Zusammensetzung

Wirkstoffe
Blutgerinnungsfaktor VIII und von Willebrand Faktor vom Menschen.
Hilfsstoffe
Pulver:
Kalziumchlorid, Albumin, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Saccharose, Trometamol (entspricht 2,9 mg/ml bzw. ca. 0,6 mmol Natrium pro 500 IE/1200 IE Flasche und ca. 1,3 mmol Natrium pro 1000 IE/2400 IE Flasche).
Lösungsmittel:
Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

von Willebrand Syndrom
Prophylaxe und Therapie von Blutungen oder von Blutungen während Operationen bei Patienten mit von Willebrand Syndrom, für den Fall, dass die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) alleine nicht wirksam oder kontraindiziert ist.
Hämophilie A (angeborener FVIII-Mangel)
Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie des von Willebrand Syndrom und der Hämophilie A soll unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen erfolgen.
Das Mengenverhältnis von FVIII:C zu von Willebrand Faktor:RCo in einer Flasche beträgt 1:2.4.
Um die Rückverfolgbarkeit von biologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
von Willebrand Syndrom
Es ist unbedingt darauf zu achten, die Dosierung in Internationalen Einheiten (IE) auf Basis des Mengenverhältnisses des von Willebrand Faktor:RCo zu berechnen.
Im Allgemeinen hebt 1 IE/kg von Willebrand Faktor:RCo den Plasmaspiegel des von Willebrand Faktor:RCo um 0,02 IE/ml (2%) an.
Es sollten von Willebrand Faktor:RCo-Spiegel von >0,6 IE/ml (60%) und FVIII:C-Spiegel von >0,4 IE/ml (40%) angestrebt werden.
Bedarfsbehandlung
Im Allgemeinen werden 40 bis 80 IE/kg von Willebrand Faktor:RCo, dementsprechend 20 bis 40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um eine Hämostase zu erreichen.
Eine Anfangsdosis von 80 IE / kg von Willebrand Faktor:RCo kann erforderlich sein, besonders bei Patienten mit Typ 3 von Willebrand Syndrom, bei denen zur Erhaltung adäquater Plasmaspiegel höhere Dosen als bei anderen Typen des von Willebrand Syndrom erforderlich sein können.
Vorbeugung von Blutungen im Fall von Operationen
Zur Vorbeugung von übermässigen Blutungen während und nach Operationen sollte das Präparat 1 bis 2 Stunden vor der Operation verabreicht werden.
Eine angemessene Dosierung sollte alle 12 bis 24 Stunden wiederholt werden. Dosierung und Dauer der Therapie richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, nach Art und Ausmass der Blutung und den von Willebrand Faktor:RCo- und FVIII:C-Spiegeln.
Bei der Anwendung eines FVIII-enthaltenden von Willebrand Faktor-Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Zur Vermeidung eines starken Anstiegs von FVIII:C sollte nach einer 24 bis 48 stündigen Behandlung eine Reduzierung der Dosierung und/oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls, oder die Gabe eines von Willebrand Faktor-Präparates mit einem niedrigen FVIII-Gehalt, in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
Prophylaxe
In der Langzeitprophylaxe bei Patienten mit von Willebrand Syndrom sollte eine Dosis von 25 bis 40 IE von Willebrand Faktor: RCo/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal pro Woche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Magen-Darmblutungen oder Menstruationsblutungen können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden. Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, so wie auch nach ihren von Willebrand Faktor:RCo und FVIII:C Plasmaspiegeln.
Kinder und Jugendliche mit von Willebrand Syndrom
Behandlung von Blutungen:
Im Allgemeinen werden bei Kindern und Jugendlichen 40 bis 80 IE/kg von Willebrand Faktor (vWF:RCo) und 20 bis 40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um Blutungen zu behandeln.
Prophylaxe:
Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren:
Die Dosierung basiert auf den gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene.
Kinder <12 Jahre:
In einer klinischen Studie mit Kindern <12 Jahren wurde gezeigt, dass diese eine geringere von Willebrand Faktor Aufnahme aufweisen als Patienten ≥12 Jahren. Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie können 1- bis 3-mal pro Woche prophylaktische Dosen von 40 bis 80 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, so wie auch nach ihren von Willebrand Faktor:RCo und FVIII:C Plasmaspiegeln.
Hämophilie A
Es ist unbedingt darauf zu achten, die Dosierung in Internationalen Einheiten (IE) auf Basis des Mengenverhältnisses des FVIII:C zu berechnen.
Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des FVIII Mangels, nach Ort und Ausmass der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.
Die Anzahl der zu verabreichenden FVIII-Einheiten wird in IE angegeben, die sich auf den derzeitigen WHO-Standard für FVIII-Produkte beziehen. Die FVIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in IE (bezogen auf den Internationalen Standard für FVIII im Plasma) angegeben.
Eine IE FVIII-Aktivität entspricht dem FVIII-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma.
Bedarfsbehandlung
Die Berechnung der benötigten Dosis an FVIII basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 IE FVIII pro kg Körpergewicht die FVIII-Aktivität im Plasma um ca. 2% der normalen Aktivität (in vivo-Recovery 2 IE/dl) anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter FVIII-Anstieg (% oder IE/dl) x 0,5.
Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollte sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
Bei den folgenden Blutungsereignissen soll die FVIII-Aktivität (in % der Norm oder IE/dl) während des entsprechenden Zeitraums nicht unter den angegebenen Wert abfallen. Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:

