ZusammensetzungWirkstoff: Colistimethat-Natrium.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitPulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler
1 Flasche mit 79 mg Pulver enthält 78.6 mg Colistimethat-Natrium (entsprechend 1 Million E. = 1 Mega), entsprechend 33,3 mg Colistin.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAnwendungsmöglichkeit: Colistilab eignet sich zur intermittierenden Aerosoltherapie bei Atemwegsinfektionen durch Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Cystischer Fibrose.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Dosierung/AnwendungZur Aerosoltherapie kann Colistilab in einer Dosierung von 30'000 E/kg KG und Tag angewendet werden.
Die übliche Tagesdosis von Colistilab beträgt für Erwachsene und Jugendliche >12 Jahre zweimal 0,5 Mega bis zweimal 2 Mega als Inhalation pro Tag (1 Mega = 1'000'000 E). Im Durchschnitt werden zweimal 1 Mega als Inhalation verabreicht. Die Therapiedauer sollte pro Zyklus 4–6 Wochen nicht überschreiten.
Die erste Anwendung von Colistilab sollte unter Aufsicht von medizinischem Personal erfolgen, das Erfahrung mit der Erkrankung Cystische Fibrose hat.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auf neurologische Nebenwirkungen sollte jedoch sorgfältig geachtet werden und die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
Kinder
Erfahrungen in der Behandlung von Kindern unter 12 Jahren liegen nur in sehr eingeschränktem Umfang vor. Insbesondere liegen keine wissenschaftlich begründeten Dosierungsempfehlungen vor. Deshalb ist Colistilab zur Inhalation für die Verwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht geeignet.
KontraindikationenColistilab darf nicht angewendet werden bei
·Überempfindlichkeit gegenüber Colistin und Polymyxin B,
·Myastenia gravis,
·Früh- und Neugeborenen.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBronchospasmus: Inhalative Arzneimittel wie Colistilab können bei empfindlichen Patienten zu akuten Bronchokonstriktionen führen. Deshalb sollte die erste Dosis Colistilab zur Inhalation unter Aufsicht medizinisch erfahrenen Personals erfolgen, wobei vor der Inhalation ein Broncholytikum eingesetzt werden sollte, falls dies zum gegenwärtigen Regime des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten, der nicht mit einem Broncholytikum behandelt wurde, Hinweise auf therapieinduzierte Bronchialobstruktionen auftreten, sollte der Test bei der nächsten Colistilab Verabreichung mit einem Broncholytikum wiederholt werden.
Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Colistimethat nach inhalativer Verabreichung an niereninsuffizienten Patienten ist nicht bekannt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob Colistilab bei Niereninsuffizienz nach inhalativer Gabe kumuliert. Die Gefahr ist aber aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit nach inhalativer Verabreichung als gering anzusehen.
Wenn Colistilab zur Inhalation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden soll, sollte sorgfältig auf neurologische Nebenwirkungen geachtet und die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
Nephrotoxizität: Obwohl Nephrotoxizität mit der Aminoglykosid-Therapie in Zusammenhang gebracht worden ist, ist in der Literatur nur ein Fall bei parenteraler Anwendung bekannt. Bei Patienten, die gleichzeitig potentiell nephrotoxische Präparate (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin) erhalten, sollte die Behandlung mit Colistilab zur Inhalation mit Vorsicht durchgeführt werden, weil eine verstärkte Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch solche Kombinationen nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch Kapitel «Interaktionen»).
Porphyrie: Colistilab kann zur Exazerbation einer Porphyria führen. Daher sollte die Behandlung mit Colistilab bei Patienten mit Porphyria mit Vorsicht durchgeführt werden.
Hämoptysis: Die Inhalation von Colistilab kann einen Hustenreflex auslösen. Deshalb sollte der Einsatz von Colistilab zur Inhalation bei Patienten mit aktiver Hämoptysis nur unter Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses erfolgen.
Resistenz
Unter der Therapie mit Colistilab kann es – wie auch bei anderen Antibiotika – zum Auftreten nichtempfindlicher Keime kommen. In diesen Fällen ist eine entsprechende Therapie einzuleiten.
Ebenso ist in seltenen Fällen eine Erhöhung der minimalen Hemmkonzentration bei Pseudomonas aeruginosa Keimen möglich. Nach Absetzen und/oder Änderung der Therapie kann es zu einer Wiederherstellung der Wirksamkeit kommen.
InteraktionenDas Nephrotoxizitätsrisiko von Colistilab kann durch Kombination mit Substanzen, die eine gleichgerichtete Toxizität haben (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin, Furosemid, Etacrynsäure) erhöht werden.
Die Gefahr einer neuromuskulären Blockade kann durch die gleichzeitige Gabe von Inhalationsnarkotika (z.B. Äther, Halothan), Muskelrelaxantien bzw. curareartigen Arzneimitteln (z.B. Tubocurarin, Succinylcholin) oder Aminoglykosiden gesteigert werden.
