Zusammensetzung

1 ml Lösung enthält:
Wirkstoff: Proteinorum plasmatis humani solutio 150 mg corresp. immunglobulinum humanum G mind. 96%, immunglobulinum humanum hepatitidis B 500 IU.
IgG-subclasi: 59% IgG1, 35% IgG2, 3% IgG3, 3% IgG4. Immunglobulinum A max. 6 mg.
Hilfsstoffe: Glycinum, aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur subkutanen Injektion.
1 Fertigspritze zu 1 ml enthält: Immunoglobulinum humanum hepatitidis B 500 IU.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prävention einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reinfektion bei HBsAg- und bei HBV-DNA-negativen erwachsenen Patienten frühestens 1 Woche nach einer Lebertransplantation aufgrund eines Hepatitis-B-induzierten Leberversagens.
Zum Zeitpunkt der Transplantation müssen die Patienten HBV-DNA negativ sein. Zu Beginn der Prophylaxe mit s.c. Zutectra müssen Patienten HBsAg-negativ sein und der anti-HBs Serumspiegel muss ≥400 I.E./l betragen, um adäquate Anti-HBs-Abdeckung während des Übergangs von der intravenösen zur subkutanen Verabreichung zu gewährleisten.
Die gleichzeitige Anwendung geeigneter Virostatika ist als Standardprophylaxe von einer Hepatitis-B-Reinfektion zu erwägen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungshinweise
Vor Beginn der subkutanen Behandlung mit Zutectra sind die ausreichenden Anti-HBs-Serumspiegel mit einem geeigneten intravenösen Hepatitis-B-Immunglobulin auf ein Niveau von 400 I.E./l oder mehr zu stabilisieren.
Dosierung
Die initiale Dosis beträgt 1'000 I.E. Die Folgedosen werden individuell festgelegt und betragen zwischen 500-1000 I.E. (in Ausnahmefällen auf bis zu 1'500 I.E.), als subkutane Injektionen, verabreicht wöchentlich oder in Intervallen von 14 Tagen, je nach gemessenem Talspiegel von anti-HBs. Die Talspiegel dürfen eine anti-HBs-Konzentration von 100 I.E./l nicht unterschreiten. Die Serumtalspiegel müssen während den ersten 2 Monate wöchentlich kontrolliert werden, bevor auf eine 2-wöchentliche Kontrolle übergegangen werden kann.
Kinder
Für Zutectra gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern.
Art der Anwendung
Zutectra ist subkutan zu verabreichen.
Dem Arzneimittel liegt eine Packungsbeilage mit detaillierten Anweisungen für die Anwendung bei. Voraussetzung dafür, dass der Patient oder eine Betreuungsperson die Injektionen zuhause vornehmen kann, ist die vorausgehende Einweisung durch einen Arzt, der Erfahrung darin besitzt, Patienten für die Selbstbehandlung im heimischen Umfeld zu schulen. Der Patient bzw. die Betreuungsperson lernt, wie man Injektionen setzt, wie man ein Patiententagebuch führt und welche Massnahmen zu ergreifen sind, wenn schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten. Ein ausreichender Beobachtungszeitraum mit stabilen Anti-HBs-Talspiegeln von >100 I.E./l sowie ein Behandlungsschema mit fixer Dosierung sind erforderlich: der Überwachungszeitplan der Anti-HBs-Antikörper Serumspiegel der Patienten (s.o.) muss genau eingehalten werden. Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss ausserdem die Anweisungen zur Injektionstechnik und zum Therapieschema einhalten, um sicherzustellen, dass auch nach längeren Phasen zwischen zwei Kontrollmessungen Anti-HBs-Talspiegel von >100 I.E./l erhalten bleiben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen humane Immunglobuline.
Zutectra darf nicht intravaskulär verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Über die Wirksamkeit in der postexpositionellen Prophylaxe liegen keine Daten vor.
Wenn der Empfänger ein Träger von HBsAg ist, ist kein Nutzen mit der Gabe dieses Arzneimittels verbunden.
Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten.
Es ist sicherzustellen, dass Zutectra nicht intravasal injiziert wird, da die Gefahr eines Schocks besteht.
Zutectra enthält eine geringe Menge an IgA. Bei Patienten mit IgA-Mangel besteht die Möglichkeit, dass sie IgA-Antikörper ausbilden und nach Verabreichung von IgA-haltigen Blutbestandteilen eine anaphylaktische Reaktion zeigen. Der Arzt muss daher den Nutzen der Zutectra-Therapie gegen das potenzielle Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen abwägen.
Selten kann es durch humanes Hepatitis-B-Immunglobulin zu Blutdruckabfall mit anaphylaktischen Reaktionen kommen, selbst bei Patienten, die bei früheren Immunglobulin-Gaben keine Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben.
Bei Verdacht auf eine allergische oder anaphylaxieartige Reaktion ist die Injektion sofort abzubrechen. Bei einem Schock sind die aktuellen Standardmassnehmen für eine Schockbehandlung anzuwenden.
Mögliche Komplikationen können häufig vermieden werden:
·indem das Arzneimittel anfangs langsam injiziert wird;
·indem sichergestellt wird, dass die Patienten für die Dauer der Injektion sorgfältig auf jegliche Symptome überwacht werden. Insbesondere solche Patienten, die erstmals normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, die bisher mit einem anderen Immunglobulin-Präparat behandelt wurden oder die eine längere Behandlungspause hatten, müssen während der gesamten Dauer der ersten Injektion sowie eine Stunde lang nach der ersten Injektion auf mögliche Nebenwirkungen beobachtet werden.
Alle anderen Patient sind mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.
Standardmassnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, beinhalten Spenderauswahl, Testung einzelner Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Dennoch kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren oder Erreger zu.
Die ergriffenen Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie das humane Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) und für das nicht umhüllte Hepatitis-A-Virus (HAV). Die Viruseliminierung/-inaktivierung ist möglicherweise bei nicht umhüllten Viren wie Parvovirus B19 von begrenztem Wert.
Die klinische Erfahrung hat bestätigt, dass Hepatitis-A-Viren oder Parvoviren B19 nicht durch Immunglobuline übertragen werden, weiterhin wird angenommen, dass der Gehalt an Antikörpern einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.
Es wird dringend empfohlen, bei jeder Behandlung eines Patienten mit Zutectra Name und Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen. Diese Empfehlung gilt auch für die Dokumentation in dem Patiententagebuch während der Selbstverabreichung des Arzneimittels zuhause.