Während des Behandlungsverlaufs sollte der FVIII-Spiegel angemessen oft bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern. Vor allem bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (FVIII-Aktivität im Plasma) der Substitutionstherapie unerlässlich. Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf FVIII variieren, wobei unterschiedliche Werte der in vivo-Recovery erreicht und unterschiedliche Halbwertszeiten gemessen werden.
Prophylaxe
Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 IE FVIII/kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jungen Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden.
Kinder und Jugendliche mit Hämophilie A
Die Dosierung im Rahmen der Behandlung von Hämophilie A bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren richtet sich nach dem Körpergewicht und deshalb generell nach den gleichen Richtlinien wie für Erwachsene. In manchen Fällen können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden. Die Häufigkeit der Anwendung soll sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
Zuvor unbehandelte Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voncento bei zuvor unbehandelten Patienten wurde bisher nicht untersucht.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosierungsanpassung notwendig.
Verabreichungsschema
Das Produkt ist, wie unten beschrieben, aufzulösen und muss intravenös verabreicht werden.
Die Infusionsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 6 ml pro Minute betragen. Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten. Wenn eine Reaktion folgt, die mit der Anwendung von Voncento in Zusammenhang gebracht werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten – die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt bzw. die Verabreichung abgebrochen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit
Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Falls Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, sollten Patienten angewiesen werden, sofort die Anwendung des Produkts zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Die Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie z.B. quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, pfeifendes Atemgeräusch, Hypotonie und Anaphylaxie. Bei einem Schock sollen die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung beachtet werden.
Virale Sicherheit
Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Marker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser Massnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.
Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV), und für das nicht umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV).
Für andere, nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.
Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.
Für Patienten, die regelmässig humane FVIII/von Willebrand Faktor-Präparate erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.
von Willebrand Syndrom
Es besteht das Risiko thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder laborparametrischen Risikofaktoren. Deshalb müssen Risikopatienten auf Frühzeichen einer Thrombose beobachtet werden. Eine Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien sollte entsprechend den aktuellen Empfehlungen eingeleitet werden.
Patienten mit von Willebrand Syndrom, besonders Typ 3 Patienten, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den von Willebrand Faktor entwickeln. Falls die erwarteten von Willebrand Faktor:RCo-Aktivitätsspiegel im Plasma nicht erreicht werden, oder falls die Blutung nicht mit einer geeigneten Dosis kontrolliert werden kann, sollte ein geeigneter Test durchgeführt werden, um das Vorliegen von von Willebrand Faktor-Inhibitoren festzustellen. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln ist nicht nur die Möglichkeit eines Therapieversagens gegeben, sondern es können auch anaphylaktoide Reaktionen auftreten und andere therapeutische Massnahmen sollten in Betracht gezogen werden.
Hämophilie A
Inhibitoren
Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen FVIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind gewöhnlich IgG Immunglobuline, die sich gegen die FVIII-Gerinnungsaktivität richten. Sie werden mittels modifizierten Tests in Bethesda-Einheiten (BE) pro ml Plasma quantifiziert. Das Risiko der Bildung von Inhibitoren korreliert mit der Exposition gegenüber FVIII, wobei das Risiko in den ersten 20 Expositionstagen am höchsten ist. In seltenen Fällen entwickeln sich Inhibitoren noch nach den ersten 100 Expositionstagen.
Fälle von wiederauftretenden Inhibitoren (niedrigem Antikörpertiter) wurden nach Umstellen von einem FVIII-Produkt auf ein anderes bei zuvor behandelten Patienten, die eine Inhibitorentwicklung in der Vorgeschichte vorwiesen, noch nach über 100 Expositionstagen beobachtet. Deshalb wird empfohlen, alle Patienten nach jedem Wechsel des Produktes sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu beobachten.
Allgemein sollten alle Patienten, die mit humanem Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt werden, mit Hilfe geeigneter klinischer oder im Labor durchgeführten Untersuchungen sorgfältig auf die Entwicklung von Inhibitoren beobachtet werden. Wenn die erwartete FVIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder wenn die Blutung nicht mit einer angemessenen Dosis kontrolliert wird, soll ein Test zum Nachweis von FVIII-Inhibitoren durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die FVIII-Behandlung unwirksam sein und es sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden. Die Behandlung solcher Patienten soll von Ärzten durchgeführt werden, die in der Behandlung von Hämophilie A-Patienten und Patienten mit FVIII-Inhibitoren erfahrenen sind.
Kinder und Jugendliche
Die gelisteten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten für Kinder und Jugendliche gleichermassen wie für die Erwachsenen.
Voncento 500 IE FVIII/1200 vWF enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».
Voncento 1000 IE FVIII/2400 vWF enthält bis zu 29,5 mg (1,3 mmol) Natrium pro Flasche, entsprechend 1,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es sind bisher keine Wechselwirkungen von von Willebrand Faktor und FVIII mit anderen Arzneimitteln untersucht worden.