In vitro wurden für die Kombination von Colistilab und Cotrimoxazol bei einer Reihe von gramnegativen Bakterien synergistische Effekte gefunden.
Bei vorheriger Inhalation mit Dornase alfa sollte die Inhalation von Colistilab zur Inhalation zeitlich versetzt erfolgen.
Schwangerschaft/StillzeitEs liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit einer Anwendung von Colistilab zur Inhalation an Schwangeren vor. Colistilab passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien mit Colistilab zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Kapitel Präklinik). Aufgrund der möglichen Resorption und des dadurch vorhandenen Risikos nephro- bzw. neurotoxischer Reaktionen beim Ungeborenen, darf die Anwendung von Colistilab zur Inhalation während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation erfolgen.
Stillzeit
Colistilab geht in die Muttermilch über. Falls die Mutter während der Stillzeit mit Colistilab zur Inhalation behandelt werden muss, soll abgestillt werden. Beim gestillten Säugling ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora mit Durchfall oder Sprosspilzbesiedelung gegeben. Ebenfalls ist die Möglichkeit einer Sensibilisierung nicht auszuschliessen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch z.B. durch Auftreten von Schwindel (s.a. Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.
Unerwünschte WirkungenInfektionen und parasitäre Erkrankungen
Orale Candidiasis. Bei Langzeitanwendung kann es zu Überwucherung mit resistenten Keimen kommen.
Nervensystem
Schwindel, Parästhesien.
Respiratorisches System
Sehr häufig (≥10%): Bronchospasmus.
Vermehrter Husten, vermehrte Sputumproduktion, Dyspnoe, Schleimhautentzündungen, Pharyngitis, Hustenreiz.
Magen-Darm-Trakt
Übelkeit, Zungenbrennen, schlechter Geschmack.
Urogenitaltrakt
Akutes Nierenversagen.
Nephrotoxische Reaktionen sind bei der parenteralen Anwendung von Colistilab die häufigsten Nebenwirkungen, bei der Aerosoltherapie können sie nicht völlig ausgeschlossen werden. Sie äussern sich in Albuminurie, Hämaturie, Zylindrurie, Anstieg von Harnstoffstickstoff und Kreatinin im Serum, Verminderung der glomerulären Filtration. Bei Kumulation oder Überdosierung droht ein akutes Nierenversagen (Anurie, akute Tubulusnekrose).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Angioödem.
In sehr seltenen Fällen kann es sowohl unter parenteraler wie auch unter inhalativer Therapie zu Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlägen, Juckreiz und Arzneimittelfieber kommen.
ÜberdosierungDie systemische Verfügbarkeit von Colistimethat nach inhalativer Verabreichung ist gering. Das Risiko von Intoxikationen nach inhalativer Verabreichung von Colistimethat ist als sehr gering anzusehen. Entsprechende Beobachtungen sind bislang nicht bekannt geworden.
Bei versehentlicher oraler Einnahme von Colistilab zur Inhalation sind toxische Wirkungen unwahrscheinlich, da Colistimethat aus dem intakten Gastrointestinaltrakt kaum resorbiert wird. Bei parenteraler Gabe können nach Überdosierung nephrotoxische (Albuminurie, Hämaturie, Zylindrurie, Anstieg von Harnstoffstickstoff und Kreatinin im Serum, Verminderung der glomerulären Filtration) und neurotoxische Reaktionen (Kribbeln im Mund, verwaschene Sprache, ataktischer Gang) auftreten. Als besonders schwere Reaktion kann es dabei zur neuromuskulären Blockade mit Atemstillstand kommen.
Es existiert kein Antidot gegen Colistilab. Bei der Überdosierung sollen Colistilab und andere nephrotoxische bzw. neurotoxische Arzneimittel umgehend abgesetzt werden. Die Ausscheidung von Colistilab kann durch osmotische Diurese mit Mannitol beschleunigt werden. Durch Hämo- und Peritonealdialyse werden nur geringfügige Mengen Colistilab entfernt. Daher soll Hämo- und Peritonealdialyse nur beim gleichzeitigen Nierenversagen angewendet werden.
Bei der neuromuskulären Blockade oder Atemstillstand ist eine künstliche Beatmung erforderlich.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J01XB01
Wirkungsmechanismus
Colistin ist ein zyklisches Polypeptidantibiotikum, das von Bacillus polymyxa subsp. colistinus produziert wird. Colistimethat ist das Methansulfonsäure-Derivat des Colistins. Colistin wirkt als Kationendetergenz bakterizid auf sich teilende und ruhende Erreger durch Störung der Struktur und Funktion der äusseren Membran und Zytoplasmamembran gramnegativer Erreger.
