Aciclovir und seine Prodrugs (z.B. Valaciclovir), Probenecid und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei gleichzeitiger Gabe von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil werden die AUC von MPAG um 8,6% und die AUC von Aciclovir um 17,4% erhöht. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz kann es zu einem weiteren Konzentrationsanstieg beider Substanzen kommen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolat-Mofetil an Affen bewirkt eine Verdreifachung der AUC von MPAG.
Bei einer Kombination von Mycophenolat-Mofetil mit anderen aktiv tubulär sezernierten Medikamenten sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
Ganciclovir
Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v. Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil (MMF) (siehe «Pharmakokinetik») und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir oder seine Prodrugs (z.B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.
Antazida mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Protonenpumpeninhibitoren (PPI)
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Mycophenolat-Mofetil mit PPI (wie Lansoprazol und Pantoprazol), wurde eine um bis zu 30% verminderte Exposition gegenüber Mycophenolsäure (MPA) und eine bis zu 60% niedrigere Cmax beobachtet. In einer klinischen Studie mit nierentransplantierten Patienten und in einer Analyse epidemiologischer Daten waren die Raten an akuten Abstossungsreaktionen und Transplantatverlust in Mycophenolat-Mofetil-Patienten mit und ohne PPI-Komedikation vergleichbar.
Diese klinische Beobachtung kann auf die Antazida Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid extrapoliert werden, da bei diesen die verminderte Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung von Mycophenolat-Mofetil deutlich geringer ist.
Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf
Aufgrund der Verringerung der Absorption bzw. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs durch Cholestyramin wird die AUC von Mycophenolsäure um 40% reduziert. Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkung auf den enterohepatischen Kreislauf wie Antibiotika sollten wegen einer möglichen Reduzierung der Wirksamkeit von Mycophenolat Mofetil-Teva nur unter engmaschiger Kontrolle der MPA-Spiegel angewendet werden.
Ciclosporin A
Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolat-Mofetil nicht beeinflusst.
Bei Nierentransplantationspatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Mycophenolat-Mofetil und Ciclosporin A jedoch zu einer Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition um 30–50%, verglichen mit Patienten, die eine Kombination von Sirolimus und ähnlichen Dosen von Mycophenolat-Mofetil erhielten.
Orale Kontrazeptiva
Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Mycophenolat Mofetil-Teva nicht beeinflusst. Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05–0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von Mycophenolat-Mofetil auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Rifampicin
Nach dosisbezogener Korrektur beobachtete man bei einem einzelnen Patienten, der ein Herz-Lungen-Transplantat erhalten hatte und dem gleichzeitig Rifampicin verabreicht wurde, eine Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition (AUC0–12) um 70%. Es wird daher empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von Mycophenolat Mofetil-Teva so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
Tacrolimus
Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil hatte bei Lebertransplantatempfängern keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von MPA. Ein ähnlicher Befund wurde in einer neueren Studie bei Nierentransplantatempfängern festgestellt.
Bei Nierentransplantationspatienten war aufgezeigt worden, dass die Konzentration von Tacrolimus durch Mycophenolat-Mofetil nicht verändert wird.
Jedoch kam es bei gut eingestellten Lebertransplantationspatienten nach wiederholter Gabe von Mycophenolat-Mofetil (1,5 g zweimal täglich) unter gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus zu einer Zunahme der Tacrolimus-AUC um ca. 20%.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Norfloxacin und Metronidazol
Die Kombination von Norfloxacin und Metronidazol reduzierte die MPA-AUC0–48 um 30% im Anschluss an eine Einzeldosis von Mycophenolat-Mofetil.
Ciprofloxacin und Amoxicillin plus Clavulansäure
Bei Empfängern von Nierentransplantaten wurde berichtet, dass es in den Tagen, welche unmittelbar auf die Einnahme von oralem Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure folgten, zu einer Reduktion der MPA-Talspiegel («pre-dose [trough] MPA concentrations») um 54% gekommen ist. Dieser Effekt tendiert dazu, unter fortgesetzter Antibiotika-Anwendung abzunehmen, und verschwindet nach Abbruch der Antibiotikabehandlung. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von Mycophenolat Mofetil so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
Phosphatbinder
Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und Mycophenolat-Mofetil verringerte die Cmax und die AUC0–12 von MPA um 30% bzw. 25%. Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten deshalb vorzugsweise zwei Stunden nach einer Mycophenolat Mofetil-Teva-Einnahme verabreicht werden.
Lebendimpfstoffe
Lebendimpfstoffe sollten nicht Patienten mit beeinträchtigter Immunreaktion verabreicht werden, da die Bildung von Antikörpern gegen Vakzine vermindert werden könnte.