Schwangerschaft, Stillzeit

von Willebrand Syndrom
Erfahrungen in der Behandlung von Frauen in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht vor. Voncento sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikationsstellung und unter Berücksichtigung des erhöhten Blutungsrisikos bei diesen Patienten angewendet werden.
Hämophilie A
Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von FVIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
Daher sollte Voncento in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
Reproduktionsstudien am Tier wurden mit Voncento nicht durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Voncento hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Während der Behandlung mit Voncento bei Erwachsenen und Heranwachsenden können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, thromboembolische Ereignisse, Fieber, Kopfschmerzen, Störungen des Geschmacksempfindens und Veränderungen der Leberfunktionswerte. Des Weiteren können Patienten Inhibitoren gegen FVIII und von Willebrand Faktor entwickeln.
Die unten aufgeführte Liste entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10); gelegentlich (≥1/1000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Kopfschmerzen (11,43%).
Häufig: Fieber.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufig: FVIII-Inhibitoren.
Einzelfälle: von Willebrand Faktor-Inhibitoren*.
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (inklusive Brustschmerzen, Beschwerden im Brustbereich, Tachykardie und Rückenschmerzen).
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Störungen des Geschmacksempfindens
Gefässerkrankungen:
Gelegentlich: Thromboembolisches Ereignis.
Untersuchungen:
Gelegentlich: Veränderungen der Leberfunktionswerte.
* Unerwünschte Wirkungen beobachtet ausschliesslich nach der Markteinführung, jedoch nicht in klinischen Studien mit Voncento.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen): Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, die auch ein Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust (inklusive Brustschmerzen und Beschwerden im Brustbereich und Rückenschmerzen), Kribbeln, Erbrechen und pfeifendes Atemgeräusch mit einschliessen können, wurden beobachtet und können sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) entwickeln.
FVIII-Inhibitoren: Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen FVIII entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort (wie z.B. andauernde Blutung). In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen. Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Voncento bei bisher unbehandelten Patienten vor. Deshalb liegen zurzeit keine validen Daten zum Auftreten von klinisch relevanten spezifischen Inhibitoren vor.
von Willebrand Faktor-Inhibitoren: Patienten mit von Willebrand Syndrom, besonders Typ 3 Patienten, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen von Willebrand Faktor entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. Da es sich um präzipitierende Antikörper handelt, können sie zeitgleich mit anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deshalb sollten Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf die Anwesenheit von Inhibitoren untersucht werden. In all diesen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.
Thromboembolische Ereignisse: Bei Patienten mit von Willebrand Syndrom besteht ein Risiko von thromboembolischen Ereignissen, besonders bei Patienten mit bekannten klinischen oder laborparametrischen Risikofaktoren. Bei Patienten, die FVIII-haltige von Willebrand Faktor-Produkte erhalten, können länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C-Plasmaspiegel das Risiko von thromboembolischen Ereignissen erhöhen (siehe auch Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen entspricht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Fälle von Überdosierung (das Zweifache der empfohlenen Dosis) wurden in klinischen Studien beobachtet. Es waren keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit diesem Fall verbunden. Das Risiko von thromboembolischen Ereignissen kann bei einer starken Überdosierung nicht ausgeschlossen werden, besonders nicht bei von Willebrand Syndrom Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