Interaktionen

Attenuierte Lebendimpfstoffe
Die Gabe von Immunglobulinen kann für eine Dauer von drei Monaten die Wirksamkeit von attenuierten Lebendimpfstoffen wie Röteln-, Mumps-, Masern- und Windpockenimpfstoffen beeinträchtigen. Nach der Gabe dieses Arzneimittels ist vor der Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten.
Im Anschluss an die Gabe eines attenuierten Lebendimpfstoffs darf Hepatitis B Immunglobulin vom Menschen erst drei bis vier Wochen nach erfolgter Impfung verabreicht werden. Falls es unbedingt erforderlich ist, menschliches Hepatitis B Immunglobulin innerhalb von drei bis vier Wochen nach der Impfung zu verabreichen, muss die Applikation des attenuierten Lebendimpfstoffs drei Monate nach Gabe des menschlichen Hepatitis B Immunglobulins wiederholt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht, daher sollte es bei Schwangeren und stillenden Müttern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine schädlichen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Immunglobuline die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, die in vier klinischen Studien auftraten, waren gering- bis mittelgradig ausgeprägt. In Einzelfällen kann normales Immunglobulin vom Menschen einen anaphylaktischen Schock verursachen.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen sind bei 4'810 subkutanen Anwendungen von Zutectra im Rahmen von vier abgeschlossenen klinischen Studien und 1'006 Anwendungen im Rahmen einer nicht-interventionellen Post-Authorization-Safety-Studie (PASS) aufgetreten.
Die in den vier Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis <1/1000); sehr selten <1/10000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen unter relevanten medizinischen Überschriften zusammengefasst.