Schwangerschaft/StillzeitMycophenolat Mofetil-Teva ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Unerwünschte Wirkungen auf die fetale Entwicklung (einschliesslich Missbildungen) wurden bei Ratten und Kaninchen in niedrigeren Dosen als denjenigen, die beim Muttertier unerwünschte Wirkungen hervorriefen, beobachtet. Die Dosen lagen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosis.
Es sind keine Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt worden.
Congenitale Störungen
Angeborene Fehlbildungen einschliesslich Fehlbildungen des Ohrs sind bei Kindern von Patienten berichtet worden, die während der Schwangerschaft mit MMF in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein Schwangerschaftstest (Serum- oder Urinproben), der eine Empfindlichkeit von mindestens 50 mIU/ml aufweist, innerhalb einer Woche vor Behandlungsbeginn negativ ausfallen. Es wird empfohlen, dass der Arzt die Therapie mit Mycophenolat Mofetil-Teva erst dann einleitet, wenn ein negativer Befund des Schwangerschaftstests vorliegt.
Vor Behandlungsbeginn, während der Therapie sowie während sechs Wochen nach der Behandlung mit Mycophenolat Mofetil-Teva muss eine wirksame Kontrazeption durchgeführt werden, und zwar auch bei Infertilität in der Anamnese, sofern diese nicht von einer Hysterektomie herrührt. Es müssen gleichzeitig zwei zuverlässige Verhütungsmethoden angewandt werden, wenn nicht Abstinenz als Methode gewählt wird. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, sollten Arzt und Patientin darüber sprechen, ob eine Fortsetzung der Schwangerschaft gewünscht wird (siehe «Interaktionen»).
Studien mit Ratten haben ergeben, dass Mycophenolat-Mofetil in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Deshalb sollte abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Aufgrund des pharmakodynamischen Profils und der gemeldeten unerwünschten Wirkungen ist ein Einfluss von Mycophenolat Mofetil-Teva unwahrscheinlich.
Unerwünschte WirkungenKlinische Erfahrung
Die hauptsächlichen unerwünschten Wirkungen, die mit der Anwendung von Mycophenolat-Mofetil zur Prophylaxe von Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten in Kombination mit Ciclosporin und Corticoiden in Verbindung gebracht werden, sind Diarrhö, Leukopenie, Sepsis und Emesis. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine erhöhte Häufigkeit bestimmter Infektionen, z.B. opportunistische Infektionen.
In kontrollierten Studien zur Prävention der Abstossungsreaktion nach Nierentransplantation ergab sich für Tagesdosen von 2 g Mycophenolat-Mofetil ein insgesamt besseres Verträglichkeitsprofil als für Tagesdosen von 3 g.
Maligne Tumoren
Patienten, die Mycophenolat Mofetil-Teva als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom entwickelte sich bei 0,4% bis 1% der Patienten, die Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g) mit anderen Immunsuppressiva im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten erhalten hatten und bis zu einem Jahr nachverfolgt wurden.
In kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Followup von 42 Monaten.
Nicht-Melanom-Hauttumore traten bei 1,6% bis 4,2% der Patienten auf; andere Arten von Tumoren traten bei 0,7% bis 2,1% der Patienten auf. Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.
Opportunistische Infektionen
Alle transplantierten Patienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ausgesetzt, das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.
Bei Nieren- bzw. Lebertransplantationspatienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infekte bei mit Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin behandelten Patienten ähnlich.
Bei herztransplantierten Patienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infektionen unter Mycophenolat-Mofetil etwa 10% höher als unter Azathioprin.
Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/-Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.
Eine Sepsis (im Allgemeinen durch das Zytomegalovirus verursacht) trat bei nierentransplantierten Patienten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, etwas häufiger auf als bei Kontrollpatienten und war bei den Patienten, die täglich 3 g erhielten, etwas häufiger als bei denen, die täglich 2 g erhielten. In der kontrollierten Herztransplantations-Studie ergab sich kein Unterschied in der Sepsis-Inzidenz von mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten und Kontrollpatienten.
Unter Mycophenolat-Mofetil zur Prävention der Nierentransplantatabstossung kam es in ähnlicher Häufigkeit (<2%) zu Infektionen mit letalem Ausgang wie unter Vergleichspräparat, dies jeweils in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.
In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion traten letale Infektionen/Sepsis bei herztransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil bzw. Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, bei 1,7% (Mycophenolat-Mofetil) bzw. 3,8% (Azathioprin) der Behandelten auf.
Harnwegsinfektionen waren in allen nierentransplantierten Behandlungsgruppen häufig zu beobachten, allerdings häufiger bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zu den mit Azathioprin oder Placebo behandelten Patienten.
Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
Diarrhö trat bei nieren- oder herztransplantierten Patienten unter Mycophenolat-Mofetil im Vergleich zu Azathioprin oder Placebo häufiger auf. Auch Emesis trat in diesen beiden Patientengruppen etwas häufiger auf. Diese den Verdauungstrakt betreffenden unerwünschte Wirkungen kamen bei nierentransplantierten Patienten, die täglich 3 g erhielten, häufiger vor als bei denen, die täglich 2 g erhielten.
Myelosuppression
Leukopenie trat bei den nierentransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil einnahmen, häufiger auf als bei denen der Kontrollgruppen. Am häufigsten war sie bei Patienten, die 3 g Mycophenolat-Mofetil pro Tag erhielten.
Im Gegensatz dazu trat Leukopenie bei herztransplantierten Patienten unter Azathioprin häufiger auf als unter Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil.
Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, die Mycophenolat-Mofetil zur Prävention der Transplantatabstossung erhielten, entwickelten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <500/µl).
Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion verabreicht wurde, und keiner der herztransplantierten Patienten unter Azathioprin entwickelten eine schwere Neutropenie.
Kinder und Jugendliche (3 Monate bis 18 Jahre)
Die Art der unerwünschten Wirkungen, die in einer klinischen Studie mit 100 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren, welche oral zweimal täglich 600 mg/m² Mycophenolat-Mofetil erhielten, beobachtet wurden, war im Allgemeinen ähnlich wie bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 1 g Mycophenolat-Mofetil erhielten.
Die folgenden behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen traten jedoch bei Kindern und Jugendlichen mit einer Häufigkeit von mehr als 10% auf und sie waren bei Kindern und Jugendlichen, vor allem bei denjenigen unter 6 Jahren, im Vergleich zu Erwachsenen häufiger: Diarrhö, Leukopenie, Sepsis, Infektionen, Anämie.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Für ältere Patienten kann, insbesondere wenn sie Mycophenolat Mofetil-Teva im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten, im Vergleich zu jüngeren ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus [CMV]) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.
Unerwünschte Wirkungen, die bei älteren nierentransplantierten Patienten deutlich häufiger beobachtet wurden, waren Leukopenie, erhöhtes Serumkreatinin und Dyspnoe; diese unerwünschten Wirkungen traten jedoch bei den Patienten, die Mycophenolat-Mofetil erhielten, nicht häufiger auf als bei denen, die Azathioprin erhielten. Es wurde keine erhöhte Malignomrate oder Mortalität in dieser Altersgruppe der Empfänger von Nierentransplantaten gefunden.
Nebenwirkungsprofil von Mycophenolat Mofetil-Teva
Die unerwünschten Wirkungen, die bei >10% und bei 3%–<10% der mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten in den kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation (3 Studien, Daten bei 2 g und 3 g), nach einer Herztransplantation (1 Studie) und nach einer Lebertransplantation (1 Studie) gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.
Nierentransplantationsstudien mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 1483, davon 991 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt)
Infektionen
Sehr häufig: Infektionen (20,9%), Sepsis (19,7%).
Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: Anämie (25,8%), hypochrome Anämie (11,5%), Leukozytose (10,9%), Leukopenie (34,5%), Thrombozytopenie (10,1%).
Häufig: Ekchymose, Polyzythämie, Blutungen.
Endokrine Störungen
Häufig: Diabetes mellitus, Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypercholesterinämie (12,8%), Hyperglykämie (12,4%), Hyperkaliämie (10,3%), Hypokaliämie (10,1%), Hypophosphatämie (15,8%).
Häufig: Dehydratation, Hypervolämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Azidose, erhöhtes Kreatinin, Hyperkalzämie, Hyperlipämie, Hyperurikämie, Gewichtszunahme.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Angst, Depression.
Nervensystem
Sehr häufig: Schwindel (11,2%), Schlafstörungen (11,8%), Tremor (11,8%), Kopfschmerzen (21,1%).
Häufig: Parästhesien, Somnolenz.
Augen
Häufig: Konjunktivitis, Amblyopie, Katarakt.
Herz/Kreislauf
Sehr häufig: Hypertonie (32,4%).
Häufig: Angina pectoris, Vorhofflimmern, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Tachykardie, Thrombosen, Vasodilatation, Palpitationen.
Atmungsorgane
Sehr häufig: vermehrter Husten (15,5%), Dyspnoe (17,3%), Pharyngitis (11,2%), Bronchitis (11,9%), Pneumonie (10,6%).
Häufig: Lungenödem, Asthma, Pleuraerguss, Rhinitis, Sinusitis.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Obstipation (22,9%), Durchfall (36,1%), Dyspepsie (17,6%), orale Candidose (12,1%), Übelkeit (23,6%), Erbrechen (13,6%), Bauchschmerzen (27,6%).