Die anerkannten Empfindlichkeitsgrenzen für die parenterale Verabreichung von Colistimethat können bei inhalativer Verabreichung des Arzneimittels nicht aufrechterhalten werden. Bei der Definition der Empfindlichkeitsgrenzen empfindlich oder resistent für die Verabreichung von Colistimethat mittels Inhalation ist Vorsicht geboten. Auf der Grundlage von Erfahrungen aus klinischen Studien und/oder in-vitro Untersuchungen kann man die Keime, die mit einer Lungeninfektion bei Cystischer Fibrose assoziiert sind, einteilen:
Üblicherweise empfindliche Spezies: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae.
Von Natur aus resistente Mikroorganismen: Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Colistin zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagern ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Colistin anzustreben.
PharmakokinetikAbsorption und Distribution
Die Resorption von Colistimethat-Natrium nach Inhalation kann von Patient zu Patient stark schwanken. Die bisher ermittelten maximalen Konzentrationen im Serum liegen nach Inhalation von 2 Mio. E. Colistimethat-Natrium zwischen «nicht messbar» und 280 µg/l. Vergleicht man diese Werte mit den Serumkonzentrationen nach parenteraler Gabe, kann man schlussfolgern, dass die Resorption mit weniger als 2% sehr gering ist. Dafür spricht auch der Befund, dass im Urin nach Inhalation von 2 Mio. E. Colistimethat-Natrium die mittlere kumulative Ausscheidung bei 1% liegt.
Eine bzw. vier Stunden nach Ende der Inhalation von 1 Mio. E. Colistimethat-Natrium wurden im Sputum Konzentrationen von 183,6 mg/l bzw. 22,8 mg/l gefunden. Die pulmonale Deposition liegt bei ca. 15% der verabreichten Dosis.
Elimination
Nach intravenöser Gabe erfolgt die Elimination vorwiegend durch glomeruläre Filtration. Innerhalb von 8 Stunden werden ca. 60% der verabreichten Dosis in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Dies dürfte grundsätzlich auch für den resorbierten Teil der inhalativ verabreichten Dosis zutreffen.
Colistimethat-Natrium, das nach inhalativer Gabe nicht resorbiert wird, wird vermutlich primär über expektoriertes Sputum ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Colistimethat nach inhalativer Verabreichung an niereninsuffizienten Patienten ist nicht bekannt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob Colistilab bei Niereninsuffizienz nach inhalativer Gabe kumuliert. Die Gefahr ist aber aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit nach inhalativer Verabreichung als gering anzusehen.
Präklinische DatenColistilab war bei längerfristiger Verabreichung mittels unterschiedlicher Applikationsformen in hohen Dosierungen bei Ratte und Hund nephrotoxisch.
In vitro und in vivo Untersuchungen zur Mutagenität haben keine Hinweise hinsichtlich eines klinisch relevanten genotoxischen Potentials von Colistilab ergeben.
Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential liegen nicht vor.
Unzureichend dokumentierte reproduktionstoxikologische Untersuchungen, in denen Colistilab bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mittels unterschiedlicher Applikationsformen verabreicht wurde, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Embryotoxische Effekte (verzögerte Ossifikationen, erhöhte Resorptionsraten) wurden bei i.v.-Applikation in höheren Dosierungen bei allen getesteten Spezies beobachtet. Die Fertilität männlicher und weiblicher Nager war nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde ein negativer Einfluss auf die Geburtenrate und das Säugen festgestellt, die postnatale Entwicklung war nicht beeinträchtigt. Bei Mäusen führte die i. v.-Gabe von Colistilab jedoch zu einer geringeren Spontanaktivität der Nachkommen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Die zubereitete Lösung von Colistimethat-Natrium für einen Vernebler sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Colistilab darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum angewendet werden.
Nicht über 30 °C lagern. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren.
Stabilität der Lösungen von Colistilab mit 0,9% NaCl Lösungsmittel hergestellt: siehe «Hinweise für die Handhabung».
Besondere Lagerungshinweise
Nur zur einmaligen Anwendung. Unverbrauchte Lösung ist sofort nach der ersten Anwendung zu verwerfen.
Vor Licht schützen!
Hinweise für die Handhabung
Das Pulver wird im 3 ml NaCl 0,9% Lösungsmittel durch leichtes Umschwenken gelöst. Starkes Schütteln sollte dabei wegen übermässiger Schaumbildung vermieden werden. Die Lösung wird in einen Vernebler (z.B. Pari LC Plus, Pari eflow) überführt und durch Inhalation verabreicht. Die Lösung sollte vor der Inhalation frisch zubereitet werden.
Das Präparat enthält keine Konservierungsmittel. Die rekonstituierte Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Zulassungsnummer65266 (Swissmedic).
PackungenColistilab Trockensub: Durchstfl. 1, 10 (A)
ZulassungsinhaberinLabatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (GE).
Stand der InformationNovember 2009.
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