Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FF01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, PD-1/PDL-1-Inhibitoren (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1).
Wirkungsmechanismus
Nivolumab ist ein vollständig humaner IgG4 monoklonaler Antikörper, der an den Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) bindet. Dadurch wird dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1 Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell Aktivität, der an der Steuerung der T-Zell Immunantwort beteiligt ist. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 sind auf antigenpräsentierenden Zellen, Tumorzellen und anderen Zellen der Tumorumgebung exprimiert. Durch die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 wird die T-Zell Proliferation und Zytokinsekretion gehemmt. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 und potenziert so die T-Zell Aktivität, darunter auch die Antitumorimmunantwort. Die Blockierung von PD-1 zeigte in syngenen Mausmodellen ein verringertes Tumorwachstum.
Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.
Pharmakodynamik
keine Angaben.
Atypisches Ansprechen
Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die Nivolumab als Monotherapie in klinischen Studien erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO oder OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 3874 Patienten, die mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 373 (9,6%) Patienten positiv. 21 Patienten (0,5%) wiesen neutralisierende Antikörper gegen Nivolumab auf.
Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5 -1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%.
Bei Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 4,9% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,4%.
Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf einen Wirksamkeitsverlust oder Veränderungen des Toxizitätsprofils in Gegenwart von Anti-Nivolumab-Antikörpern, sowohl bei Monotherapie als auch bei der Kombination.
Klinische Wirksamkeit
Basierend auf der modellierten Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit/Sicherheit, unterstützt durch limitierte klinische Daten, ergeben sich für die Nivolumab Dosierungen von 240 mg alle 2 Wochen, 480 mg alle 4 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch relevanten Unterschiede.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209057) - fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-squamous NSCLC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209057) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist, einschliesslich einer möglichen Erhaltungstherapie. Eine zusätzliche Linie mit TKI-Therapie war bei Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation zulässig. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
Die Patienten erhielten randomisiert entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). In der Studie wurde untersucht, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit war.
Insgesamt wurden 582 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 292) oder Docetaxel (n = 290) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 21-85) mit 34% im Alter von ≥65 Jahren und 7% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (92%) und männlich (55%). Bei 39% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 62,5% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (31%) oder 1 (69%). Insgesamt 79% der Patienten waren frühere/aktive Raucher.
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 413 Ereignisse vorlagen (93% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (95,92% KI: 0,59; 0,89; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0015). Das mediane OS betrug 12,2 Monate (95% KI: 9,7; 15,0) für Nivolumab und 9,4 Monate (95% KI: 8,1; 10,7) für Docetaxel. Die Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 50,5% (95% KI: 44,6; 56,1) für Nivolumab und bei 39,0% (95% KI: 33,3; 44,6) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 28,7% (95% KI: 23,6; 34,0) für Nivolumab und bei 15,8% (95% KI: 11,9; 20,3) für Docetaxel.
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR betrug 19,2% (56/292, 95% KI: 14,8; 24,2) in der Nivolumab-Gruppe und 12,4% (36/290, 95% KI: 8,8; 16,8) in der Docetaxel-Gruppe (p-Wert des stratifizierten Cochran-Mantel-Haenzel-Tests: 0,0246). Es gab vier Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen Fall in der Docetaxel-Gruppe. Zur Zeit dieser Analyse sprachen 29/56 (52%) der Nivolumab-Patienten und 5/36 (14%) der Docetaxel-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen weiterhin auf die Behandlung an (laut letzter Tumor-Beurteilung vor der Zensierung). Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieb die ORR bei 19,2% für Nivolumab und bei 12,4% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 17,2 Monaten (Bereich: 1,8; 33,7+) bzw. 5,6 Monate (Bereich: 1,2+; 16,8).
Das mediane PFS betrug 2,33 Monate (95% KI: 2,17; 3,32) für Nivolumab und 4,21 Monate (95% KI: 3,45; 4,86) für Docetaxel. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 11,9% (95% KI: 8,3; 16,2) für Nivolumab und 1,0% (95% KI: 0,2; 3,3) für Docetaxel.
Bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression in der OPDIVO-Gruppe bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Docetaxel, während das Überleben bei Patienten mit geringer oder keiner tumoralen PD-L1-Expression ähnlich wie unter Docetaxel war.
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209017) - fortgeschrittenes oder metastasiertes plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (squamous NSCLC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209017) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).
