Zusammensetzung

Wirkstoffe
Human Papillomavirus1 Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 L1 Protein2,3
1 Humanes Papillomavirus = HPV.
2 L1-Protein in Form von virusähnlichen Partikeln, hergestellt in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Stamm 1895)) mittels rekombinanter DNA-Technologie.
3 adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,5 mg Al).
Hilfsstoffe
Natriumchlorid, L-Histidin, Polysorbat 80, Natriumborat, Aluminium als amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat (0,5 mg Al), und Wasser für Injektionszwecke.
Eine Dosis enthält 3,78 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gardasil 9 ist ein Impfstoff zur Prävention der folgenden Erkrankungen, die durch die Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 des humanen Papillomavirus (HPV) verursacht werden:
·Bei Mädchen und Frauen im Alter von 9 - 45 Jahren:Zervix-, Vulva-, Vaginal- und Analkarzinome, prämaligne Läsionen im ano-genitalen Bereich (Zervix, Vulva, Vagina und Anus) und Genitalwarzen (Condyloma acuminata).
·Bei Jungen und Männern im Alter zwischen 9 und 26 Jahren:Analkarzinom, prämaligne Analläsionen und Genitalwarzen (Condyloma acuminata).
Wichtige Informationen, die diese Indikationen und Wirksamkeit und Immunantwort in den verschiedenen Studienpopulationen unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht und vorbestehender HPV-Exposition belegen sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit» zu entnehmen.
Gardasil 9 sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Personen im Alter von 9 bis einschliesslich 14 Jahren zum Zeitpunkt der ersten Injektion
Die Grundimmunisierung besteht aus 3 Einzeldosen zu je 0,5 ml, die gemäss folgendem Schema verabreicht werden: 0, 2, 6 Monate.
Sollte ein hiervon abweichendes Impfschema erforderlich sein, ist die zweite Dosis frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis zu verabreichen. Alle drei Dosen sind innerhalb von 12 Monaten zu verabreichen.
Gardasil 9 kann alternativ nach einem 2-Dosen-Impfschema verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zweite Dosis sollte zwischen 5 und 13 Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden. Wenn die zweite Impfdosis früher als 5 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sollte immer eine dritte Dosis verabreicht werden.
Personen im Alter von 15 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der ersten Injektion
Gardasil 9 sollte nach einem 3-Dosen-Impfschema (0, 2, 6 Monate) verabreicht werden.
Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb eines Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.
Gardasil 9 sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.
Bei Personen, die bereits eine Dosis Gardasil 9 erhalten haben, wird empfohlen, das Impfschema auch mit Gardasil 9 abzuschliessen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ob eine Auffrischimpfung erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt.
Gardasil 9 enthält 9 HPV-L1-Kapsidproteine, einschliesslich derselben 4 HPV-Typen (6, 11, 16, 18) des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil sowie von zusätzlichen 5 HPV-Typen (31, 33, 45, 52, 58) und verwendet als Adjuvans das gleiche amorphe Aluminiumhydroxyphosphatsulfat wie der quadrivalente Impfstoff Gardasil.
Mit Gardasil 9 wurden keine Studien mit Verabreichung unterschiedlicher HPV-Impfstoffe durchgeführt (Austauschbarkeit).
Gardasil 9 wurde bei Personen untersucht, die zuvor Gardasil erhalten hatten (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Kindern unter 9 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Studiendaten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Art der Anwendung
Der Impfstoff ist intramuskulär zu verabreichen, vorzugsweise im Bereich des Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich des Oberschenkels.
Gardasil 9 darf nicht intravasal verabreicht werden. Da zur subkutanen und intradermalen Verabreichung keine Daten vorliegen, werden diese Anwendungsarten nicht empfohlen (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
Personen, die nach der Gabe einer Dosis Gardasil 9 oder Gardasil Symptome entwickeln, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, sollten Gardasil 9 nicht erhalten.
Die Verabreichung von Gardasil 9 sollte verschoben werden, wenn die zu impfende Person an einer akuten, schweren, fieberhaften Erkrankung leidet. Eine leichte Infektion, zum Beispiel der oberen Atemwege, oder eine leichte Temperaturerhöhung ist jedoch keine Kontraindikation für eine Impfung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Impfentscheidung sollte nach Abwägen einer möglichen früheren HPV-Exposition und des daraus abzuleitenden möglichen Nutzens getroffen werden.
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall seltener anaphylaktischer Reaktionen nach Gabe des Impfstoffes geeignete Behandlungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.
Eine Synkope (Ohnmacht) manchmal in Verbindung mit Stürzen, kann nach oder sogar vor jeder Impfung auftreten, vor allem bei Jugendlichen als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion. Sie kann während der Erholungsphase von verschiedenen neurologischen Symptomen wie einer vorübergehenden Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmassen begleitet sein. Daher sollten geimpfte Personen nach der Impfung mit Gardasil 9 für ungefähr 15 Minuten beobachtet werden. Es ist wichtig, Massnahmen zu ergreifen, um Verletzungen infolge der Ohnmacht zu verhindern.
Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Gardasil 9 möglicherweise nicht alle geimpften Personen.
Gardasil 9 schützt nur vor Erkrankungen durch die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher sollten geeignete Massnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten beibehalten werden.
Gardasil 9 ist nur prophylaktisch anzuwenden und hat keine Wirkung auf aktive HPV-Infektionen oder bereits bestehende klinische Erkrankungen.
Eine therapeutische Wirkung wurde für Gardasil 9 nicht nachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von Zervix-, Vulva- und Analkarzinomen, hochgradigen zervikalen, vulvären, vaginalen und analen dysplastischen Läsionen oder Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist ebenfalls nicht dafür vorgesehen, die Progression bereits bestehender anderer HPV-assoziierter Läsionen zu verhindern.
Gardasil 9 schützt nicht vor Läsionen durch einen Impfstoff-HPV-Typ, wenn die zu impfende Person zum Zeitpunkt der Impfung mit dem entsprechenden HPV-Typ infiziert ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Die Impfung ist kein Ersatz für Routineuntersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge. Da kein Impfstoff zu 100% wirksam ist und Gardasil 9 weder vor sämtlichen HPV-Typen schützt noch bei bestehenden HPV-Infektionen wirksam ist, bleiben Routineuntersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs Vorsorge äusserst wichtig und sollten entsprechend den Empfehlungen durchgeführt werden.
Es gibt keine Daten zur Verabreichung von Gardasil 9 an Personen mit eingeschränkter Immunfunktion. Die Sicherheit und Immunogenität des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil wurden bei Kindern im Alter von 7-12 Jahren mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bis zu 1 Monat nach der 3. Dosis (7 Monate) untersucht.
Personen, deren Immunfunktion entweder aufgrund einer Therapie mit stark wirksamen Immunsuppressiva, eines genetischen Defekts, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder aufgrund anderer Ursachen eingeschränkt ist, entwickeln möglicherweise keine Immunantwort auf den Impfstoff.