von Willebrand Syndrom
Der infundierte humane von Willebrand Faktor verhält sich genauso wie der körpereigene von Willebrand Faktor.
Bei Patienten mit von Willebrand Faktor-Mangel führt die Verabreichung des von Willebrand Faktor zu einer Korrektur der Blutgerinnungsstörungen in zwei Stufen:
·von Willebrand Faktor vermittelt die Bindung der Plättchen an das Subendothelgewebe verletzter Gefässe (von Willebrand Faktor bindet sowohl an Gefässsubendothelgewebe als auch an die Plättchenmembran) und führt somit zu einer primären Blutstillung, was an der Verkürzung der Blutungszeit erkennbar ist. Dieser Effekt tritt unmittelbar ein und ist vorrangig abhängig vom hohen Anteil an hochmolekularen von Willebrand Faktor-Multimeren.
·von Willebrand Faktor führt zeitverzögert zu einer Korrektur des assoziierten FVIII-Mangels. Nach intravenöser Gabe bindet von Willebrand Faktor an endogenen FVIII (der physiologischerweise vom Patienten selbst gebildet wird), stabilisiert diesen Faktor und verhindert somit dessen schnellen Abbau. Deshalb bewirkt die Gabe von reinem von Willebrand Faktor (von Willebrand Faktor-Präparat mit einem niedrigen FVIII-Gehalt) nach der ersten Infusion als Nebeneffekt mit einer gewissen Verzögerung die Wiederherstellung des normalen FVIII:C-Spiegels.
·Die Gabe von FVIII:C-haltigen von Willebrand Faktor-Präparaten stellt den FVIII:C-Spiegel sofort nach der ersten Infusion auf ein normales Niveau wieder her.
Hämophilie A
Der infundierte humane FVIII verhält sich genauso wie der körpereigene FVIII.
Der FVIII-/von Willebrand Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (FVIII und von Willebrand Faktor), die unterschiedliche physiologische Funktionen besitzen. Bei der Behandlung hämophiler Patienten bindet FVIII an von Willebrand Faktor im Blutkreislauf des Patienten.
Aktivierter FVIII agiert als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt so die Umwandlung von Faktor X in den aktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X wiederum wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, wonach ein Blutgerinnsel gebildet werden kann. Hämophilie A ist eine vererbbare geschlechtsgebundene Störung der Blutgerinnung, die auf einem Mangel an FVIII beruht. Als Folge davon kann es zu starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe kommen, die entweder spontan, infolge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen können. Durch Substitutionstherapie werden die FVIII-Plasmaspiegel angehoben und dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-Mangels sowie eine Behebung der Blutungsneigung herbeigeführt.
Klinische Wirksamkeit
In prospektiven klinischen Studien wurden insgesamt 221 Patienten, 74 mit von Willebrand Syndrom und 147 mit Hämophilie A, einer Voncento Behandlung unterzogen. Es wurden 8 Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren, 3 mit von Willebrand Syndrom und 5 mit Hämophilie A, sowie 54 Kinder unter 12 Jahren in die Studien eingeschlossen. Bei Letzteren hatten 36 Hämophilie A und 18 von Willebrand Syndrom. Ein unter 1-jähriges Kind hatte hochtitrige FVIII Inhibitoren.
Zusätzlich wurden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus 3 publizierten Prüfer-geführten Studien gesammelt. Darunter waren 43 erwachsene von Willebrand Syndrom Patienten (Shortt-Studie) und 43 Jugendliche und Kinder (im Alter von 5 Monaten bis unter 18 Jahren) mit von Willebrand Syndrom; (Howman-Studie). Von weiteren 15 pädiatrischen Hämophilie A Patienten mit FVIII Inhibitoren, die im Rahmen einer Immuntoleranzinduktion behandelt wurden, liegen Sicherheitsdaten vor (Robertson Studie).
von Willebrand Syndrom
Hinweis: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Voncento bei von Willebrand Syndrom ist nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten klinisch untersucht worden, dies gilt insbesondere für Typ 3.
Die hämostatische (blutstillende) Wirksamkeit in der Therapie von nicht-chirurgischen (NSB) und chirurgischen Blutungen (SB) wurde in 3 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht. In zwei dieser Studien wurde die Wirksamkeit der Prophylaxebehandlung bei Patienten mit von Willebrand Syndrom untersucht.