* Einzellfälle
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle zählen Nebenwirkungen wie Schmerzen, Urtikaria an der Injektionsstelle, Hämatome und Erythem.
Nebenwirkungen in Zusammenhang mit anderen humanen Immunglobulin-Präparaten
Normale Immunglobuline können gelegentlich Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, Hypotonie und mittelgradige Schmerzen der Lendenwirbelsäule hervorrufen.
In seltenen Fällen kann Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks und, in Einzelfällen, einen anaphylaktischen Schock verursachen, auch bei Patienten, die bei früheren Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt haben.
Lokale Reaktionen an der Einstichstelle: Schwellung, Schmerzempfindlichkeit, Rötung, Verhärtung, örtliche Erwärmung, Juckreiz, Bluterguss und Hautausschlag.
Information zum Infektionsrisiko: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Überdosierung

Die Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Spezifische Immunglobuline.
Zutectra enthält vorwiegend Immunglobulin G (IgG) mit einem besonders hohen Anteil Antikörper gegen Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBs).
Klinische Wirksamkeit
An dieser offenen, prospektiven, ein-armigen klinischen Studie (Biotest 958) nahmen 23 lebertransplantierte Patienten teil, die zunächst eine intravenöse Hepatitis-B-Immunglobulin-Prophylaxe erhalten hatten und dann auf Zutectra subkutan umgestellt wurden. Die wöchentliche subkutane Dosis betrug 500 I.E. bei Patienten mit <75 kg Körpergewicht (eine Erhöhung der Dosis auf 1'000 I.E. war zulässig, wenn dies medizinisch erforderlich war, um einen Sicherheitsspiegel >100 I.E. aufrechtzuerhalten) und 1'000 I.E. bei Patienten mit ≥75 kg Körpergewicht. 2 Patienten erhielten eine höhere Dosis und 2 Patienten erhielten eine niedrigere Dosis als die, dem Körpergewicht entsprechend, vorgesehene Dosierung. Anti-HBs-Serumtalspiegel von 100 I.E./l oder mehr (der primäre Wirksamkeits-Endpunkt) wurden bei allen Patienten während des 18- bis 24-wöchigen Zeitraums der Studie aufrechterhalten. Die Sicherheitsmarge von 100 I.E./l ist die allgemein anerkannte Grenze für die wirksame Prävention einer HBV-Reinfektion bei Lebertransplantationspatienten mit erhöhtem Risiko. Bei keinem Patienten trat eine HBV-Reinfektion auf. Die meisten Patienten konnten die Selbstinjektion durchführen.
Der durchschnittliche Anti-HBs-Serumspiegel lag vor dem Wechsel bei 393±139 I.E./l. Alle Patienten erhielten eine antivirale Behandlung.
Die nach der Clopper-Pearson-Methode berechnete Therapie-Versagerrate nach 18 Wochen betrug 0%, bezogen auf die Patienten der ITT-Population (95% KI: [0, 14,8%]). Auch für die fakultative Verlängerungsphase wurde eine Versagensrate von 0% ermittelt (Woche 24) (95% KI: [0, 20,6%]).
Die Ziele der offenen, prospektiven, einarmigen klinischen Studie (Biotest 974) waren die Untersuchung der Durchführbarkeit einer Selbstinjektion zu Hause (einschliesslich Patientencompliance) sowie der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Anwendung von Zutectra in einer Population stabiler Patienten während der Langzeitprävention einer Reinfektion nach Lebertransplantation (66 Patienten). Alle Patienten in dieser Studie mussten eine Schulungsphase von mindestens 29 Tagen absolvieren und die Selbstinjektion zu Hause konnte frühestens am Tag 36 beginnen. Mit Ausnahme von 6 Patienten, die ihre Teilnahme vor Tag 36 beendeten, konnten schliesslich alle Patienten die Injektion sowohl im Krankenhaus als auch zu Hause völlig selbstständig durchführen. Zwei Patienten beendeten die Teilnahme an der Studie wegen ARs (Hypersensitivität nach einem Monat Behandlung sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz und Blutdruckveränderung nach der ersten Dosierung). Kein Patient beendete die Teilnahme an der Studie vorzeitig, weil die Selbstbehandlung zu Hause nicht durchführbar war. Während der 48-wöchigen Behandlungsphase wurden bei allen Patienten bei jeder Untersuchung im Serum konstante HBs-Antikörperkonzentrationen von ≥100 I.E./l gemessen; bei 7 von 66 Patienten wurden HBs-Antikörperkonzentrationen von ≤150 I.E./l gemessen, die eine entsprechende Anpassung der Dosis von Zutectra benötigten. Die Mittelwerte betrugen am Ende der Behandlungsphase 312,0±103,5 I.E./l. Insgesamt erhielten im Rahmen dieser Studie 53 von 66 Patienten (80,3%) eine antivirale Behandlung, 13 Patienten erhielten eine Monotherapie mit Zutectra. Während der 48-wöchigen Behandlungsphase trat keine HBV-Reinfektion auf und kein Patient wurde HBsAg-positiv getestet. Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.