Häufig: Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, Ösophagitis, Stomatitis, Flatulenz, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Candidose, Ileus, Gastritis, Hernie, vergrössertes Abdomen.
Leber und Galle
Häufig: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, erhöhte Enzymspiegel (Gamma-Glutamyltransferase, Lactat-Dehydrogenase, SGOT und SGPT).
Haut
Sehr häufig: Akne (10,1%), Herpes simplex (18,2%).
Häufig: gutartige Hautneoplasien, Hautkrebs, Pilzerkrankung der Haut, kutane Hyperthrophie, Juckreiz, Schwitzen, Hautgeschwüre, Alopezie, Herpes zoster, Hirsutismus, Exanthem.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Rückenschmerzen (12,1%).
Häufig: Gelenk- und Muskelschmerzen, Beinkrämpfe, Myasthenie.
Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (45,5%), Hämaturie (14,0%), Tubulusnekrose (10,0%).
Häufig: Dysurie, Harndrang, Albuminurie, Hydronephrose, Pyelonephritis.
Reproduktionssystem und Brust
Häufig: Impotenz.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Asthenie (16,1%), Fieber (23,3%), Schmerzen auf der Brust (13,4%), unbestimmte Schmerzen (33,0%), Ödeme (12,2%).
Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeähnliches Syndrom, Gesichtsödem, Unwohlsein, Beckenschmerzen.
Herztransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 578, davon 289 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt)
Infektionen
Sehr häufig: Infektionen (25,6%), Sepsis (18,7%).
Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: Anämie (42,9%), hypochrome Anämie (24,6%), Leukozytose (40,5%), Leukopenie (30,4%), Thrombozytopenie (23,5%), Ekchymose (16,6%).
Häufig: Petechien, Prothrombin erhöht, Verlängerung der Thromboplastinzeit, Blutungen.
Endokrine Störungen
Häufig: Diabetes mellitus, Cushing-Syndrom, Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypercholesterinämie (41,2%), Hyperglykämie (46,7%), Hyperkaliämie (14,5%), Hypokaliämie (31,8%), Azidose (14,2%), erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (34,6%), erhöhtes Kreatinin (39,4%), Hyperlipämie (10,7%), Hyperurikämie (16,3%), Hypervolämie (16,6%), Hypomagnesiämie (18,3%), Hyponaträmie (11,4%), Gewichtszunahme (15,6%).
Häufig: Dehydratation, Hypervolämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Alkalose, Gicht, Hypochlorämie, Hypophosphatämie, Hypoxie, respiratorische Azidose, Durst, Gewichtsverlust.
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Angst (28,4%), Agitiertheit (13,1%), Verwirrtheit (13,5%), Depression (15,6%).
Häufig: emotionale Labilität, Halluzinationen, Denkstörungen.
Nervensystem
Sehr häufig: Schwindel (28,7%), Schlafstörungen (40,8%), Tremor (24,2%), Parästhesien (20,8%), Somnolenz (11,1%), Kopfschmerzen (54,3%).
Häufig: Krampfanfälle, Neuropathie, Schwindel.
Augen
Sehr häufig: Amblyopie (14,9%).
Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen, Augenblutungen.
Ohr und Innenohr
Häufig: Taubheit, Ohrschmerzen, Tinnitus.
Herz/Kreislauf
Sehr häufig: Hypertonie (77,5%), Herzrhythmusstörungen (19,0%), Bradykardie (17,3%), Hypotonie (32,5%), akute Herzinsuffizienz (11,8%), Perikarderguss (15,9%).
Häufig: Angina pectoris, orthostatische Hypotonie, supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflattern, Vorhofflimmern, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien, Herzstillstand, chronische Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie, Synkope, Gefässspasmen, erhöhter venöser Druck.
Atmungsorgane
Sehr häufig: vermehrter Husten (31,1%), Dyspnoe (36,7%), Pharyngitis (18,3%), Asthma (11,1%), Rhinitis (19,0%), Pleuraerguss (17,0%), Sinusitis (26,0%), Pneumonie (10,7%).
Häufig: Lungenödem, Apnoe, Atelektase, Bronchitis, Epistaxis, Hämoptoe, Singultus, Neoplasien, Pneumothorax, vermehrter Auswurf, Stimmveränderungen.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Obstipation (41,2%), Durchfall (45,3%), Dyspepsie (18,7%), orale Candidose (11,4%), Übelkeit (54,0%), Erbrechen (33,9%), Flatulenz (13,8%), Bauchschmerzen (33,9%).