Eine 4-Punkte-Rating-Skala zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde in allen Studien herangezogen: «Keine» - keine Kontrolle von Blutungen; «Moderat» - moderate Kontrolle von Blutungen mit Notwendigkeit einer Zusatztherapie; «Gut» - leichtes Nässen mit partieller, jedoch ausreichender Kontrolle von Blutungen; «Exzellent» - Blutstillung erreicht.
Bei der Bedarfsbehandlung in der ersten Studie CSLCT-BIO-08-54 an 22 Erwachsenen und Jugendlichen wurde die hämostatische Wirksamkeit vom Prüfer bei 98,2% (in 407 auswertbaren NSB) als «Exzellent» bzw. «Gut» und bei 1,7% als «Moderat» bewertet.
Während dieser Studie wurden 125 Fälle von schwerwiegenden NSB, darunter 7 Schleimhautblutungen, bei insgesamt 8 Patienten beobachtet. Die Gesamteinschätzung der Wirksamkeit durch den Prüfer ergab bei diesen schwerwiegenden NSB in 1 Fall die Beurteilung «Exzellent» und bei den restlichen 6 «Moderat». Bei den 6 als «moderaten» beurteilten gestillten Schleimhautblutungen handelte es sich um Gebärmutterblutungen, wovon 4 mindestens an einem Tag als «Gut» eingedämmt eingeschätzt wurden. Bei der Mehrheit der NSB Fälle (93,9%) wurde nur eine Einzelinfusion benötigt. Bei 8 Patienten in dieser Studie wurde während 12 Monaten eine Bedarfsbehandlung durchgeführt, bevor sie zur Prophylaxebehandlung wechselten. Die Gesamtanzahl an NSB reduzierte sich von 306 (18 bis 82 pro Patient bei Bedarfsbehandlung) auf 10 in 5 Patienten während der Prophylaxebehandlung. Die hämostatische Wirksamkeit aller behandelten Fälle wurde vom Prüfer als «Exzellent» beurteilt.
In der zweiten Studie CSLCT-BIO-03-97 mit Fokus auf SB war die hämostatische Wirksamkeit bei 9 Patienten mit insgesamt 10 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» bzw. «Gut» in allen 10 (100%) Fällen eingestuft. Bei 11 Patienten, die 15 kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen wurden, war die hämostatische Wirksamkeit in 14 Fällen (93%) «Exzellent» und in 1 Fall (7%) «Gut».
Um die Hämostase (Blutstillung) herbeizuführen, wurde die mittlere Dosis von 27 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei NSB (entspricht 54 bis 65 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag), 33 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei kleineren chirurgischen Eingriffen (entspricht 66 bis 79 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) und 41 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 7,5 Tage bei größeren chirurgischen Eingriffen (entspricht 82 bis 98 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht.
In der dritten Studie CSLCT-BIO-08-52 durchgeführt an 17 Patienten unter 12 Jahren wurde die hämostatische Wirksamkeit bei der Bedarfsbehandlung in allen Fällen (80 auswertbare NSB einschliesslich 26 schwerwiegende Fälle mit 13 mukosalen Blutungen) als «Exzellent» (45%) oder «Gut» (55%) beurteilt. Bei drei Patienten in dieser Gruppe wurden kleinere zahnärztliche Operationen durchgeführt.
Im Prophylaxe-Arm der Studie mit 4 Patienten benötigten 73 NSB Fälle eine Behandlung, wobei die Wirksamkeit als entweder «Exzellent» (81%) oder «Gut» (19%) beurteilt wurde. Im Vergleich zu ihrer vorherigen Behandlung führte die Prophylaxe zwar nicht zu einer Verringerung der Häufigkeit von spontanen nicht-operativen Blutungsereignissen, verringerte jedoch die Schwere der Blutung.
Die Behandlung von 17 Patienten aus Studie CSLCT-BIO-08-54 und von 3 Patienten aus Studie CSLCT-08-52 wurde in der Verlängerungsstudie CSLCT-BIO-09-64 fortgesetzt. Die Wirksamkeit in der verlängerten Behandlungszeit war vergleichbar mit der in den initialen Studien. In der Gruppe mit Bedarfsbehandlung wurden 98,7% der auswertbaren NSB als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt, in der Prophylaxebehandlung war dies bei 97,9% der Fall.
In der retrospektiven Shortt-Studie zu SB wurde die hämostatische Wirksamkeit bei 43 erwachsenen Patienten nach 58 chirurgischen Eingriffen in allen Fällen (100%) als «Exzellent» oder «Gut» bewertet. Die Wirksamkeit bei den von Willebrand Syndrom Typ 3 Patienten (n=5) wurde in 55% der Eingriffe als «Exzellent» bewertet.
