Pharmakokinetik

Allgemeine Einführung
Atozet
Die Bioäquivalenz von Atozet mit der gemeinsamen Gabe entsprechender Dosen von Ezetimibe- und Atorvastatin-Tabletten wurde nachgewiesen.
Absorption
Atozet
Die Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit auf die Pharmakokinetik von Ezetimibe und Atorvastatin bei Verabreichung in Form von Atozet-Tabletten sind mit den für die jeweiligen Einzeltabletten belegten Auswirkungen vergleichbar.
Ezetimibe
Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Resorption steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis an. Nach oraler Verabreichung zeigen Atorvastatin-Filmtabletten eine Bioverfügbarkeit von 95-99% im Vergleich zur oralen Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemische Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität liegt bei ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird auf eine präsystemische Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder eine hepatische First-Pass-Metabolisierung zurückgeführt. Nahrung hatte keinen Einfluss auf die Absorption von Atorvastatin.
Distribution
Ezetimibe
Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
Atorvastatin
Das mittlere Distributionsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin ist zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Ezetimibe
Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.
Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Atorvastatin
Atorvastatin wird über Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Produkte durch Glukuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten mit jener durch Atorvastatin äquivalent. Etwa 70% der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität wird auf aktive Metaboliten zurückgeführt.
Elimination
Ezetimibe
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimibe an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimibe. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung vorwiegend über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Arzneistoff keinem bedeutenden enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beläuft sich auf ca. 20-30 Stunden, was dem Beitrag der aktiven Metaboliten zugeschrieben wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Ezetimibe
Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten bei Kindern unter 10 Jahren liegen nicht vor.
Atorvastatin
Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.
Geriatrische Patienten
Ezetimibe
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar.
Atorvastatin
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Lipidwirkungen mit denen bei jüngeren Patientenpopulationen vergleichbar waren.
Rasse
Eine Metaanalyse pharmakokinetischer Studien mit Ezetimibe ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
Geschlecht
Ezetimibe
Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Atorvastatin
Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten fallen bei Frauen anders aus als bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% kleinere AUC). Diese Unterschiede waren klinisch nicht relevant, da sie keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Lipidwirkungen zwischen Männern und Frauen ergaben.
Leberfunktionsstörungen
Ezetimibe
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).
Atorvastatin
Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei Patienten mit chronischer alkoholtoxischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax um das ca. 16-Fache und AUC um das ca. 11-Fache).
Nierenfunktionsstörungen
Ezetimibe
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Nierenerkrankung (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min/1,73 m²) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Cyclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
Atorvastatin
Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration oder die Lipidwirkungen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten.
Hämodialyse
Atorvastatin
Obschon keine Studien an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt wurden, ist angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin nicht davon auszugehen, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin signifikant verbessert.
Tabelle 7: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».
* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2,5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1,71) berichtet.
** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin- Plasmakonzentrationen verbunden ist.
‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
Tabelle 8: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».