Häufig: Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, Ösophagitis, Stomatitis, Dysphagie, Malaena, Hernie, vergrössertes Abdomen.
Leber und Galle
Sehr häufig: erhöhte Enzymspiegel (Lactat-Dehydrogenase [23,2%], SGOT [17,3%], SGPT [15,6%]), Bilirubinämie (18,0%).
Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Leberfunktionsstörungen, Ikterus.
Haut
Sehr häufig: Akne (12,1%), Herpes simplex (20,4%), Herpes zoster (10,7%), Exanthem (22,2%).
Häufig: gutartige Hautneoplasien, Hautkrebs, Pilzerkrankung der Haut, kutane Hyperthrophie, Juckreiz, Schwitzen, Hautgeschwüre, Blutungen, Zellulitis, Wundheilungsstörungen.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Beinkrämpfe (16,6%), Muskelschmerzen (12,5%), Rückenschmerzen (34,6%), Myasthenie (12,5%).
Häufig: Gelenkschmerzen, Nackenschmerzen.
Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (13,2%), Nierenfunktionsstörungen (21,8%), Oligurie (14,2%).
Häufig: Dysurie, Harndrang, Hämaturie, Nykturie, Niereninsuffizienz, Harninkontinenz, Harnretention.
Reproduktionssystem und Brust
Häufig: Impotenz.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Asthenie (43,3%), Fieber (47,4%), Schmerzen auf der Brust (26,3%), unbestimmte Schmerzen (75,8%), Ödeme (26,6%).
Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeähnliches Syndrom, Gesichtsödem, Unwohlsein, Beckenschmerzen, Blässe.
Lebertransplantationsstudie mit Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (Gesamtzahl Patienten 564, davon 277 mit Mycophenolat-Mofetil behandelt)
Infektionen
Sehr häufig: Infektionen (27,1%), Sepsis (27,4%).
Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: Anämie (43,0%), hypochrome Anämie (13,7%), Leukozytose (22,4%), Leukopenie (45,8%), Thrombozytopenie (38,3%).
Häufig: Ekchymose, Panzytopenie, erhöhte Prothrombinzeit, Blutungen.
Endokrine Störungen
Häufig: Diabetes mellitus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (10,1%), erhöhtes Kreatinin (19,9%), Hyperglykämie (43,7%), Hyperkaliämie (22,0%), Hypokalziämie (30,0%), Hypokaliämie (37,2%), Hypoglykämie (10,5%), Hypomagnesiämie (39,0%), Hypophosphatämie (14,4%), Hypoproteinämie (13,4%).
Häufig: Azidose, Dehydratation, Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Hyperphosphatämie, Hypervolämie, Hyponatriämie, Hypoxie, Hypovolämie, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust.
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Angst (19,5%), Verwirrung (17,3%), Depression (17,3%).
Häufig: Psychose, abnormes Denken, Delirium, Erregung.
Nervensystem
Sehr häufig: Benommenheit (16,2%), Schlaflosigkeit (52,3%), Parästhesien (15,2%), Tremor (33,9%), Kopfschmerzen (53,8%).
Häufig: Konvulsionen, Mundtrockenheit, Hypästhesie, Neuropathie, Somnolenz.
Augen
Häufig: Sehstörungen, Amblyopie, Konjuntivitis.
Ohr und Innenohr
Häufig: Taubheit.
Herz/Kreislauf
Sehr häufig: Hypertonie (62,1%), Hypotonie (18,4%), Tachykardie (22,0%).
Häufig: Arterielle Thrombose, Vorhofflimmern, Arrhythmien, Bradykardie, Vasodilatation, Synkope.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Atelektase (13,0%) Verstärkung von Husten (15,9%), Dyspnoe (31,0%), Pharyngitis (14,1%), Pleuraerguss (34,3%), Pneumonie (13,7%), Sinusitis (11,2%).
Häufig: Asthma, Bronchitis, Nasenbluten, Hyperventilation, Pneumothorax, Lungenödem, Candidose der Atemwege, Rhinitis.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Anorexie (25,3%), Obstipation (37,9%), Diarrhöe (51,3%), Dyspepsie (22,4%), Flatulenz (12,6%), Übelkeit (54,5%) und Erbrechen (32,9%), orale Candidose (10,1%), Hernien (11,6%), Peritonitis (10,1%), Aszites (24,2%), vergrössertes Abdomen (18,8%), Bauchschmerzen (62,5%).
Häufig: Schluckstörungen, Gastritis, Magen-Darmblutungen, Ileus, Malaena, Mundgeschwüre, Ösophagitis, rektale Beschwerden, Magenulkus.
Leber und Galle
Sehr häufig: Cholangitis (14,1%), cholestatischer Ikterus (11,9%), Hepatitis (13,0%), Bilirubinämie (14,4%), abnorm veränderte Leberfunktionstests (24,9%).