Der Impfstoff sollte an Personen mit Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe eine Blutung auftreten kann.
Derzeit ist nicht bekannt wie lange die Schutzwirkung anhält. Für die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 wurde eine anhaltende protektive Wirksamkeit über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren nach Abschluss des 3-Dosen-Impfschemas mit dem quadrivalenten HPV-Impfstoff nachgewiesen. Für die HPV Typen 31, 33, 45, 52 und 58 gibt es keine Daten zur Wirksamkeit für Gardasil 9, die über einen Beobachtungszeitraum von 5,5 Jahren hinausgehen (siehe «Eigenschaften /Wirkungen»).
Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, die die Austauschbarkeit von Gardasil 9 mit bivalenten oder quadrivalenten HPV-Impfstoffen stützen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In allen klinischen Studien wurden Personen ausgeschlossen, die in einem Zeitraum von 6 Monaten vor der ersten Impfdosis Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten hatten.
Zeitgleiche Gabe mit anderen Impfstoffen
Die zeitgleiche Gabe von Gardasil 9 mit rekombinanten Hepatitis B-Impfstoffen wurde nicht untersucht und wird deshalb nicht empfohlen.
Die zeitgleiche Gabe des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil (jedoch an unterschiedlichen Injektionsstellen bei injizierbaren Impfstoffen) mit einem rekombinanten Hepatitis B-Impfstoff beeinflusste die Immunantwort auf die HPV-Typen nicht. Die Seroprotektionsraten (der Anteil der geimpften Personen, die eine schützende anti-HBs-Antikörperkonzentration ≥10 mIE/ml erreichten) waren nicht beeinträchtigt (96,5% bei zeitgleicher Gabe und 97,5% bei alleiniger Gabe eines Hepatitis B-Impfstoffes). Die geometrischen Mittelwerte der anti-HBs-Antikörperkonzentrationen waren bei der zeitgleichen Verabreichung niedriger.
Gardasil 9 kann zeitgleich verabreicht werden mit einem kombinierten Booster-Impfstoff gegen Diphtherie (d) und Tetanus (T), der entweder kombiniert ist mit Pertussis (azelluläre Komponenten [ap]) und/oder Poliomyelitis (inaktivierte Viren [IPV]) (Tdap-, Td-IPV-, Tdap-IPV-Impfstoffe), ohne dass die Antikörperantwort auf die Impfstoff-Komponenten signifikant beeinträchtigt wird. Diese Angaben basieren auf Ergebnissen einer klinischen Studie, in der der Kombinationsimpfstoff Tdap-IPV zeitgleich mit der 1. Dosis Gardasil 9 verabreicht wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Gabe mit hormonellen Kontrazeptiva
In klinischen Studien verwendeten 60,2% der mit Gardasil 9 geimpften Frauen im Alter von 16 bis 26 hormonelle Kontrazeptiva während der Impfperiode der klinischen Studien. Die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva scheint die Immunantwort auf Gardasil 9 nicht zu beeinflussen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine spezifischen Studien zur Verabreichung von Gardasil 9 an schwangeren Frauen durchgeführt. Daten von mehr als 1'000 Schwangeren, die in klinischen Studien Gardasil 9 ausgesetzt waren, und die Erfahrung nach Markteinführung zeigen keine impfstoffbedingte Erhöhung des Risikos schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten, wenn Gardasil 9 während der Schwangerschaft verabreicht wird. Diese Schwangerschaften traten bei Frauen auf, die zum Zeitpunkt der Impfung schwanger waren oder während des Nachbeobachtungszeitraums in klinischen Studien schwanger wurden. Als Vorsichtsmassnahme sollte die Verabreichung von Gardasil 9 während der Schwangerschaft vermieden werden. Frauen, die während der Impfserie schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, sollte geraten werden, die Impfung bis zum Abschluss der Schwangerschaft zu unterbrechen oder zu verschieben.
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Gardasil 9 berichteten 2'586 Frauen (1'347 in der Gardasil 9 -Gruppe und 1'239 in der Gardasil-Gruppe) jeweils über mindestens eine Schwangerschaft. Die Arten von Anomalien oder der Anteil von Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang war bei Personen, die Gardasil 9 oder Gardasil erhielten, vergleichbar und konsistent mit denjenigen der allgemeinen Bevölkerung.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Erfahrung nach Markteinführung
In ein sechsjähriges Schwangerschaftsregister für Gardasil 9 wurden 185 Frauen aufgenommen, die innerhalb eines Monats vor der letzten Monatsblutung (LMP) oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft versehentlich Gardasil 9 ausgesetzt waren, von diesen wurden 180 prospektiv nachverfolgt. Nach Ausschluss von elektiven Schwangerschaftsabbrüchen (n=1), Eileiterschwangerschaften (n=0) und Schwangerschaften, die nicht nachverfolgt werden konnten (n=110), gab es 69 Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang. Die Häufigkeit von Fehlgeburten und schweren Geburtsfehlern betrug 4,3 % der Schwangerschaften (3/69) bzw. 4,5 % der lebend geborenen Säuglinge (3/67). Diese Häufigkeiten der bewerteten Ergebnisse in der prospektiven Population stimmten mit den geschätzten Hintergrundhäufigkeiten überein.
Daten zu Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang für Gardasil sind unten aufgeführt, da diese für Gardasil 9 relevant sind, da die Impfstoffe eine ähnliche Zusammensetzung aufweisen und HPV-L1-Proteine von 4 der gleichen HPV-Typen enthalten.
In ein fünfjähriges Schwangerschaftsregister für Gardasil wurden 2.942 Frauen aufgenommen, die innerhalb eines Monats vor der letzten Monatsblutung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft versehentlich Gardasil ausgesetzt waren, von diesen wurden 2'566 prospektiv nachverfolgt. Nach Ausschluss von elektiven Schwangerschaftsabbrüchen (n=107), Eileiterschwangerschaften (n=5) und Schwangerschaften, die nicht nachverfolgt werden konnten (n=814), gab es 1'640 Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang. Die Häufigkeit von Fehlgeburten und schweren Geburtsfehlern betrug 6,8 % der Schwangerschaften (111/1'640) bzw. 2,4 % der lebend geborenen Säuglinge (37/1'527). Diese Häufigkeiten der bewerteten Ergebnisse in der prospektiven Population stimmten mit den geschätzten Hintergrundhäufigkeiten überein.