Insgesamt wurden 272 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 135) oder Docetaxel (n = 137) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 39-85) mit 44% im Alter von ≥65 Jahren und 11% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (93%) und männlich (76%). Bei 31% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 45% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (24%) oder 1 (76%).
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel mit einer Hazard Ratio von 0,59 (96,85% KI: 0,43; 0,81; p=0,0002). Das mediane OS betrug 9,2 Monate (95% KI: 7,3; 13,3) für Nivolumab und 6,0 Monate (95% KI: 5,1; 7,3) für Docetaxel. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 42,2% (95% KI: 33,8, 50,4) für Nivolumab und bei 24,1% (95% KI: 17,3, 31,5) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 22,9% (95% KI: 16,2; 30,3) für Nivolumab und bei 8,0% (95% KI: 4,3; 13,3) für Docetaxel. Für die vordefinierten Grenzwerte von 1%, 5% und 10% für die Expression von PD-L1 auf der Tumorzellmembran wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus ähnliche Überlebenswerte beobachtet. Der beobachtete OS-Nutzen wurde konsistent in allen Patienten-Subgruppen belegt.
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher als in der Docetaxel-Gruppe (Odds Ratio: 2,64 [95% KI: 1,27; 5,49], p = 0,0083). Die bestätigte ORR betrug 27/135 (20%) in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 12/137 (8,8%) in der Docetaxel-Gruppe. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieben die ORR bei 20,0% für Nivolumab und bei 8,8% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 25,2 Monaten (Bereich: 2,9; 30,4) bzw. 8,4 Monate (Bereich: 1,4+; 18,0+).
Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
Neoadjuvante Behandlung von NSCLC
Randomisierte, offene Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie gegenüber platinbasierter Chemotherapie (CA209816)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie über drei Zyklen wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA209816) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und einer messbaren Erkrankung (gemäss RECIST Version 1.1) aufgenommen, deren Tumore resezierbar waren und bei denen es sich um ein histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IB (Tumorgrösse ≥4 cm), II oder IIIA (gemäss der 7. Auflage der AJCC/Union for International Cancer Control (UICC) Staging-Kriterien) handelte.
Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie aufgenommen. Patienten mit inoperablem oder metastasiertem NSCLC, bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, peripherer Neuropathie des Grades 2 oder höher, aktiver Autoimmunerkrankung oder medizinischen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Randomisierung wurde nach dem PD-L1-Expressionsniveau des Tumors (≥1% vs. < 1% oder nicht quantifizierbar), dem Krankheitsstadium (IB/II vs. IIIA) und dem Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert.
Insgesamt 358 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie (n = 179) oder eine platinbasierte Chemotherapie (n = 179). Die Patienten in der Gruppe mit Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie alle drei Wochen für bis zu drei Zyklen. Die Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten eine platinhaltige Chemotherapie, die alle 3 Wochen für bis zu 3 Zyklen verabreicht wurde. Die platinbasierte Chemotherapie bestand aus Paclitaxel 175 mg/m2 oder 200 mg/m2 und Carboplatin AUC 5 oder AUC 6 (beliebige Histologie); Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 (nicht-squamöse Histologie); oder Gemcitabin 1000 mg/m2 oder 1250 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 (squamöse Histologie). Im Chemotherapie-Arm gab es zwei zusätzliche Behandlungsoptionen: Vinorelbin 25 mg/m2 oder 30 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Docetaxel 60 mg/m2 oder 75 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 (jede Histologie). Nach der Operation durften die Probanden bis zu 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie und/oder einer postoperativen Strahlentherapie erhalten. Eine adjuvante Immuntherapie war nicht erlaubt.
Tumoruntersuchungen wurden zu Beginn der Studie, innerhalb von 14 Tagen nach der Tumorresektion, alle 12 Wochen nach der Tumorresektion für 2 Jahre, dann alle 6 Monate für 3 Jahre und jedes Jahr für 5 Jahre bis zum Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit durchgeführt.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das ereignisfreie Überleben (event free survival; EFS) auf der Grundlage der BICR-Bewertung und die pathologische vollständige Ansprechrate (pathological complete response rate; pCR; Abwesenheit von Resttumor im resezierten Lungengewebe und in den Lymphknoten nach der Tumorresektion) durch verblindete, unabhängige pathologische Überprüfung (blinded-independent pathology review; BIPR). Das Gesamtüberleben war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt, und zu den explorativen Endpunkten gehörte die Durchführbarkeit der Tumorresektion. Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Bereich: 34-84), wobei 51% der Patienten ≥65 Jahre und 7% der Patienten ≥75 Jahre alt waren. 50% der Patienten waren Asiaten, 47% waren weiss und 71% waren männlich. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (67%) oder 1 (33%); 50% der Patienten hatten PD-L1 ≥1% und 43% PD-L1< 1%; 5% hatten Stadium IB, 17% Stadium IIA, 13% Stadium IIB und 64% Stadium IIIA; 51% hatten eine Plattenepithel- und 49% eine Nicht-Plattenepithel-Histologie; und 89% waren ehemalige/aktuelle Raucher.