Häufig: Gelbsucht, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, erhöhte Enzymspiegel (SGOT und SGPT).
Haut
Sehr häufig: Pruritus (14,1%), Hautausschlag (17,7%), Schwitzen (10,8%), Wundheilungsstörungen (10,5%).
Häufig: Akne, pilzbedingte Dermatitis, Blutungen, Herpes simplex, Herpes zoster, Hirsutismus, benigne Hauttumoren, Hautgeschwüre, vesikulärbullöses Exanthem, Zellulitis, Skrotalödem, Abszess.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Rückenschmerzen (46,6%).
Häufig: Gelenk-, Nacken- und Muskelschmerzen, Beinkrämpfe, Myasthenie, Osteoporose.
Nieren und Harnwege
Sehr häufig: anomale Nierenfunktion (25,6%), Oligurie (17,0%), Harnwegsinfektionen (18,1%).
Häufig: akutes Nierenversagen, Dysurie, Hämaturie, Nierenversagen, Pollakisurie, Harninkontinenz.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Asthenie (35,4%), Schüttelfrost (10,8%), Fieber (52,3%), Thoraxschmerzen (15,9%), undefinierbare Schmerzen (74,0%), Ödeme (28,2%).
Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeartige Symptome, Unwohlsein.
Postmarketing-Erfahrung
Erkrankungen, die mit der Immunsuppression zusammenhängen
Schwere, lebensbedrohliche Infektionen wie Meningitis und infektiöse Endokarditis sind gelegentlich gemeldet worden. Ausserdem gibt es Hinweise auf ein häufigeres Auftreten bestimmter Infektionsarten wie Tuberkulose sowie atypischer Infektionen durch Mykobakterien.
Bei mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine BK-Virus-assoziierte Nephropathie wurde bei mit Mycophenolat Mofetil behandelten Patienten beobachtet. Diese Infektion kann mit einem schwerwiegenden Ausgang assoziiert sein und führt manchmal zum Verlust des Nierentransplantats.
Über Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) wurde bei Patienten berichtet, die mit Mycophenolat Mofetil in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gastrointestinale Störungen
Colitis (manchmal verursacht durch CMV), Pankreatitis, isolierte Fälle von intestinaler Zottenatrophie.
Weitere unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung von Mycophenolat-Mofetil beobachtet wurden, entsprechen denjenigen, die in kontrollierten Studien bei Nieren-, Herz- oder Lebertransplantationen auftraten.
ÜberdosierungDie Erfahrungen bezüglich Überdosierung von Mycophenolat-Mofetil beim Menschen sind sehr beschränkt. Die Fälle gemeldeter Überdosierung liegen im Rahmen des bekannten Sicherheitsprofils des Präparates.
MPA und MPAG können durch Hämodialyse nicht eliminiert werden. Bei hohen Plasmakonzentrationen von MPAG (>100 µg/ml) lassen sich jedoch geringe Mengen MPAG beseitigen. MPA kann mittels Gallensäurebinder wie Cholestyramin entfernt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L04AA06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der daher den Denovo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die Denovo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.
Klinische Wirksamkeit
Nierentransplantation
Erwachsene
Drei Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion verglichen zwei verschiedene Dosierungen von oralem Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g und zweimal täglich 1,5 g) mit Azathioprin (2 Studien) oder Placebo (1 Studie) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden.
Primärer Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war der Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe mit Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation (bioptisch nachgewiesene akute Abstossungsreaktion oder Tod, Organverlust oder vorzeitiger Studienabbruch aus anderen Gründen).
Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin verminderte statistisch signifikant (p <0,05) die Häufigkeit von Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation im Vergleich zur aktiven Kontrolle mit Azathioprin:
Studie USA (N= 499): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter Mycophenolat-Mofetil 2 g 31,1% (19,8%), Mycophenolat-Mofetil 1 g 31,3% (17,5%), Azathioprin 47,6% (38,0%).
Studie Kanada/Australien (N= 503): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter Mycophenolat-Mofetil 2 g 38,2% (19,7%), Mycophenolat-Mofetil 1 g 34,8% (15,9%), Azathioprin 50% (35,5%).
Studie Europa (N= 491): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter Mycophenolat-Mofetil 2 g 30,3% (17,0%), Mycophenolat-Mofetil 1 g 38,8% (13,8%), Placebo 56% (46,4%).
Es konnte bezüglich Organverlust und Tod des Patienten (12 Monate nach Transplantation) kein Vorteil von Mycophenolat-Mofetil festgestellt werden.