In zwei Post-Marketing-Studien zu Gardasil (eine wurde in den USA und die andere in nordischen Ländern durchgeführt) wurden die Schwangerschaftsausgänge bei Probanden, die Gardasil innerhalb eines Monats vor der letzten Monatsblutung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft erhielten, retrospektiv ausgewertet. In der US-amerikanischen Studiendatenbank wurden 2.678 Schwangerschaften auf unerwünschte Schwangerschaftsausgänge untersucht. Nach Ausschluss von elektiven Schwangerschaftsabbrüchen (n=442) und Schwangerschaften mit unbekanntem Ausgang (n=938) gab es 1.298 Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang. Die Häufigkeit bestätigter Fehlgeburten betrug 0,7 % der Schwangerschaften (9/1'298). Die Häufigkeit der gesamten Geburtsfehler betrug 6,5% der lebend geborenen Säuglinge (43/665), schwere Geburtsfehler traten dabei bei 3,6 % der lebend geborenen Säuglinge auf (24/665). In der nordischen Registerstudie wurden 499 lebend geborene Säuglinge auf schwere Geburtsfehler untersucht. Die Häufigkeit schwerer Geburtsfehler betrug 5,4 % (27/499). In beiden Studien deuteten die Häufigkeiten der bewerteten Ergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko bei der Verabreichung von Gardasil innerhalb eines Monats vor der letzten Monatsblutung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft hin.
Stillzeit
Insgesamt 92 Frauen haben während des Impfzeitraums der klinischen Studien mit Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren gestillt. In den Studien war die Immunogenität des Impfstoffes bei stillenden Müttern, denen Gardasil 9 verabreicht wurde, vergleichbar mit der Immunogenität des Impfstoffes bei Frauen, die während der Impfung nicht gestillt haben. Darüber hinaus war das Profil der unerwünschten Wirkungen für stillende Mütter vergleichbar mit dem der gesamten Sicherheitspopulation. Bei Säuglingen, die während der Impfung gestillt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auf.
Gardasil 9 kann daher während der Stillzeit verabreicht werden.
Fertilität
Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Verabreichung von Gardasil 9 unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In 7 klinischen Studien erhielten Personen bei Studieneinschluss und ungefähr 2 und 6 Monate später Gardasil 9. Die Sicherheit wurde über einen Zeitraum von jeweils 14 Tagen nach jeder Dosis Gardasil 9 oder Gardasil unter Verwendung von Impfkarten zur Überwachung («vaccination report card, VRC-aided surveillance») dokumentiert.
Insgesamt 15'776 Personen erhielten Gardasil 9 (10'495 Personen im Alter von 16 bis 26 Jahren und 5'281 Jugendliche im Alter von 9 bis 15 Jahren bei Studieneinschluss). Nur wenige Personen (0,1%) brachen die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen ab.
In einer klinischen Studie, die 640 Personen im Alter von 27 bis 45 Jahren und 570 Personen im Alter von 16 bis 26 Jahren einschloss, die Gardasil 9 erhielten, war das Sicherheitsprofil von Gardasil 9 zwischen den beiden Altersgruppen vergleichbar.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Gardasil 9 beobachtet wurden waren Reaktionen an der Injektionsstelle (innerhalb von 5 Tagen nach der Impfung bei 84,8% der geimpften Personen) und Kopfschmerzen (bei 13,2% der geimpften Personen innerhalb von 5 Tagen nach der Impfung). Diese unerwünschten Wirkungen waren in der Regel leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
Die folgenden impfstoffassoziierten Nebenwirkungen wurden bei Probanden, die Gardasil 9 erhielten, mit einer Häufigkeit von mindestens 1,0% beobachtet.
Sie werden nach Häufigkeiten aufgeführt, die wie folgt definiert sind:
[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle]
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (13,2%).
Häufig: Schwindel.
Medizinische Zustände, die möglicherweise auf eine systemische Autoimmunkrankheit hindeuten, wurden bei Studienteilnehmern in 7 Gardasil 9 Studien untersucht. Insgesamt 2,2% (351 der 15'703, die Gardasil 9 erhielten) berichteten über medizinische Zustände, die möglicherweise auf eine systemische Autoimmunkrankheit hindeuten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: An der Injektionsstelle: Schmerz (85,3%), Schwellung (37,6%) Erythem (31,8%).
Häufig: Pyrexie, Müdigkeit, an der Injektionsstelle: Pruritus, Bluterguss.
In einer klinischen Studie mit 1'053 gesunden Jugendlichen im Alter von 11 bis 15 Jahren, die eine erste Dosis Gardasil 9 gleichzeitig oder nicht gleichzeitig mit einem kombinierten DTP - IPV Impfstoff zur Auffrischung erhielten, wurde bei Probanden mit gleichzeitiger Verabreichung der Impfstoffe eine grössere Häufigkeit von Schwellungen an der Applikationsstelle beobachtet (13,0% respektive 8,2%). Die meisten Berichte von Schwellungen an der Injektionsstelle waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die unerwünschten Ereignisse nach der Markteinführung wurden freiwillig aus einer Bevölkerungsgruppe unbekannter Grösse berichtet; daher ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Impfung herzustellen.
Gardasil 9
Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien berichtet wurden, wurden spontan folgende unerwünschte Ereignisse während der Anwendung von Gardasil 9 nach der Zulassung berichtet:
Erkrankungen des Nervensystems
Synkope manchmal begleitet von tonisch-klonischen Bewegungen (6,4% aller post-Marketing-Meldungen, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erbrechen.
Gardasil
Die unerwünschten Ereignisse nach der Markteinführung mit dem quadrivalenten Impfstoff Gardasil sind für Gardasil 9 relevant, da beide Impfstoffe L1 HPV-Proteine von 4 gleichen HPV-Typen enthalten.
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse nach der Markteinführung spontan für Gardasil berichtet:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Cellulitis an der Injektionsstelle.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), Lymphadenopathie, tiefe Venenthrombosen.
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), Guillain-Barré-Syndrom.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Generalisierte Exantheme und Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Alopecia, Dermatitis (bullös und vesikulär), Erythema nodosum.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgien, Myalgien.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Abgeschlagenheit, Schüttelfrost, Unwohlsein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierungen berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BM03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoff, Papillomavirus Impfstoff
Wirkungsmechanismus
Gardasil 9 ist ein adjuvierter nicht infektiöser, rekombinanter, 9-valenter Impfstoff, der aus hochgereinigten virusähnlichen Partikeln (VLPs) des Hauptkapsidproteins L1 der HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 hergestellt wird. Die VLPs sind nicht in der Lage Zellen zu infizieren, sich zu vermehren und können daher keine Krankheit verursachen. HPV infiziert nur Menschen; Tierversuche mit analogen Papillomaviren lassen jedoch den Schluss zu, dass die Wirksamkeit der L1-VLP-Impfstoffe durch die Ausbildung einer humoralen Immunantwort vermittelt wird.