In der Gruppe mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie hatten numerisch mehr Patienten (83%) eine definitive Tumorresektion als in der Gruppe mit Chemotherapie (75%).
Bei der abschliessenden pCR-Analyse und der vorab spezifizierten EFS-Zwischenanalyse (Mindestnachbeobachtungszeit 21 Monate) zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR und des EFS für Patienten, die Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, im Vergleich zur Chemotherapie allein.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die Subgruppe der Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥1% (explorative Analyse mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 33 Monaten) sind in Tabelle 6 dargestellt.

a Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell.
b Kaplan-Meier-Schätzung.
c Basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
d Das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall für die ungewichtete Differenz wurde nach der Newcombe-Methode berechnet.
e Die minimale Nachbeobachtungszeit für EFS betrug 33 Monate, Daten-Cut-off 06-Sept-2022; pCR-Daten-Cut-off: 28-Jul-2020.
Zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalyse für das Gesamtüberleben (OS) (Mindestnachbeobachtungszeit von 33 Monaten) betrug die explorative, deskriptive Hazard-Ratio für OS bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥1% 0,37 (95% KI: 0,20, 0,71) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie.
Malignes pleurales Mesotheliom
Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie (CA209743)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209743) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und bisher unbehandeltem malignem pleuralem Mesotheliom und ohne palliative Radiotherapie innerhalb 14 Tagen der ersten Studienbehandlung eingeschlossen. Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, sowie Patienten mit Hirnmetastasen (ausser chirurgisch resezierte oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelte, die innerhalb 3 Monaten vor Einschluss in die Studie keine Entwicklung gezeigt hatten) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Histologie (epithelioid vs. sarcomatoid oder Subtypen mit gemischter Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).
Insgesamt wurden 605 Patienten randomisiert, entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=303) oder Chemotherapie (n=302) zu erhalten. Die Patienten im Nivolumab und Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten bis zu 6 Zyklen Chemotherapie (jeder Zyklus war 21 Tage). Chemotherapie bestand aus 75 mg/m2 Cisplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed oder 5 AUC Carboplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monaten fortgesetzt. Die Behandlung konnte über einen Progress hinaus fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen mussten, das Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten weiterhin Nivolumab Monotherapie erhalten. Tumorbeurteilungen wurden für die ersten 12 Monate nach der ersten Studienbehandlung alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder dem Absetzen der Behandlung.
Unter den 605 randomisierten Probanden lag das mediane Alter bei 69 Jahren (Bereich: 25 bis 89 Jahre), wobei 72% der Patienten 65 Jahre oder älter waren und 26% der Patienten 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten waren weiss (85%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status war 0 (40%) oder 1 (60%). 80% der Patienten hatten PD-L1-Expression ≥1% und 20% hatten PD-L1-Expression <1%, 75% hatten eine epithelioide und 25% eine nicht-epithelioide Histologie . Das Krankheitsstadium bei Studieneintritt reichte von Stadium I-IV, darunter 5,3 % Stadium I, 7,4 % Stadium II, 34,5 % Stadium 3 und 51,1 % Stadium IV. Bei 1,7% der Patienten wurde kein Stadium angegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer und die Krankheitskontrollrate, bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) unter Anwendung der modifizierten RECIST Kriterien.
Bei der geplanten Interimsanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung der OS für Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse waren 419 Probanden verstorben (bestätigte Todesereignisse aufgrund jeglicher Ursache seit Randomisierung). Die minimale Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 22 Monate.
Die HR für OS war 0,74 (96,6% KI: 0,60, 0,91; stratified log-rank test p-Wert=0,002). Das mediane OS betrug 18,1 Monate (95% KI: 16,8; 21,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 14,1 Monate (95% KI: 12,5; 16,2) für Chemotherapie.