Das Ziel der offenen, prospektiven, einarmigen klinischen Studie war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der frühen Umstellung auf Zutectra beginnend nach der ersten Woche nach orthotoper Lebertransplantation zur Prävention einer Hepatitis B (HBV)-Reinfektion bei HBsAg- und HBV-DNA-negativen Patienten. Zum Zeitpunkt der Transplantation waren 21 Patienten (42,9%) HDV-positiv getestet, Patienten mit einem positiven HIV- oder HCV-Test wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. 49 Patienten erhielten subkutane Injektionen von Zutectra, 500 I.E. (1 ml) oder 1'000 I.E. (2 ml) (in Ausnahmefällen Dosisanpassungen bis zu 1'500 I.E), verabreicht wöchentlich oder in Intervallen von 14 Tagen gemäss des Anti-HBs-Serumspiegels. Die individuelle Behandlungsdauer pro Patient betrug laut Plan bis zu 24 Wochen nach Transplantation. Während der 6-monatigen Studiendauer kam es zu keinem Therapieversagen. HBs-Antikörperkonzentrationen oberhalb des kleinsten noch sicheren Serumtalspiegels von ›100 I.E./l wurden bei allen Patienten zu allen Messzeitpunkten gemessen, unabhängig von der Art der Anwendung (durch den Prüfarzt, die Betreuungsperson oder Selbst-Injektion), der Dosierung (500 I.E., 1'000 I.E. oder 1'500 I.E.) oder des Behandlungsintervalls. Während der Studie wurden keine klinischen Zeichen einer Hepatitis-B-Reinfektion beobachtet und es wurden keine Patienten HBsAg- oder HBV-DNA-positiv getestet, was bestätigt, dass ein wirksamer Schutz gegen eine Hepatitis-B-Virus-Reinfektion bei früher subkutaner Anwendung von Zutectra als Teil der Kombinationstherapie mit HBV-Virostatika beginnend 8 bis 18 Tage nach orthotoper Lebertransplantation vorliegt. Eine nicht schwerwiegende Nebenwirkung, die auf die Gabe von Zutectra zurückzuführen ist, wurde berichtet (Hämatom an der Einstichstelle). Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.
In die nicht-interventionelle Post-Authorization-Safety-Studie (PASS 978) wurden 61 erwachsene Patienten ≥6 Monate nach einer Lebertransplantation aufgrund eines Hepatitis-B-induzierten Leberversagens aufgenommen. Ziel der Studie war die Beurteilung des Compliancegrades von Patienten, die Zutectra zur Prävention einer Hepatitis-B-Reinfektion als subkutane Selbstinjektion zu Hause anwendeten. Die Behandlung mit Zutectra erfolgte entsprechend den Informationen und Dosierungsanweisungen in der Fachinformation. Die anhand der anti-HBs-Serumspiegel gemessene Compliance konnte bei 57 von 61 Patienten (93%) gezeigt werden, wobei kein Wert unter 100 I.E./l lag. Es gab drei Patienten mit Laborwerten, welche während der Beobachtungsphase von «klinisch nicht relevant» zu «klinisch relevanten» Veränderungen im Blut oder Urin gewechselt haben (LDL 340 U/l auf 664 U/l, Harnstoff 98 mg/dl auf 11 mg/dl, Kreatinin 1,77 mg/dl auf 1,91 mg/dl) ohne dass die Therapie geändert wurde. Beim Abschlusstermin wurde ein mittlerer anti-HBs-Serumspiegel von 254,3 I.E./l erreicht. Insgesamt erhielten im Rahmen dieser Studie 42 von 61 Patienten (68,9%) eine antivirale Behandlung, 19 Patienten erhielten eine Monotherapie mit Zutectra. Ein Patient hatte Hepatitis B Re-Infektion nach 6 Monaten Behandlung mit Zutectra. Der HBsAg Befund war positiv nach der Umstellung der immunsuppressiven Therapie bei diesem Patienten mit Lebertransplantation. Elf Patienten (18%) hatten mindestens eine SAE. Es wurden keine mit dem Prüfpräparat assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet. Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.