Basierend auf epidemiologischen Studien, schützt Gardasil 9 gegen die HPV-Typen, die verantwortlich sind für etwa:
·90% der Zervixkarzinome,
·Mehr als 95% der Adenokarzinome in situ (AIS),
·75 bis 85% der hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN 2/3),
·85 bis 90% der mit HPV assoziierten Karzinome der Vulva,
·90 bis 95% der mit HPV assoziierten hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Vulva (VIN 2/3),
·80 bis 85% der mit HPV assoziierten vaginalen Karzinome,
·75 bis 85% der hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Vagina (VaIN 2/3),
·90 bis 95% der mit HPV assoziierten Analkarzinome
·85 bis 90% der mit HPV assoziierten hochgradigen analen intraepithelialen Neoplasien (AIN2/3)
·90% der Genitalwarzen.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend
Klinische Wirksamkeit
Die Indikation von Gardasil 9 beruht auf:
·Dem Nachweis der Wirksamkeit vom Impfstoff Gardasil zur Vorbeugung von persistierenden genitalen Infektionen und Erkrankungen im Zusammenhang mit den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren und zur Vorbeugung von externen genitalen Läsionen bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren. Die Wirksamkeit bezüglich präkanzeröser Läsionen im Analbereich (AIN1) wurde in einer Gruppe von Männern, die Sex mit Männern haben (MSM) im Alter von 16 bis 26 Jahren mit Gardasil gezeigt. Es liegen keine klinischen Daten bezüglich präkanzeröser Läsionen im Analbereich bei heterosexuellen Männern (HM) in allen Altersgruppen, bei MSM im Alter von unter 16 und mehr als 26 Jahren und bei Frauen in allen Altersgruppen vor.
·Dem Nachweis nicht unterlegener («non-inferior») Immunogenität zwischen Gardasil 9 und Gardasil gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 bei Frauen und Männern im Alter von 9 bis 26 Jahren; daraus lässt sich ableiten, dass die Wirksamkeit von Gardasil 9 vergleichbar ist mit derjenigen von Gardasil gegen persistierende, mit den HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 assoziierten Infektionen und Erkrankungen.
·Dem Nachweis der Wirksamkeit gegen persistierende, mit den HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierte Infektionen und Erkrankungen bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.
·Dem Nachweis nicht unterlegener («non-inferior») Immunogenität gegen die in Gardasil 9 enthaltenen HPV-Typen bei Jungen und Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren, bei 16- bis 26- jährigen Männern und bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren verglichen mit Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.
·Dem Nachweis nicht unterlegener («non-inferior») Immunogenität bei HM (im Alter von 16 bis 26 Jahren) im Vergleich zu Mädchen und Frauen im Alter von 16-26 Jahren für die neun Impfstofftypen und bei MSM (im Alter von 16 bis 26 Jahren) für sieben der neun Impfstofftypen (nicht nachgewiesen für HPV-Typen 31 und 52).
Klinische Studien mit Gardasil 9
Die Wirksamkeit und/oder Immunogenität von Gardasil 9 wurde in 10 klinischen Studien untersucht. Klinische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen Placebo waren nicht vertretbar, da die HPV-Impfung in vielen Ländern empfohlen und zum Schutz gegen HPV-Infektionen und Erkrankungen schon eingesetzt wird. Daher wurde in der Schlüsselstudie («pivotal study», Protokoll 001) die Wirksamkeit von Gardasil 9 im Vergleich zum quadrivalenten Impfstoff Gardasil untersucht.
Die Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 erfolgte anhand einer Vergleich-Strategie («bridging strategy»), die für Gardasil 9 eine vergleichbare Immunogenität im Vergleich zu Gardasil zeigte (gemessen anhand des geometrischen Mittels des Titers (Geometric Mean Titers, GMT) (Protokolle 001, GDS01C/009 und GDS07C/020).
In der Schlüsselstudie («Pivotal study», Protokoll 001) basiert die primär Analyse der Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 auf der Auswertung eines kombinierten Endpunkts von zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 2/3), Adenokarzinomen in situ (AIS), invasiven Zervixkarzinomen, vulvären intraepithelialen Neoplasien (VaIN 2/3), vaginalen intraepithelialen Neoplasien (VaIN 2/3) und Karzinomen der Vulva oder Vagina. Andere Endpunkte waren Erkrankungen der Zervix, der Vulva und der Vagina jeglichen Schweregrades, persistierende Infektionen, zytologische Abnormalitäten und invasive Verfahren. Für alle Endpunkte wurde die Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 von Gardasil 9 im Vergleich zu Gardasil bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren beurteilt (n = 14'204: Gardasil 9 n = 7'099, Gardasil n = 7'105).
Protokoll 002 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (Gardasil 9 n = 3'066: 1'932 Mädchen; 666 Jungen; 468 Frauen).
Protokoll 003 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (n = 2'515; 1'103 heterosexuelle Männer [HM]; 313 Männer, die Sex mit Männern haben («Men Who Have Sex with Men [MSM]) und 1,099 Frauen, die Gardasil 9 erhielten).
Protokoll 004 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren (n=1'210; 640 Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren und 570 Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren).
Die Protokolle 005 und 007 untersuchten Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 11 bis 15 Jahren, denen Gardasil 9 gleichzeitig mit routinemässig empfohlenen Impfstoffen verabreicht wurden (n = 2'295).
Protokoll 006 untersuchte die Verabreichung von Gardasil 9 an Mädchen und Frauen im Alter von 12 bis 26 Jahren, die zuvor mit Gardasil geimpft wurden (n = 921; Gardasil 9 n = 615, Placebo n = 306).
GDS01C/Protokoll 009 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 und Gardasil bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren (n = 600; Gardasil 9 n = 300, Gardasil n = 300).
GDS07C/Protocol 020 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 und Gardasil bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren (n = 500; Gardasil 9 n = 249, Gardasil n = 251).
Protokoll 010 untersuchte die Immunogenität von 2 Dosen Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren und 3 Dosen Gardasil 9 bei Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (n = 1'516; 751 Mädchen; 451 Jungen und 314 Frauen).
Studien zur Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18
Es wurde ein Vergleich von Gardasil 9 mit Gardasil bezüglich der HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 durchgeführt, in einer Population von Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren aus Protokoll 001, bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren aus GDS01C/Protokoll 009 und bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren aus GDS07C/Protocol 020.
In Monat 7 wurde eine statistische Analyse (Test auf «nicht Unterlegenheit») durchgeführt, die die geometrischen Mittelwerte (GMT) der cLIA («competitive Luminex-based Immunoassay») für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 von Personen, die Gardasil 9 erhalten hatten und Personen, die Gardasil erhalten hatten, verglich. Die Immunantwort (gemessen anhand der GMT's) war für Gardasil 9 nicht niedriger im Vergleich zu Gardasil (Tabelle 1).
In klinischen Studien wurden über alle Testgruppen 98,2% bis 100% der Personen, die Gardasil 9 erhielten, in Monat 7 seropositiv für Antikörper gegen alle 9 Typen des Impfstoffs getestet.
Tabelle 1
Vergleich der Immunantwort (basierend auf cLIA) zwischen Gardasil 9 und Gardasil gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 in der PPI (Per Protocol Immunogenität)*-Gruppe der Mädchen im Alter von 9-15 Jahren und Frauen und Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren

* Die Probanden der PPI-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb vordefinierten Zeitintervallen, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen, erfüllten vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der Visite an Monat 6 und an Monat 7, waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) seronegativ für den/die entsprechenden HPV-Typen (Typ 6, 11, 16, und 18), und in der Gruppe der Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.