Die HR für PFS war 1,0 (95% KI: 0,82; 1,21), das mediane PFS betrug 6,8 Monate (95% KI: 5,6; 7,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 7,2 Monate (95% KI: 6,9; 8,1) für Chemotherapie. Die objektive Ansprechrate war 39,6% (95% KI: 34,1; 45,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 42,7% (95% KI: 37,1; 48,5) für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,0 Monate (95% KI: 8,1; 16,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 6,7 Monate (95% KI: 5,3; 7,1) für Chemotherapie.
Patienten mit nicht-epitheloider Histologie hatten eine HR für OS von 0,46 (95% KI: 0,31, 0,70) und ein medianes OS von 16,9 Monaten unter Behandlung mit Nivolumab kombiniert mit Ipilimumab und 8,8 Monaten im Chemotherapie-Arm.
Basierend auf explorativen Post-hoc-Analysen zeigt Tabelle 7 eine Zusammenfassung der Wirksamkeit (mOS, mPFS, HR) von Nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) vs. Chemotherapie (chemo) nach Histologie und PD-L1 kombinierten Untergruppen.
Tabelle 7: Explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse nach Histologie und Tumor-PD-L1-Expression

*Nivo = nivolumab; Ipi = Ipilimumab, chemo = Chemotherapie, mo = Monate.
In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium I/II bei Studieneintritt betrug die Hazard Ratio (HR) für das OS 1,58 (95% CI: 0,88, 2,84), mit einem medianen OS von 21 Monaten in der Nivolumab- und Ipilimumab-Gruppe (n=35) und 23 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe (n=42). In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium III/IV betrug die HR für OS 0,66 (95% CI: 0,54 0,81), mit einem medianen OS von 18 Monaten im Nivolumab- und Ipilimumab-Arm (n=263) und 13 Monaten im Chemotherapie-Arm (n=255). Die HR für PFS von Patienten im Krankheitsstadium I/II lag bei 1,85 (95% CI: 1,08, 3,16) und die von Patienten im Krankheitsstadium III/IV bei 0,87 (95% CI: 0,71, 1,07).
Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Dacarbazin (CA209066)
Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III oder IV. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen, leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n=210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Dacarbazin (n=208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).
Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79% KI: 0,25; 0,73; p-Wert <0,0001). Das mediane OS wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und betrug 10,8 Monate (95% KI: 9,3; 12,1) für Dacarbazin. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 73% (95% KI: 66; 79) für Nivolumab und bei 42% (95% KI: 33; 51) für Dacarbazin.
Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Patienten-Untergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die PD-L1-Expression über oder unter einer PD-L1-Tumormembranexpressionsgrenze von 5% oder 10% lag.
Nivolumab zeigte zusätzlich eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,43 (95% KI: 0,34; 0,56; p-Wert <0,0001). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 3,5; 10,8) für Nivolumab und 2,2 Monate (95% KI: 2,1; 2,4) für Dacarbazin. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab lagen nach 6 und 12 Monaten bei jeweils 48% (95% KI: 41; 55) und 42% (95% KI: 34; 49).
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe (Odds Ratio 4,06 [95% KI: 2,52; 6,54]: p-Wert <0.0001). Das ORR betrug 40% (84/210; 95% KI, 33,3; 47,0) unter Nivolumab und 13,9% (29/208; 95% KI, 9,5; 19,4) unter Dacarbazin. Komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 16 Patienten (7.6%) mit Nivolumab beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht erreicht für Nivolumab (Bereich: 0+ bis 12,5+ Monate).
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Chemotherapie (CA209037)
Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Müdigkeit, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 405 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab (n=272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie (n=133). Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.
Zum Zeitpunkt der initialen Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten, betrug die ORR unter allen randomisierten Patienten 27,2% (95% KI: 22,0; 32,9) in der Nivolumab-Gruppe und 9,8% (95% KI: 5,3, 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 31,9 Monate (Bereich: 1,4+-31,9) bzw. 12,8 Monate (Bereich: 1,3+-13,6+).
Bei der Interims-OS Analyse und beim 24-Monate Follow-up gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die OS-Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender Therapien adjustiert, wobei 54 (41%) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten. Im Nivolumab-Arm hatten mehr Patienten ein erhöhtes LDH (51,5%) und Hirnmetastasen (20,2%) als im Chemotherapie-Arm (erhöhtes LDH, 38,3%; Hirnmetastasen, 13,5%).
Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie vs. Ipilimumab (CA209067)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie vs. Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.
Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den drei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 18 bis 90 Jahre), 65% der Patienten waren Männer und 97% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status war 0 (73%) oder 1 (27%). Die Mehrzahl der Patienten hatte eine AJCC-Stage IV Erkrankung (93%); 58% hatten eine M1c-Erkrankung bei Studienbeginn. 22% der Patienten hatten zuvor adjuvante Therapie erhalten. 32% der Patienten hatten ein BRAF-Mutation-positives Melanom; 26,5% der Patienten hatten PD-L1-positive Expression (≥5% Tumorzellmembranexpression). 4% der Patienten hatten in der Vorgeschichte Hirnmetastasen und 36% der Patienten hatten erhöhte Ausgangswerte der LDH bei Studienbeginn.
Bei einem minimalen Follow-up von 9 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Bei einem minimalen Follow-up von 28 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS verglichen mit Ipilimumab. Die HR betrug 0,55 (98% KI: 0,42; 0,72; p<0,0001) bzw. 0,63 (98% KI: 0,48; 0,81; p<0,0001). Das mediane OS wurde sowohl für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als auch für Nivolumab als Monotherapie (95% KI: 29,1; NE) nicht erreicht. Das mediane OS für Ipilimumab betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,1; 24,6). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73% (95% KI: 68; 78), 74% (95% KI: 69; 79) bzw. 67% (95% KI: 61; 72). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 64% (95% KI: 59; 69), 59% (95% KI: 53; 64) bzw. 45% (95% KI: 39; 50). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds Ratio betrug 6,5 (95% KI: 3,8; 11,1) bzw. 3,5 (95% KI: 2,1; 6,0). Die ORR betrug 59% (185/314; 95% KI: 53,3; 64,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 45% (141/316; 95% KI: 39,1; 50,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 14,9; 23,8) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 54 (17%) Patienten, 47 (15%) Patienten, bzw. 14 (4%) Patienten beobachtet.
Die mediane Dauer des Ansprechens wurde zum Zeitpunkt der Analyse mit minimalem Follow up von 28 Monaten noch nicht erreicht im Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationsarm (NA), sie betrug 31 Monate (95% KI 31; NA) im Nivolumab-Arm und 18 Monate (95% KI 8,3; NA) im Ipilimumab-Arm. Es bestand ein fortwährendes Ansprechen in den Studienarmen wie folgt: 67% (124/185) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 67% (94/141) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab-Monotherapie und 50% (30/60) der ansprechenden Patienten auf Ipilimumab-Monotherapie. Die beobachteten OS, PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.
Randomisierte Phase-2-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Ipilimumab (CA209069)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.
Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom.
44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Bei einem minimalen Follow-up von 11 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4,4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39). Bei einem minimalen Follow-up von 36 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die HR betrug 0,62 (95% KI: 0,35; 1,10). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95% KI: 29,3; NE) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,9 Monate (95% KI: 10,3; NE) für Ipilimumab. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 78% (95% KI: 66, 86) bzw. 62% (95% KI: 44, 75). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 68% (95% KI: 56; 78) bzw. 53% (95% KI: 36; 68). Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 61% (95% KI: 49; 71) bzw. 44% (95% KI: 28; 60).
Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse, mit einem minimalen Follow-up von 11 Monaten, an.
Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten.
Melanom adjuvant nach vollständiger Resektion
Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab im Vergleich zu Placebo (CA20976K)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 480 mg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA20976K) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und einem histologisch bestätigten, vollständig operativ resezierten Melanom im Stadium IIB oder IIC (American Joint Committee on Cancer, 8. Auflage) aufgenommen. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine vollständige Resektion des primären Melanoms (R0) und einer negativen Sentinel-Lymphknotenbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie aufgenommen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit okulären/uvealen oder mukosalen Melanom, vorgängigen Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordern, sowie Patienten mit einer früheren Melanomtherapie ausser einer Operation und Patienten mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie.
Insgesamt 790 Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Nivolumab (n = 526), das alle 4 Wochen über 30 Minuten in einer Dosis von 480 mg intravenös verabreicht wurde, oder Placebo (n = 264) für bis zu 1 Jahr oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem T-Stadium der AJCC 8th Edition (T3b vs. T4a vs. T4b). Die Tumoruntersuchungen wurden in den Jahren 1-3 alle 26 Wochen und von Monat 36 bis Monat 60 alle 52 Wochen durchgeführt.