Um eine Blutstillung herbeizuführen wurde die mittlere Dosis von 29 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage (Range: 1 bis 4 Tage) bei kleineren Operationen, einschliesslich Zahnbehandlungen, und 5 Tage (Range: 1 bis 13) bei grösseren Operationen (entspricht 58 bis 70 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht. Gleichzeitige Anwendung von Tranexamsäure und Desmopressin wurde in manchen Fällen bestätigt.
In der zweiten retrospektiven Howman-Studie mit insgesamt 43 Kindern und Jugendlichen wurden 42 chirurgische Eingriffe bewertet: 10 grosse Operationen bei 10 Patienten und 32 kleinere chirurgische Eingriffe bei 21 Patienten. Vier Episoden von postoperativen Blutungen wurden ebenfalls bei 4 Patienten behandelt, die vor dem operativen Eingriff kein Produkt zur Blutstillung erhalten haben. Darüber hinaus wurden insgesamt 72 NSB beurteilt: 46 mukokutane Blutungen bei 11 Patienten und 26 Blutungen des muskoskelettalen und des Weichgewebes bei 13 Patienten. Als Zusatztherapie wurde ausschliesslich Tranexamsäure verabreicht.
Die hämostatische Wirkung bei allen chirurgischen Eingriffen wurde in etwa 90% als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (bei 90% der grossen und 91% der kleineren operativen Eingriffe). Die hämostatische Wirksamkeit bei allen NSB wurde in 94% und innerhalb der Typ 3 von Willebrand Syndrom Patienten in 98% der Fälle als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt.
Als mittlere Tagesdosis wurden 51 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 102 bis 122 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 7 Tage (Range: 1 bis 24 Tage) bei grösseren und 45 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90 bis 108 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 3 Tage (Range: 1 bis 8 Tage) bei kleineren Eingriffen verabreicht. Bei NSB betrug die mittlere Tagesdosis 45 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90 bis 108 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) bei mittlerer Behandlungsdauer von 1 Tag (Range: 1 bis 13 Tage).
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei erworbenem von Willebrand Syndrom wurde nicht untersucht.
Haemophilie A
Die Wirksamkeit in Hämophilie A wurde in 2 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht.
In der ersten Studie CSLCTBIO-07-47wurden insgesamt 81 erwachsene Patienten mit Hämophilie A und mindestens 150 vorangehenden Expositionstagen zu einem anderen FVIII-Präparat entweder auf Bedarf (einschliesslich der Prophylaxe von Blutungen im Zusammenhang mit operativem Eingriff) oder ausschliesslich in der Prophylaxe behandelt.
Von 656 auswertbaren Blutungsepisoden wurden 96,4% als «Exzellent» bzw. „Gut“, 3,5% als «Moderat» und 0,2% als «Keine» (1 Episode mit ausgebliebener hämostatischer Kontrolle) beurteilt.
Insgesamt wurden 37 operative Eingriffe bei 20 Patienten (12 grosse und 25 kleinere Operationen) während diese Studie behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde vom Prüfer bei 8 grossen und 10 kleineren chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» und bei 2 grossen chirurgischen Eingriffen als «Gut» beurteilt.
In der zweiten Studie CSLCTBIO-08-53 durchgeführt an Kindern unter 12 Jahren wurden 35 Patienten entweder nach Bedarf oder prophylaktisch behandelt. 21 der Patienten wurden für mindestens 50 Tage behandelt. In der Gruppe unter der Bedarfsbehandlung wurden alle 318 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (24,2% beziehungsweise 75,8%), einschliesslich 98 (30,6%) schwerwiegender Blutungen, 7 davon mukosal. In der Prophylaxegruppe wurden 99,4% der 172 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet, 1 Fall als «Moderat». Von 85 schwerwiegenden Blutungen (49,1%) war keine mukosal. Fünf Patienten in der Prophylaxegruppe hatten keine Blutungen während der Behandlung.
Insgesamt wurde bei 5 operativen Eingriffen, 2 grösseren und 3 kleineren, während der Studie behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde vom Prüfer bei den 2 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» und bei den 3 kleineren als «Gut» beurteilt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei zuvor unbehandelten Patienten wurden nicht untersucht.