Pharmakokinetik

Distribution
Zutectra wird nach der Injektion langsam in den Blutkreislauf resorbiert und erreicht nach einer Verzögerung von 2-7 Tagen seine Höchstkonzentration.
Metabolismus/Biotransformation
IgG und IgG-Komplexe werden in dem retikulo-endothelialen System abgebaut.
Elimination
Zutectra hat eine Halbwertszeit von etwa 3-4 Wochen. Diese Halbwertszeit kann von Patient zu Patient unterschiedlich sein.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers, Toxizitätstests an heterologen Spezies sind daher nicht relevant.
Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Kaninchen ergab keine Hinweise auf Reizungen durch Zutectra.
Studien zur chronischen Toxizität und zur embryo-fötalen Toxizität sind aufgrund der Induktion von und Interferenz mit Antikörpern nicht durchführbar. Wirkungen des Produkts auf das Immunsystem von Neugeborenen wurden nicht untersucht. Da die klinische Erfahrung keinen Hinweis auf tumorigene und mutagene Wirkungen von Immunglobulinen liefert, werden experimentelle Untersuchungen, insbesondere in heterologen Spezies, nicht für erforderlich gehalten.
Weitere präklinische Studien sind nicht durchgeführt worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Es dürfen keine anderen Präparate in die Zutectra-Lösung gegeben werden, da eine Änderung der Elektrolytkonzentration oder des pH-Wertes zur Ausfällung oder Denaturierung der Proteine führen kann.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach Injektion eines Immunglobulins kann es durch einen vorübergehenden Anstieg passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten zu positiven Testergebnissen kommen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozyten-Antigene, z.B. A, B und D, kann einige serologische Tests auf Erythrozyten-Alloantikörper (z.B. Coombs-Test) verfälschen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Kühl lagern und transportieren (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren!
Nach dem Öffnen der Spritze soll die Lösung sofort verabreicht werden.
Hinweise für die Handhabung
Das Arzneimittel soll vor Gebrauch auf Raumtemperatur (ca. 23-27 °C) erwärmt werden.
Die Lösung kann farblos über blassgelb bis hin zu hellbraun sein. Trübe Lösungen oder solche mit Bodensatz dürfen nicht verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend der nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61639 (Swissmedic).

Packungen

Zutectra, Injektionslösung: Packungen zu 5 Fertigspritzen à 1 ml [B]

Zulassungsinhaberin

Biotest (Schweiz) AG, Rupperswil.

Stand der Information

Juni 2016.