Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Regorafenib
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Regorafenib über das Cytochrom CYP3A4 und die Uridin-Diphosphat-Glukuronosyltransferase UGT1A9 metabolisiert wird.
CYP3A4-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol (400 mg über 18 Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, und einer Einzeldosis Regorafenib (160 mg am Tag 5) kam es zu einem Anstieg der mittleren Regorafenib-Exposition (AUC) um etwa 33% sowie einer Abnahme der mittleren Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl) um etwa 90%. Da der Einfluss von CYP3A4-Inhibitoren auf die Steady-State-Exposition von Regorafenib und seinen Metaboliten (M-2 und M-5) nicht untersucht wurde, wird empfohlen die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP 3A4-Inhibitoren zu vermeiden. Dies gilt beispielsweise für Azol-Antimykotika (wie Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol), Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin) und Grapefruitsaft.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin (600 mg über 9 Tage), einem starken CYP3A4-Induktor, und einer Einzeldosis Regorafenib (160 mg am Tag 7) resultierte in einer Abnahme der mittleren Regorafenib-Exposition (AUC) um etwa 50% und einem 3- bis 4-fachen Anstieg der mittleren Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten M-5; die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten M-2 blieb unverändert. Andere potente CYP3A4-Induktoren (wie Amprenavir, Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskrautpräparate) können die Metabolisierung von Regorafenib ebenfalls verstärken. Da eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Regorafenib zu einer Abschwächung der Wirksamkeit führen kann, ist die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren zu vermeiden; als Alternative sollte die Wahl einer anderen Komedikation ohne oder mit geringer CYP3A4-induzierender Wirkung in Betracht gezogen werden.
Antibiotika
Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt, dass Regorafenib und seine Metaboliten möglicherweise dem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Gabe von Neomycin, einer schlecht resorbierbaren antimikrobiellen Substanz, die zur Eradikation der gastrointestinalen Mikroflora verwendet wird (was den enterohepatischen Kreislauf von Regorafenib beeinflussen kann), hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib. Es gab eine signifikante Abnahme der Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M-2 und M-5. Auswirkungen von anderen Antibiotika wurden nicht untersucht. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Neomycin und potentieller Interaktionen mit anderen Antibiotika sind unbekannt, können aber zu einer verringerten Wirksamkeit von Stivarga führen.
Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)- und P-Glykoprotein (P-Gp) Inhibitoren und Induktoren
In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass die aktiven Metaboliten M-2 und M-5 Substrate von BCRP und P-Gp sind. Inhibitoren und Induktoren von BCRP und P-Gp können die Bioverfügbarkeit von M-2 und M-5 beeinträchtigen. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Wirkung von Regorafenib auf andere Arzneimittel
UGT1A1- und UGT1A9-Substrate
Regorafenib und seine aktiven Metaboliten M-2 und M-5 sind in-vitro in Konzentrationen, welche in-vivo im Steady State erreicht werden, Hemmer der durch die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A1 vermittelten Glucuronidierung. Muttersubstanz und M-2 hemmen darüber hinaus auch UGT1A9.
Nach Verabreichung von Regorafenib mit einer 5-tägigen Unterbrechung vor der anschliessenden Gabe von Irinotecan kam es zu einer Erhöhung der AUC von Irinotecan um etwa 28% und des aktiven Irinotecan Metaboliten SN-38 um etwa 44%. Die gleichzeitige Gabe von Regorafenib kann somit die systemische Exposition von UGT1A1- und UGT1A9-Substraten erhöhen (z.B. Buprenorphin, Mycophenolsäure, Paracetamol, Propofol sowie dem Hauptmetaboliten von Irinotecan (SN-38)).
Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)- und P-Glykoprotein (P-Gp)-Substrate
Die Gabe von Regorafenib (160 mg während 14 Tagen) vor der Verabreichung einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, führte zu einer 3.8-fachen Erhöhung der mittleren Exposition (AUC) von Rosuvastatin und einem 4.6-fachen Anstieg von Cmax.
Dies weist darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Regorafenib und anderen BCRP-Substraten (z.B. Methotrexat, Fluvastatin, Atorvastatin) deren Plasmakonzentration erhöhen kann. Es wird daher empfohlen, die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer erhöhten Exposition von BCRP-Substraten zu untersuchen. Im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Regorafenib, sollte eine vorsichtige Titration der Rosuvastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis erfolgen. Der behandelnde Arzt sollte die Arzneimittelinformation des betreffenden BCRP-Substrates (z.B. Rosuvastatin, Methothrexat, Fluvastatin, Atorvastatin) konsultieren, bevor solche Präparate zusammen mit Stivarga verabreicht werden.
Eine klinische Interaktionsstudie deutet darauf hin, dass Regorafenib keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin hat, obwohl Regorafenib und M2 das P-Gp bei Konzentrationen hemmen, die in vivo im steady State erreicht werden.
CYP-Isoform-selektive Substrate
Daten aus in-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Regorafenib in Konzentrationen, die in vivo im Steady State erreicht werden (maximale Plasmakonzentration 8.1 Mikromol), ein kompetitiver Inhibitor von Cytochrom CYP2C8 (Ki-Wert 0.6 Mikromol), CYP2C9 (Ki-Wert 4.7 Mikromol), CYP2B6 (Ki-Wert 5.2 Mikromol) ist. Die inhibitorische Potenz gegenüber CYP3A4 (Ki-Wert 11.1 Mikromol) und CYP2C19 (Ki-Wert 16.4 Mikromol) war in vitro weniger ausgeprägt.
Eine klinische Studie zur Beurteilung der Auswirkung einer 14-tägigen Anwendung von 160 mg Regorafenib auf die Pharmakokinetik von Substraten von CYP2C8 (Rosiglitazon), CYP2C9 (S-Warfarin), CYP 2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Midazolam) zeigte keine klinisch relevanten Interaktionen.