Pharmakokinetik

von Willebrand Syndrom
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voncento wurden an nicht blutenden von Willebrand Syndrom Patienten erhoben.
Basierend auf einer Pharmakokinetik-Studie mit 12 von Willebrand Syndrom Patienten wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten für von Willebrand Faktor:RCo, von Willebrand Faktor:Ag, von Willebrand Faktor:CB und FVIII:C beobachtet:

a Median
AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = max. Plasmakonzentration; Cmin = minimale Plasmakonzentration; IE = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean= Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; vWF:Ag = von Willebrand Faktor: Antigen; vWF:CB = von Willebrand Faktor: Kollagenbindung; vWF:RCo = von Willebrand Faktor: Ristocetin Cofactor; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma
Der relative Anteil des hochmolekularen von Willebrand Faktor-Multimeren in Voncento beträgt im Vergleich zu normalem Humanplasma im Durchschnitt 86%. Die relative Expression von hochmolekularen von Willebrand Faktor-Multimeren bei Patienten mit einer von Willebrand Syndrom nach Infusion von Voncento betrug im Durchschnitt 10% (unter Verwendung einer semi-quantitativen Multimeranalyse).
Hämophilie A
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voncento wurden bei Hämophilie A-Patienten im nicht blutenden Stadium erhoben.
Basierend auf einer Pharmakokinetik-Studie mit 16 Hämophilie A-Patienten wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten für FVIII:C beobachtet:

AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = max. Plasmakonzentration; Cmin = minimale Plasmakonzentration; IE = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean = Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma
Kinder und Jugendliche
Obwohl in beiden pädiatrischen Gruppen (Kinder unter 6 Jahren bzw. Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren) sowohl bei von Willebrand Syndrom wie auch bei Hämophilie A kleine Unterschiede in den Pharmakokinetik-Parametern beobachtet wurden, ist im Vergleich zur inhärenten Variabilität der Patienten keine klinische Relevanz zu erwarten.
Die Pharmakokinetik Daten bei pädiatrischen Patienten und bei Erwachsenen sind vergleichbar.

Präklinische Daten

Voncento enthält FVIII und von Willebrand Faktor als arzneilich wirksame Bestandteile, die aus humanem Plasma gewonnen werden und sich wie körpereigene Plasmabestandteile verhalten. Präklinische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische Toxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität) können in herkömmlichen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt werden ausser mit den im Kapitel «Zusammensetzung» aufgeführten.
Haltbarkeit
Voncento ist bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal +25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gelöste Präparat sofort verbraucht werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, sollte die Lagerungsdauer von 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschritten werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Allgemeine Hinweise
Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Das rekonstituierte Produkt sollte nach der Filtration / Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden. Deutlich trübe Lösungen und Lösungen mit Ausflockungen oder Niederschlag dürfen nicht verwendet werden. Zubereitung und Entnahme müssen unter keimfreien (aseptischen) Bedingungen erfolgen.
Nach Rekonstitution von 500 FVIII/1200 von Willebrand Faktor IE mit 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 IE FVIII und 240 IE von Willebrand Faktor pro ml.
Nach Rekonstitution von 1000 FVIII/2400 von Willebrand Faktor IE mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 IE FVIII und 240 IE von Willebrand Faktor pro ml.
Zubereitung
Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur ohne die Flasche zu öffnen. Lassen Sie dazu die beiden Flaschen entweder ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen oder halten Sie sie ein paar Minuten in Ihren Händen. Setzen Sie die Flasche nicht direkter Hitze aus. Die Flaschen sollten nicht über die Körpertemperatur (>37 °C) erwärmt werden.
Vor dem Öffnen der Mix2Vial™ Packung (enthält ein Mix2Vial Filter Transfer Set) entfernen Sie die farbige Plastikabdeckung der Lösungsmittel- und Produktflaschen, behandeln Sie die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung und lassen Sie sie anschliessend trocknen. Befolgen Sie dann die nachstehenden Anweisungen:
Anweisungen:

Zur Infusion von Voncento sollten nur die beiliegenden Anwendungssets verwendet werden, da sonst Behandlungsfehler als Folge der Anhaftung von FVIII an den inneren Oberflächen von einigen Infusionsgeräten auftreten können.
Falls eine grössere Menge Voncento erforderlich ist, kann man auch mehrere Voncento Flaschen mit Hilfe eines handelsüblichen Infusionssets (z.B. eine Infusionspumpe zur intravenösen Anwendung von Medikamenten) zusammenführen. Die anfänglich hergestellte Lösung von Voncento sollte jedoch in diesen Fällen nicht weiter verdünnt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den lokalen Vorgaben zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65477 (Swissmedic).

Packungen

500 IE/1200 IE:
1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 5 ml (B)
1000 IE/2400 IE:
1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 10 ml (B)
Je:
1 Filter Transfer Set 20/20
1 Verabreichungsset (beigepackter Zusatzkarton):
·1 Venenpunktionsbesteck
·2 Alkoholtupfer
·1 nicht steriles Pflaster
·1 Einmalspritze

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

April 2020.