§ mMU = milli-Merck units.
¶ p-value <0,001.
# Nachweis der Nichtunterlegenheit erforderte, dass die untere Grenze des 95% CI des GMT-Verhältnisses grösser als 0,67 ist.
CI = Konfidenzintervall.
GMT = Geometrische Mittelwerte des Titers.
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.
N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden
Studien zur Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58
Die Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde in einer aktiv-kontrollierten, randomisierten, doppelblinden klinischen Vergleichsstudie (Protokoll 001) untersucht, mit insgesamt 14'204 Frauen (Gardasil 9 = 7'099; Gardasil = 7'105). Die Frauen wurden bis zu 67 Monate weiter beobachtet, mit einer durchschnittlichen Dauer von 43 Monaten.
Gardasil 9 reduzierte HPV 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierte persistierende Infektionen und Erkrankungen (Tabelle 2). Gardasil 9 reduzierte auch die Inzidenz von HPV 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierten Pap-Test-Abnormalitäten und Eingriffen an der Zervix oder äusseren Genitalien (z.B. Biopsien) und operativen, therapeutischen Massnahmen an der Zervix (Tabelle 2).
Tabelle 2
Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV Typen 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE‡-Gruppe der Frauen im Alter von 16- bis 26 Jahren

‡ Die Probanden der PPE-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb eines Jahres nach Einschluss in die Studie, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen und waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) negativ (PCR und seronegativ) für den/die entsprechenden HPV-Typen (Typ 31, 33, 45, 52 und 58)
N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.
§ Persistierende Infektion in Proben von 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (±1Monat).
¶ Persistierende Infektion in Proben von 3 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (±1Monat).
# Papanicolaou test.
CI = Konfidenzintervall.
ASC-US = Atypische schuppenartige Zellen unklarer Bedeutungen.
HR = High Risk.
* Anzahl Personen mit mindestens 1 Folge-Visite nach 7 Monaten.
** Teilnehmer wurden über 67 Monate (Median 43 Monate) nach der 3. Dosis weiterbeobachtet.
α Kein Fall von Zervixkarzinom, VIN2/,3 Vulva- und Vagina-Karzinom wurde in der PPE-Gruppe diagnostiziert.
† elektrochirurgische Schlingenexzision oder -konisation «loop electrosurgical excision procedure [LEEP]»
Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen anale Läsionen wurde abgeleitet aus der Wirksamkeit von Gardasil gegen anale Läsionen (AIN2/3, siehe Fachinformation Gardasil), die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 bei Männern (MSM) im Alter von 16-26 Jahren verursacht wurden und Gardasil 9-induzierten Antikörper-Antwort (GMT) gegen die vom Impfstoff abgedeckten HPV-Typen.
Es liegen keine Daten zu analen Läsionen bei Gardasil 9 und keine Daten zu HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierten analen Läsionen vor.
Zusätzliche Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58
Da die Wirksamkeit von Gardasil 9 nicht gegen Placebo untersucht werden konnte, wurden die folgenden explorativen Analysen durchgeführt.
Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen hochgradige Erkrankungen der Zervix, bedingt durch die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE-Gruppe
Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 assoziierte CIN2 und höhergradige Erkrankungen betrug im Vergleich zu Gardasil 94,4% (95% KI 78,8; 99,0) mit 2/5'952 versus 36/5'947 Fällen. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 assoziierte CIN 3 betrug im Vergleich mit Gardasil 100% (95% KI 46,3; 100,0) mit 0/5'952 versus 8/5'947 Fällen.
Wirkung von Gardasil 9 auf Biopsien und operative therapeutische Massnahmen an der Zervix assoziiert mit den HPV- Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE-Gruppe
Die Wirksamkeit von Gardasil 9 auf Biopsien an der Zervix assoziiert mit den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 betrug im Vergleich zu Gardasil 95,9% (95% KI 92,7; 97,9) mit 11/6'016 versus 262/6'081 Fällen. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 auf operative therapeutische Massnahmen (einschliesslich elektrochirurgische Schlingenexzision oder -konisation «loop electrosurgical excision procedure [LEEP] or conisation» an der Zervix assoziiert mit den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 betrug im Vergleich zu Gardasil 90,7% (95% KI 76,3; 97,0) mit 4/6016 versus 43/6'018 Fällen.
Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 in der Intention-to-Treat (ITT)-Population
Wirksamkeitsanalysen, die zum Vergleich von Gardasil 9 und Gardasil in der modifizierten Intention-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt wurden, beinhalteten Frauen ohne Berücksichtigung ihres Baseline-HPV-Status an Tag 1, die mindestens eine Impfung erhalten hatten. Wirksamkeitsanalysen in Hinblick auf hochgradige Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina aufgrund eines beliebigen HPV-Typs sind in Tabelle 3 dargestellt. Gardasil 9 verhinderte Erkrankungen aufgrund der 9-Impfstoff-Typen bei Patienten, die an Tag 1 nicht infiziert waren. Die Wirksamkeit in Bezug auf persistierende Infektionen durch HPV 31, 33, 45, 52 oder 58, die 6 Monate oder 12 Monate andauerten, wird in Tabelle 4 dargestellt. In den ITT-Analysen bezüglich persistierender Infektionen durch HPV 6, 11, 16 oder 18 (die 4 HPV-Typen, die vom Impfstoff abgedeckt werden) oder HPV 35, 39, 51, 56 und 59 (5 onkogene HPV-Typen, die nicht von den Impfstoffen abgedeckt werden) ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Impfstoffen.
Tabelle 3
Beurteilung der Wirksamkeit, inklusive Impfdurchbrüche, von Gardasil 9 im Vergleich zu Gardasil in Hinblick auf hochgradige Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina in der ITT†-Gruppe von Frauen im Alter von 16 und 26 Jahren nach 48 Monaten

† Die Probanden der ITT(Intention-to-Treat)-Gruppe erhielten mindestens eine Impfung für die mindestens eine Wirksamkeitsmessung in Hinblick auf den untersuchten Endpunkt durchgeführt wurde.
‡ Die HPV-uninfizierte Subgruppe bestand aus Teilnehmern, die an Tag 1 die folgenden Merkmale aufwiesen: ein negativer Befund für intraepitheliale Plattenepithelläsionen, ein seronegativer Befund für die neun Impfstoff-HPV-Typen und negative Ergebnisse in PCR-Untersuchungen für alle HPV-Typen, die während der Studie getestet wurden (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59). Die HPV-infizierte Subgruppe bestand aus allen Teilnehmern, die sich nicht in der HPV-uninfizierten Subgruppe befanden.