Behandlung der refraktären Abstossungsreaktion
In einer randomisierten offenen Vergleichsstudie wurden 150 nierentransplantierten Patienten mit einer refraktären akuten Organabstossungsreaktion täglich entweder 3 g MMF oder intravenöse Corticosteroide verabreicht. Es ergab sich eine Verminderung der Häufigkeit von Organverlust oder Tod nach 6 Monaten für Mycophenolat-Mofetil 14,3% vs. intravenöse Corticosteroide 26.0% (p= 0,062).
Pädiatrie
In einer Studie an 100 pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 18 Jahren (33 Patienten <6 Jahre, 8 Patienten <2 Jahre) war der Anteil der mittels Biopsie nachgewiesenen Abstossungsreaktionen über alle Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre, 12 Jahre bis 18 Jahre) ähnlich und mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die kumulative Häufigkeit von Organverlust (5%) und Tod des Patienten (2%) 12 Monate nach der Transplantation war ebenfalls gleich bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten.
Herztransplantation
In einer Studie mit 650 Patienten (davon 72 Placebo) erhielten die Patienten zweimal täglich 1,5 g Mycophenolat-Mofetil (N= 289) oder einmal täglich 1,5–3 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht (N= 289) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Es fand sich kein Unterschied zwischen Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin in beiden Primärendpunkten: (1) bioptisch nachgewiesene Abstossungsreaktion mit Beeinträchtigung der hämodynamischen Parameter, Retransplantation oder Tod mit 32% bei Mycophenolat-Mofetil vs. 35% bei Azathioprin und (2) Transplantatüberleben innerhalb der ersten 12 Monate (Tod oder Retransplantation) mit 6,2% bei Mycophenolat-Mofetil vs. 11,4% bei Azathioprin.
Lebertransplantation
In einer Studie mit 565 Patienten wurde bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1 g Mycophenolat-Mofetil intravenös gefolgt von zweimal täglich 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral verabreicht bzw. im Kontrollarm 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht intravenös gefolgt von täglich 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht oral, jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Primäre Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit waren: (1) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation eine oder mehrere mittels Biopsie nachgewiesene und behandelte Abstossungsreaktionen erlitten, starben oder sich einer Retransplantation unterziehen mussten, und (2) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 12 Monate nach der Transplantation einen Organverlust (Tod/Retransplantation) erlitten. Patienten, welche die Behandlung vorzeitig abbrachen, wurden hinsichtlich Abstossungsreaktion und Organverlust (Tod/Retransplantation) ein Jahr lang nachbeobachtet.
Resultate
In den (Intent-to-treat-) Primäranalysen war Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion wirksamer (38,5% vs. 47,7%; p= 0,025) als Azathioprin und in Bezug auf das Überleben gleich wirksam (Tod oder Retransplantation nach 12 Monaten 14,7% vs. 14,6%).
PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von Mycophenolat Mofetil wurde bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten untersucht.
Das pharmakokinetische Profil von Mycophenolsäure ist bei Nieren- und Herztransplantationspatienten ähnlich.
Bei Lebertransplantationspatienten, die eine Dosis von 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral oder 1,0 g intravenös erhielten, sind die Blutspiegel von Mycophenolsäure wie bei Nierentransplantationspatienten nach Verabreichung einer Dosis von 1 g oral oder i.v.
In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um zirka 30% und die Cmax um zirka 40% unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3–6 Monate nach Transplantation).
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil rasch und zu einem grossen Teil absorbiert und in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Mycophenolat-Mofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht nachweisbar.
Aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im Allgemeinen 6–12 Stunden nach der Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Auch nach intravenöser Verabreichung von Mycophenolat-Mofetil ist zu erwarten, dass teilweise eine enterohepatische Rückresorption stattfindet.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure nach oraler Gabe von Mycophenolat-Mofetil beträgt 94%.
Die Einnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (MPA-AUC) von Mycophenolat-Mofetil, das Nierentransplantationspatienten in Dosen von zweimal täglich 1,5 g verabreicht wurde. Die Maximalkonzentration (Cmax) von MPA nahm jedoch in Gegenwart von Nahrung um 40% ab.
Kapseln und Filmtabletten sind bioäquivalent.
Die MPA-AUC-Werte der Nierentransplantationspatienten, die eine Infusion von zweimal täglich 1 g Mycophenolat-Mofetil intravenös pro Tag in der unmittelbaren Posttransplantationsphase erhielten, sind vergleichbar mit den Werten, die nach oraler Gabe von zweimal täglich 1 g Mycophenolat-Mofetil beobachtet werden.