Der primäre Wirksamkeitsnachweis war das rezidivfreie Überleben (RFS). Das vom Prüfarzt bewertete rezidivfreie Überleben wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), des Auftretens eines neuen primären Melanoms oder des Todes aus beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das metastasenfreie Überleben (DMFS).
Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Spanne: 19 bis 92), 61% waren Männer und 98% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status-Score lag zu Beginn bei 0 (94 %) oder 1 (6%). Sechzig Prozent hatten ein Melanom im Stadium IIB und 40 Prozent im Stadium IIC.
In einer primären, vorab spezifizierten Interimsanalyse (Mindestnachbeobachtungszeit 8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der RFS durch Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit einer HR von 0,42 (95% CI: 0,30, 0,59; p<0,0001) nachgewiesen. Das OS wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht formell bewertet. Bei einem medianen Follow-up von etwa 24 Monaten betrug die Gesamtzahl der Todesfälle 21 (4,0%) in der Nivolumab Gruppe und 16 (6,1%) in der Placebo Gruppe. Die Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen und 100 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppel-blinden Phase 3 Studie untersucht (CA209238). In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 und einem Stage IIIB/C oder Stage IV, gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. Auflage, histologisch bestätigtem Melanom, das vollständig reseziert worden war, eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Status eingeschlossen. Patienten mit okulären/uvealen Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach Neurochirurgischer Entfernung von Läsionen des Zentralnervensystems, und vorangegangenem adjuvantem Interferon das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 906 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 2 Wochen, oder Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 3 Wochen für 4 Dosen, dann alle 12 Wochen ab Woche 24 bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoraler PD-L1 Expression (≥5% und <5% / unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäss AJCC staging system. Tumorbewertungen wurden während der ersten 2 Jahre alle 12 Wochen vorgenommen und anschliessend alle 6 Monate. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). RFS, beurteilt durch den Studienarzt, war definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und erster Wiederkehr des Tumors (lokal, regional oder entfernte Metastasen), neues primäres Melanom oder Tod durch alle Ursachen, je nach dem was zuerst eintraf.
Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 18-86), 58% waren männlich und 95% waren weiss. ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (90%) oder 1 (10%). Die Mehrheit der Patienten waren im Krankheitsstadium Stage III (81%, Stadium IIIB 34%, Stadium IIIC 47%) und 19% waren in Stage IV. 42% der Patienten waren positiv auf die BRAF V600 Mutation, 45% waren BRAF Wildtyp und für 13% war der BRAF Status unbekannt. 48%der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32% eine Ulzeration des Tumors. 34% der Patienten hatten gemäss klinischem Studientest eine tumorale PD-L1-Expression ≥5%. Unter den Patienten mit quantifizierbarer tumoraler PD-L1 Expression war die Verteilung zwischen den Gruppen ausgeglichen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.
Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
480 mg alle 4 Wochen Dosierung bei Melanom
Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab Monotherapie (CA209915)
Im Nivolumab Monotherapie Arm der Studie wurden insgesamt 917 Patienten mit komplett reseziertem Stage IIIb/c/d oder Stage IV Melanom im adjuvanten Setting mit 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). Bei einem minimalen follow-up von 24 Monaten resultierte die Behandlung mit 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen in RFS Raten von 74,3%, 68,3% und 64,6% nach 12, 18 und 24 Monaten. Diese Werte sind konsistent mit den RFS Raten, die in Studie CA209238 (Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen) berichtet wurden.
Nierenzellkarzinom
Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab vs. Everolimus (CA209025)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209025) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine oder zwei antiangiogene Therapien, insgesamt aber nicht mehr als 3 vorangegangene, systemische Therapien, zu einer Progression gekommen ist. Eine weitere Voraussetzung war ein Karnofsky-Performance-Score (KPS) ≥70%. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer Vorbehandlung mit einem mTOR-Inhibitor (mammalian target of rapamycin), einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
Patienten wurden entweder auf Nivolumab, das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus, welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert um entweder Nivolumab (n = 410) oder Everolimus (n = 411) zu erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18–88) mit 40% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75%) und weiss (88%), darunter waren alle Risikogruppen gemäss Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) vertreten und 34% bzw. 66% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die Mehrheit der Patienten (72%) hat sich zuvor einer antiangiogenen Therapie unterzogen. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab-Gruppe als auch bei der Everolimus-Gruppe, 2,6 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich: 0–29,6+ Monate) bei den mit Nivolumab behandelten Patienten und 3,7 Monate (Bereich: 6 Tage–25,7+ Monate) bei den mit Everolimus-behandelten Patienten.