§ Die neun Impfstoff-HPV-Typen sind 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58. Teilnehmer mit hochgradigen Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina, die mit den neun Impfstoff-HPV-Typen in Zusammenhang standen, wurden zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie mit der angedeuteten Erkrankung, die mit irgendeinem der neun im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen in Zusammenhang stand, diagnostiziert. Ausserdem wurden diese Teilnehmer zu keinem Zeitpunkt während der Studie mit einer angedeuteten Erkrankung diagnostiziert, die nicht mit einem der neun im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen in Zusammenhang stand. Teilnehmer mit hochgradigen Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina wurden nur einmal erfasst und nur in einer dieser beiden Kategorien.
N = Anzahl der Teilnehmer, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.
Tabelle 4
Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 in der ITT†-Gruppe der Frauen im Alter von 16- bis 26 Jahren

† Die Probanden der ITT(Intention-to-Treat)-Gruppe erhielten mindestens eine Impfung für die mindestens eine Wirksamkeitsmessung in Hinblick auf den untersuchten Endpunkt durchgeführt wurde.
‡ Persistierende Infektionen in Proben von 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (± 1 Monat).
§ Die HPV-uninfizierte Subgruppe bestand aus Teilnehmern, die an Tag 1 die folgenden Merkmale aufwiesen: ein negativer Befund für intraepitheliale Plattenepithelläsionen, ein seronegativer Befund für die neun Impfstoff-HPV-Typen und negative Ergebnisse in PCR-Untersuchungen für alle HPV-Typen, die während der Studie getestet wurden (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59). Die HPV-infizierte Subgruppe bestand aus allen Teilnehmern, die sich nicht in der HPV-uninfizierten Subgruppe befanden.
# Persistierende Infektionen in Proben von 3 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (± 1 Monat).
N = Anzahl der Teilnehmer, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.
Langzeit-Wirksamkeitsstudie (Extensionsstudie V503-021-01) an nordischen Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren
Die Studie V503-001 war eine Basisstudie an 14215 jungen Frauen im Alter von 16-26 Jahren (7106 Gardasil 9, 7109 Gardasil 4) mit einem medianen Follow-up von 4 Jahren, die die Effektivität und Immunogenität von 3 Dosen Gardasil 9 untersuchte. Die Vergleichsgruppe erhielt 3 Dosen Gardasil 4. Der Anteil nordischer Probandinnen in der Studie V503-001 betrug 4453 (Dänemark 3689, Norwegen 637, Schweden 127). Die Extensionsstudie V503-021-01 wurde bei 2029 mit Gardasil 9 geimpften Frauen (= mindestens 1 Dosis Gardasil 9 erhalten, Kohorte 1) aus Skandinavischen Registries (Dänemark, Norwegen, Schweden) fortgesetzt und läuft über 10 zusätzliche Jahre. Die Vergleichsgruppe Kohorte 2 enthielt 2036 ursprünglich mit Gardasil geimpften Frauen, denen am Ende der Basisstudie V503-001 nach 4 Jahren eine freiwillige Impfung mit Gardasil 9 angeboten wurde. Aktuell liegen Daten der 2. Interimsanalyse der Studie V503-021-01 nach ca. 4 Jahren vor (medianer Follow-up 3,0 Jahre), d.h. bis zu ca. 8 Jahren seit Beginn der V503-001 Basisstudie (medianer Follow-up 6,3 Jahre). In der Follow-up Studie V503-021-01 wurden nur höhergradige Läsionen ab CIN2+ berücksichtigt. Es wurden folgende Populationen zur Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 in Kohorte 1 analysiert.
Die primäre Analyse der Kohorte 1 wurde in der Per Protokoll Population durchgeführt (alle 3 Dosen erhalten, seronegativ im cLIA zu Beginn der Studie V503-001 und im Monat 7 nach der 3. Impfung, PCR-negativ bezüglich des entsprechenden HPV Typs). Für Kohorte 2 gab es keine Per Protokoll Analyse, da die Vorimpfung mit Gardasil erfolgt worden war.
Weiterhin wurde eine HPV-naive Typen-spezifische MITT Analyse mit Bezug auf die in Gardasil 9 enthaltenen HPV Typen durchgeführt (mindestens 1 Dosis erhalten, seronegativ im cLIA zu Beginn der Studie V503-001, PCR-negativ bezüglich des entsprechenden HPV Typs).
Um den Verdrängungseffekt mit Bezug zu den Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59 zu untersuchen, wurde eine All-HPV-naive Population untersucht. Eine ursprünglich geplante ITT-Analyse bezüglich aller HPV assoziierten Läsionen unabhängig vom auslösenden Typ in der gesamten nordischen Studienpopulation wurde nach einer Protokoll Änderung gestrichen.
Kohorte 1 zeigte in der Per Protokoll Population über einen medianen Follow-up von 6,3 Jahren bei 1797 von insgesamt 2029 eingeschlossenen nordischen Frauen eine HPV 18 bedingte CIN2 Läsion und eine HPV 31 bedingte CIN1 Läsion, die beide in der Basisstudie V503-001 beobachtet wurden.
In der HPV-naive Typen-spezifischen MITT Analyse traten in Kohorte 1 bei 1985 Frauen insgesamt 6 von Läsionen betroffene Frauen auf (5 CIN2 Läsionen und 4 CIN3 Läsionen, verursacht durch die HPV Typen 16 (1 Fall), 18 (2 Fälle), 31 (2 Fälle) und 33 (1 Fall)). In der Kohorte 2 wurden insgesamt 21 Fälle von CIN2+ Läsionen erfasst.
In der All-HPV-naiven Population wurden bei 850 Frauen bezüglich der Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59 in Kohorte 1 insgesamt 12 CIN2+ Fälle (8 CIN2 und 6 CIN3) festgestellt. In der Kohorte 2 traten 11 CIN2+ Fälle nach Gardasil auf.
In der Sicherheitspopulation wurden in Kohorte 1 2029 nordische Frauen und in Kohorte 2 2036 nordische Frauen nachkontrolliert. Es wurden 2 Zervixkarzinome nach Gardasil 9 (0 nach Gardasil) sowie 5 Zervixkarzinome im Stadium 0 nach Gardasil 9 (3 nach Gardasil) beobachtet. Weiterhin gab es in der Gardasil 9 Gruppe 1 Vaginalkarzinom und 1 Vulvakarzinom (keine Fälle in Kohorte 2).