Distribution
MPA ist – bei klinisch bedeutsamen Konzentrationen – zu 97% an Plasmaalbumin gebunden. MPAG (MPA-Glucuronid) ist in dem bei stabilen Patienten nach einer Nierentransplantation beobachteten MPAG-Konzentrationsbereich zu 82% an Plasmaalbumin gebunden. Bei höheren MPAG-Konzentrationen, wie sie zum Beispiel bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats oder schwerer Niereninsuffizienz vorliegen, geht jedoch die gebundene Dosisfraktion in vitro auf 62% zurück.
Metabolismus
Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil präsystemisch vollständig zum aktiven MPA metabolisiert. Nach intravenöser Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil ebenfalls rasch und vollständig in MPA umgewandelt.
MPA wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronyltransferase in phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt, welches keine pharmakologische Wirkung besitzt.
Elimination
Ca. 93% der Dosis wird über die Nieren grösstenteils als MPAG ausgeschieden, ca. 5,5% über die Faeces. In die Galle sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t½ von MPA erschwert. Die scheinbare Halbwertzeit beträgt ungefähr 16–18 Std.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) war die AUC von MPA bei nierentransplantierten Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²) um 28–75% höher als die AUC gesunder Personen oder von Patienten mit weniger schwerer Niereninsuffizienz. Die AUC von MPAG war ebenfalls erhöht. Die durchschnittliche Zunahme der AUC von MPA bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war mit dem Anstieg der MPA-AUC bei Erhöhung der Tagesdosis von Mycophenolat-Mofetil von 2 g auf 3 g täglich vergleichbar.
Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion
Bei Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC0–12 vergleichbar mit derjenigen von Patienten ohne Verzögerung der Transplantatfunktion, doch die MPAG-AUC0–12 war gegenüber letzteren um das Doppelte bis Dreifache erhöht.
Für herz- oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Leberinsuffizienz
Bei leichter und mässiggradiger Leberzirrhose (Child Pugh A und B) war die Pharmakokinetik von MPA und MPAG durch die Leberparenchymerkrankung unbeeinflusst. Untersuchungen bei schwerem Leberparenchymschaden und akuter Funktionsstörung liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Bei 55 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (im Alter von 1 Jahr bis 18 Jahren), denen oral zweimal täglich 600 mg/m² Mycophenolat-Mofetil (bis maximal zweimal täglich 1 g) verabreicht wurde, wurden die pharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, welche Mycophenolat-Mofetil in einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplantationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte in allen Altersgruppen waren in der frühen und späten Posttransplantationsphase ähnlich.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die Kinetik bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.
Präklinische DatenIn experimentellen Modellen war Mycophenolat-Mofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag gefunden wurde.
Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (der In-vitro-Maus-Lymphom-Thymidin-Kinase-Test und der In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronucleustest) deuteten darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil in stark zytotoxischen Dosen ein Potenzial aufweist, chromosomale Aberrationen zu bewirken. Andere Genotoxizitätsuntersuchungen (Mutagenese-Test in Bakterien, mitotischer Genkonversion-Test in der Hefe oder der Chromosomenaberrationstest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) zeigten keine mutagene Wirkung.
Mycophenolat-Mofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von Rattenmännchen nicht. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten bzw. der 1,3- bis 2-fachen empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4.5 mg/kg/Tag in der ersten Filialgeneration (F1) Missbildungen (wie Anophtalmie, Agnathie und Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen (P1-Weibchen) sowie bei den Nachkommen der ersten Filialgeneration (F2-Weibchen oder -Männchen) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.
In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Das Blut bildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolat-Mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war grösser). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolat-Mofetil scheint mit den unerwünschten Wirkungen übereinzustimmen, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden. Dadurch liegen nun für die Patienten massgebliche Ergebnisse zur Verträglichkeit vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Mycophenolat Mofetil-Teva, Kapseln und Filmtabletten, bei Raumtemperatur (15-25°C) und in der Originalverpackung aufbewahren.
Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Kapseln/Filmtabletten
Da Mycophenolat-Mofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung hatte (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»), sollten die Filmtabletten von Mycophenolat Mofetil-Teva nicht zerstossen und Kapseln von Mycophenolat Mofetil-Teva nicht geöffnet werden. Das in den Kapseln von Mycophenolat Mofetil-Teva enthaltene Pulver nicht inhalieren oder in direkten Kontakt mit Haut und Schleimhäuten bringen. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.
Zulassungsnummer61429, 61430 (Swissmedic).
PackungenMycophenolat Mofetil-Teva Kapseln à 250 mg: 100, 3X100 [B]
Mycophenolat Mofetil-Teva Filmtabletten à 500 mg: 50, 2X50, 3X50 [B]
ZulassungsinhaberinTeva Pharma AG, Basel.
Stand der InformationMai 2013.
Interne Versionsnummer: V1.2
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