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Everolimus zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 398 Ereignisse vorlagen (70% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (98,52% KI: 0,57; 0,93; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0018). Das mediane OS betrug 25 Monate (95% KI: 21,7; NE) für Nivolumab und 19,6 Monate (95% KI: 17,6; 23,1) für Everolimus. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,2% (85,7; 91,8) bzw. 76,0% (71,5; 79,9) für Nivolumab; und 81,2% (77,0; 84,7) bzw. 66,7% (61,8; 71,0) für Everolimus. Der OS-Nutzen wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 25.1% (103/410, 95% KI: 21,0; 29,6) in der Nivolumab-Gruppe und 5.4% (22/411, 95% KI: 3,4; 8,0) in der Everolimus-Gruppe (Cochran-Mantel Haenszel Test p-Wert <0,0001). Dabei gab es vier Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und zwei in der Everolimus-Gruppe. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate (95% KI: 3,71; 5,39) für Nivolumab und 4,4 Monate (95% KI: 3,71; 5,52) für Everolimus.
Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasste Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dl; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besassen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progressionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.
Insgesamt haben 847 Patienten mit Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4+ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2+ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.
Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 Monate (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%), der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.
Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib vs. Sunitinib (CA2099ER)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (Renal Cell Carcinoma, RCC) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem, RCC mit einer klarzelligen Komponente, Karnofsky-Performance-Status (KPS) Grad ≥70% und messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1, unabhängig von ihrem PD-L1-Status oder ihrer IMDC-Risikogruppe eingeschlossen. Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden in der Zulassungsstudie nicht behandelt. Eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn diese Therapie keinen zielgerichteten Wirkstoff gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren enthielt und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war. Die Studie schloss Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder anderen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt worden waren, Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck trotz antihypertensiver Therapie, Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz, Patienten mit Tumorinvasion in die grossen Blutgefässe (im Magen-Darm-Trakt oder der oberen Atemwege), Patienten mit Magen-Darm-Fisteln (Perforation oder Obstruktion), Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Patienten mit Blutungsanfälligkeit oder therapeutischer Antikoagulation und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Hemmern aus. Die Patienten wurden nach prognostischem IMDC-Score, tumorale PD-L1 Expression und Region stratifiziert.
Insgesamt wurden 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg einmal täglich oral eingenommen oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich oral eingenommen über 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause. Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nivolumab wurde bis zu 24 Monate verabreicht. Die erste Tumorbewertung nach der Baseline wurde 12 Wochen (±7 Tage) nach der Randomisierung durchgeführt. Nachfolgende Tumorbewertungen erfolgten alle 6 Wochen (±7 Tage) bis Woche 60, dann alle 12 Wochen (±14 Tage) bis zur radiografischen Progression, bestätigt durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR; Blinded Independent Central Review). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS, bestimmt durch das BICR. Zu den zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkten gehörten OS und ORR als wichtige sekundäre Endpunkte nach hierarchischer statistischer Testung.
Die Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28–90) mit 38,4% im Alter von ≥65 Jahren und 9,5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrheit der Patienten waren männlich (73.9%) und weiss (81,9%) und 23,2% bzw. 76,5% der Patienten hatten einen Baseline-KPS von 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Der prognostische IMDC-Score (gemäss IRT) lag bei 22,4 % der Patienten bei 0 (günstiges Risikoprofil), bei 57,8% der Patienten zwischen 1-2 (intermediäres Risikoprofil) und bei 19,8% der Patienten zwischen 3-6 (ungünstiges Risiko). Während 95,4% der eingeschlossenen Patienten ein metastasiertes Nierenzellkarzinom hatten, war die Erkrankung bei 4,5% lokal fortgeschritten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,3 Monate (Bereich: 0,2–27,3 Monate) bei den mit Nivolumab und Cabozantinib behandelten Patienten und 9,2 Monate (Bereich: 0,8–27,6 Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten.