Langzeit-Wirksamkeitsstudie (Extensionsstudie V503-002-20) an Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren
Die Extensionsstudie V503-002-20 war eine 2. Follow-up Studie ab dem Monat 42 von 1272 geimpften Personen (971 Mädchen, 301 Jungen, im Alter 9-15 Jahre an baseline geimpft). Die Per Protokoll Population (alle 3 Dosen erhalten, keine positive Serologie bei Baseline auf die im Impfstoff enthaltenen HPV Typen vorliegend) wurden bis zum Zeitpunkt 126 Monate bezüglich Effektivität bei den Personen nachverfolgt, die >16 Jahre alt waren und bei denen Genitalabstriche zum HPV DNA Nachweis, Pap-Abstriche (bei weiblichen Personen) und/oder Biopsien mit einem PCR-Resultat vorlagen. Von 872 weiblichen Personen, die auf persistierende Infektionen und Erkrankungen getestet wurden (CIN, VIN, VaIN jeden Grades und Genitalwarzen), hatten nach 126 Monaten 24 Frauen (0,5% pro Jahr) eine über 6 Monate persistierende Infektion mit mindestens einem der neun vom Impfstoff abgedeckten Impfstofftypen(davon 17 HPV 16 bedingt) und 9 hatten persistierende Infektionen über 12 Monate . Es gab einen Fall einer CIN1 Läsion, die mittels PCR im Monat 84 positiv auf HPV 16, 39 und 59 getestet wurde und keine Fälle von hochgradiger Erkrankung. In der Per Protokoll Population wurden bei 807 weiblichen Personen über 126 Monate Infektionen mit den Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59 analysiert. 305 weibliche Personen (9,3% pro Jahr) hatten eine über 6 Monate persistierende Infektion.
Unter 802 weiblichen Personen, die auf Erkrankungen im Zusammenhang mit Nicht-Impfstofftypen untersucht wurden, gab es 29 Fälle von Erkrankungen jeden Grades. Davon stellten 24 Fälle CIN1, 5 Fälle CIN2, 1 Fall Genitalwarzen, 1 Fall VIN1 und 1 Fall VaIN 1dar. Es gab 82 abnormale Pap-Abstriche (atypische Plattenepithelzellen unbestimmter Signifikanz (ASCUS) positiv für Hochrisiko-HPV-Typ) und 133 grenzwertig abnormale Pap-Abstriche bei den 807 untersuchten weiblichen Personen.
Von 261 männlichen Personen, die auf persistierende Infektionen und Erkrankungen (PIN jeden Grades und Genitalwarzen) in der Per Protokoll Population analysiert wurden , hatten nach 126 Monaten 7 männliche Personen (0,5% pro Jahr) eine persistierende Infektion mit mindestens einem der neun vom Impfstoff abgedeckten Impfstofftypen(2 Fälle persistierten über 12 Monate). Darunter gab es keine Fälle von hochgradiger Erkrankung. In der Per Protokoll Population mit insgesamt 246 männlichen Personen hatten nach 126 Monaten 30 männliche Personen (2,6%% pro Jahr) eine über 6 Monate persistierende Infektion mit einem der Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59. Darunter gab es keine Fälle von hochgradiger Erkrankung durch HPV 35, 39, 51, 56 oder 59.
Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren
Die Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren wird aus den Wirksamkeitsdaten bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren basierend auf der Immunogenität extrapoliert. Es liegen keine Wirksamkeitsdaten für Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren mit Gardasil 9 vor. Es liegen keine Wirksamkeitsdaten für Frauen bezüglich analer Läsionen vor.
Immunogenität
Für HPV-Impfstoffe wurde bisher keine schützende Mindest-Antikörperkonzentration festgelegt.
Eine Korrelation zwischen Antikörpertiter und Impfschutz und insbesondere der minimal schützende Titer wurde nicht nachgewiesen.
Die Immunogenität jedes einzelnen Impfstoff-HPV-Typs wurde mittels eines typspezifischen Immunoassays, mit typspezifischen Standards bestimmt. Dieser Assay misst für jeden HPV-Typ die Antikörper gegen ein einziges neutralisierendes Epitop. Die Skalen dieses Assays sind für jeden einzelnen HPV-Typ einzigartig; daher sind Vergleiche zwischen den Typen und mit anderen Assays nicht geeignet.
Immunantwort auf Gardasil 9 nach Monat 7 über alle klinischen Studien
Die Immunogenität wurde folgendermassen gemessen:
1.Prozentsatz der Personen, die seropositiv für die Antikörper gegen die relevanten HPV-Typen waren
2.Geometrische Mittelwerte des Titers (GMT)
Gardasil 9 induzierte starke anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52, und anti-HPV 58 Immunantworten gemessen nach 7 Monaten (Tabelle 5).
Tabelle 5
Zusammenfassung der anti-HPV-Antikörperkonzentrationen (GMT) bestimmt mittels cLIA nach 7 Monaten

** Die Probanden der PPI-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb vordefinierten Zeitintervallen, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen, erfüllten vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der Visite im Monat 6 und im Monat 7, waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) seronegativ für die entsprechenden HPV-Typen (Typ 6, 11, 16, und 18), und in der Gruppe der Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.
§ mMU = milli-Merck Units.
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.
CI = Konfidenzintervall.
GMT=Geometric Mean Titers.
N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden
Antikörperpersistenz nach Impfung mit Gardasil 9
Die Antikörperpersistenz nach vollendeter Impfung mit Gardasil 9 wird derzeit bei einer Untergruppe von Personen, die mehr als 10 Jahre nach der Impfung bezüglich Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit nachbeobachtet werden, untersucht.
Antikörperpersistenz wurde bei Jugendlichen im Alter von 9 bis 15 Jahren in der Extensionsstudie V503-002-20 (Protokoll 002) bis mindestens 10 Jahre nachgewiesen, je nach HPV-Typ waren 80% der Mädchen (HPV 18) bis 97% seropositiv. 84% (HPV 18) bis 98% der Jungen blieben seropositiv.
Bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde eine Antikörperpersistenz für mindestens 5 Jahre gezeigt, je nach HPV-Typ waren 78 bis 100% seropositiv. Die Wirksamkeit blieb bei allen Personen bis ans Ende der Basisstudie erhalten unabhängig vom Seropositivitätsstatus bei allen HPV-Typen. Es liegen keine Daten zur Persistenz der Antikörperreaktion bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren vor.
Verabreichung von Gardasil 9 an Personen, die zuvor mit Gardasil geimpft wurden.
Protokoll 006 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei 921 Mädchen und Frauen (im Alter von 12 bis 26 Jahren) die zuvor mit Gardasil geimpft wurden. Bei Personen, die Gardasil 9 nach 3 Impfdosen Gardasil erhielten, lag mindestens eine Zeitspanne von 12 Monaten (Range 12 bis 36 Monate) zwischen dem Ende der Impfung mit Gardasil und dem Beginn des 3-Dosen-Impfschemas mit Gardasil 9.
In der Per-Protokoll-Gruppe waren 98,3 bis 100% der Personen, die Gardasil 9 erhalten hatten, seropositiv für die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 in Monat 7. In anderen Studien waren die GMTs für die HPV-Typen 6, 11, 16 and 18 höher als in der Gruppe der Personen, die zuvor nicht mit Gardasil geimpft wurden, hingegen waren die GMTs für die HPV-Typen 31, 33, 45, 52, und 58 niedriger. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Die klinische Wirksamkeit der Gardasil 9 Impfung gegen HPV-Typen 31, 33, 45, 52, und 58 wurde bei Personen, die zuvor mit dem quadrivalenten Gardasil geimpft wurden, nicht untersucht.
Für Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren, die zuvor mit Gardasil geimpft worden waren, liegen keine Daten vor.
Immunantworten auf Gardasil 9 bei Anwendung eines 2-Dosen-Impfschemas bei Personen im Alter von 9 bis 14 Jahren
Im Protokoll 010 wurden die HPV-Antikörperantworten auf die 9 HPV-Typen nach einer Gardasil-9-Impfung in den folgenden Kohorten ausgewertet: Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 2 Dosen in einem Intervall von 6 oder 12 Monaten (±1 Monat) erhielten; Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 3 Dosen (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten.
Einen Monat nach der letzten Dosis des zugewiesenen Impfschemas waren über alle Gruppen hinweg zwischen 97,9% und 100% der Probanden seropositiv für Antikörper gegen die 9 Impfstoff-HPV-Typen.
GMTs waren bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen Gardasil 9 erhielten (entweder in den Monaten 0, 6 oder in den Monaten 0, 12), für jeden der 9 Impfstoff-HPV-Typen höher als bei 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen, die 3 Dosen Gardasil 9 (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten. Auf Grundlage der Übertragbarkeit von Immunogenitätsdaten (primäres Studienziel) kann die Wirksamkeit eines 2-Dosen- Impfschemas mit Gardasil 9 bei 9- bis 14-jährigen Mädchen und Jungen abgeleitet werden.
In derselben Studie waren die GMTs einen Monat nach der letzten Impfdosis bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren für bestimmte Impftypen nach einem 2-Dosen-Schema numerisch niedriger als nach einem 3-Dosen-Schema (d.h. HPV-Typen 18, 31, 45 und 52 nach 0, 6 Monaten und HPV-Typ 45 nach 0, 12 Monaten). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Die Persistenz der Antikörperantwort auf Gardasil 9 wurde in der Studie V503-010 für 3 Jahre bei Mädchen und Jungen beobachtet, die zum Zeitpunkt der Impfung 9 bis 14 Jahre alt waren und 2 Dosen im Abstand von 6 oder 12 Monaten erhielten. Basierend auf einer deskriptiven Analyse im 36. Monat wurden vergleichbare oder höhere GMTs bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren beobachtet, die 2 Dosen im Abstand von 6 Monaten (+/-1 Monat) erhielten, im Vergleich zu GMTs bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen Gardasil 9 erhielten. Das niedrigste GMT-Ratio (9- bis 14-Jährige versus 16- bis 26-Jährige) war 0,98 (95% KI 0,82 – 1,18) für anti-HPV 45 bei 9 bis 14 jährigen Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 0 und 6 Monaten erhielten.
Die Dauer des Impfschutzes eines 2-Dosen-Impfschemas von Gardasil 9 ist nicht bekannt.
Tabelle 6
Zusammenfassung der anti-HPV-Antikörperkonzentrationen (GMT) bestimmt mittels cLIA 1 Monat nach der letzten Dosis in Mädchen und Jungen, welche 2 Dosen [(0, 6) oder (0, 12) Impfschemas] erhielten und Mädchen und Frauen, welche 3 Dosen (0, 2, 6 Impfschema) erhielten

† (0, 6) Impfschema: Impfung an Tag 1 und Monat 6; (0, 12) Impfschema: Impfung an Tag 1 und Monat 12; (0, 2, 6) Impfung am Tag 1, Monat 2 und Monat 6.
* Die PPE-Population bestand aus Personen, welche alle zugewiesenen Impfungen innerhalb vordefinierter Zeitintervalle erhielten, keine grösseren Prüfplanverletzungen hatten, vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der letzten Impfung und der Blutentnahme für die Beurteilung der Immunogenität erfüllten und seronegativ für die relevanten HPV Typen (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58) vor der 1. Dosis waren.
‡ Die Nicht-Unterlegenheitskriterien erforderten, dass die untere Grenze des 95% CI des GMT-Verhältnisses grösser ist als 0,67; Nicht-Unterlegenheit wurde für alle Vergleiche gezeigt, mit einem p-Wert <0,001 für alle Vergleiche.
§mMU = milli-Merck units.
N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.
n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden
CI = Konfidenzintervall
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay
GMT = Geometric Mean Titer.

Pharmakokinetik

Absorption
Distribution
Metabolismus
Elimination
Pharmakokinetische Studien sind für Impfstoffe nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Eine Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an Ratten zur Untersuchung der Toxizität einer Einzeldosis und der lokalen Verträglichkeit, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Verabreichung von Gardasil 9 an weibliche Ratten, zeigten sich keine Auswirkungen auf die Paarungsfähigkeit, die Fertilität oder die embryonale/fetale Entwicklung.
Bei Verabreichung von Gardasil 9 an weibliche Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung, das Verhalten, die Reproduktionsfähigkeit oder die Fertilität der Nachkommen. Antikörper gegen alle neun HPV-Typen wurden während der Schwangerschaft und Stillzeit auf die Jungtiere übertragen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren. Die Fertigspritze in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Gardasil 9 sollte nach Entnahme aus dem Kühlschrank so schnell als möglich verabreicht werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren
Hinweise für die Handhabung
Handhabung der Fertigspritze
·Gardasil 9 kann vor dem Schütteln möglicherweise als klare Flüssigkeit mit einem weissen Niederschlag vorliegen.
·Vor Gebrauch gut schütteln. Gründliches Schütteln unmittelbar vor der Anwendung ist erforderlich, um die Impfstoffsuspension homogen zu halten. Nach gründlichem Schütteln ist Gardasil eine weisse, trübe Flüssigkeit.
·Die Suspension sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn Partikel oder Verfärbungen sichtbar sind.
·2 Nadeln unterschiedlicher Länge liegen der Packung bei, wählen Sie - unter Berücksichtigung von Grösse und Gewicht der zu impfenden Person – die für eine i.m. Anwendung geeignete Nadel aus.
·Setzen Sie die Nadel auf und drehen sie im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf der Spritze sitzt. Injizieren Sie die gesamte Dosis entsprechend der üblichen Injektionstechnik
·Sofort intramuskulär (i.m.) verabreichen, vorzugsweise im Bereich des Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich der Hüfte.
·Der Impfstoff liegt gebrauchsfertig vor. Die empfohlene Impfdosis muss vollständig verabreicht werden.
Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65387 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 oder 10 Fertigspritzen:
0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Glas) mit Kolbenstopfen (Bromobutylelastomer), beschichtet mit silikonisiertem Ethylene-Tetrafluoroethylene und Verschlusskappe (synthetische Isopren-Bromobutyl-Mischung), mit 2 beigepackten Nadeln [B]

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Juli 2023
S-CCDS-V503-I-102022+LTFU-3/RCN000024620-CH