Bei einem minimalen Follow-up von 10,6 Monaten zeigte die Studie einen statistisch signifikanten Vorteil bei PFS, OS und ORR für Patienten, die, im Vergleich zu Sunitinib, auf Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib randomisiert wurden. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,6 Monate (95% KI: 11,17; 22,93) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,48; 95% KI: 0,37, 0,61). PFS-Ereignisse traten in 114 der 249 Patienten (45,8%) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 156 der 256 Patienten (61%) in der Sunitinib Gruppe auf. Die HR für OS betrug 0,56 (95% KI: 0,40, 0,79). Das mediane OS wurde nicht erreicht (NE) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und nicht erreicht (NE) in der Sunitinib Gruppe (95% KI: 19,68; NE). OS-Ereignisse traten in insgesamt 57 der 249 Patienten (22,9%) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 88 der 256 Patienten (34,4%) in der Sunitinib Gruppe auf. Die anhand BICR beurteilte und bestätigte ORR gemäss RECIST v1.1 betrug 52,2% (95% KI: 45,8; 58,6) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 23,0% (95% KI: 18,0; 28,7) in der Sunitinib Gruppe.
Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen Follow-up von 25,4 Monaten betrug die mediane Behandlungsdauer 21,8 Monate (Bereich: 0,2–42,0 Monate) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 8,9 Monate (Bereich: 0,5–41,4 Monate) in der Sunitinib Gruppe. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,4 Monate (95% KI: 11,20; 19,32) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,51; 95% KI: 0,41, 0,64). Die HR für OS betrug 0,66 (95% KI: 0,50, 0,85) mit einem medianen OS von 37,6 Monaten (95% KI: 32,53; N.A.) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 29,0 Monaten (95% KI: 23,39; 36,17) in der Sunitinib Gruppe. Die ORR gemäss BICR war 52,6% (95% KI: 46,2; 58,9) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 23,8% (95% KI: 18,7; 29,5) in der Sunitinib Gruppe.
Klassisches Hodgkin-Lymphom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären cHL im Anschluss an eine ASCT und die Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurde in einer weltweiten, multizentrischen, offenen, einarmigen Multikohortenstudie der Phase 2 (CA209205) bewertet.
In Kohorte B waren 80 Patienten eingeschlossen, die im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin-Behandlung alle 2 Wochen 3 mg/kg Nivolumab über 60 Minuten intravenös als Monotherapie erhielten. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 9 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt.
Das primäre Wirksamkeitsergebnis war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), bestimmt von einen Independent Radiological Review Committee (IRRC). Als ein weiteres Wirksamkeitskriterium diente die Dauer des Ansprechens. Die Nachbeobachtung war zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch nicht abgeschlossen.
Das mediane Alter betrug 37 Jahre (Altersspanne: 18-72). Die Mehrzahl der Patienten war männlich (64%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (52,5%) oder 1 (47,5%). 49% der Patienten hatten ≥5 vorherige systemische Therapiezyklen erhalten. 92,5% der Patienten hatten eine vorherige ASCT und 7,5% hatten ≥2 vorherige ASCT. Die mediane Dauer von der jüngsten Transplantation bis zur ersten Dosis der Studientherapie betrug 3,4 Jahre (Streuung: 0,2-19,0).
In Kohorte B dieser Studie erzielten 68% (KI 95%: 56; 78) der Patienten ein objektives Ansprechen, wobei 8% (KI 95%: 3; 16) eine vollständige Remission und 60% (KI 95%: 48; 71) eine teilweise Remission erzielten. Die mediane Ansprechdauer betrug 13,1 Monate (KI 95%: 8,7; NE; Streuung: 0,0+; 14,2+). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,1 Monate (Streuung: 1,6; 11,1) gemeldet mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 15,4 Monaten (Streuung: 1,9; 18,5).
CA209039 war eine unterstützende, offene, multizentrische Dosiseskalations- und Multidosisstudie der Phase 1b zu Nivolumab bei rezidivierenden/refraktären hämatologischen Malignitäten mit 23 cHL-Patienten, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, von denen 15 Patienten zuvor eine Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie im Anschluss an eine ASCT erhalten hatten, was vergleichbar mit Kohorte B der Studie CA209205 war. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 4 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt. Die primäre Wirksamkeitsbeurteilung war die vom Prüfarzt beurteilte ORR, die retrospektiv vom IRRC bewertet wurde.
In dieser Studie hatten 9 der 15 Patienten (60%) mit vorheriger Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie nach einer ASCT ein objektives Ansprechen erzielt, das bei allen als Teilremission eingestuft wurde.
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen die eine Immunsuppression erforderten, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, mit Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primär- oder Speicheldrüsenhistologie, mit Tumoren von nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder mit unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 240), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Investigator's Choice), bestehend aus entweder Cetuximab (n = 15), 400 mg/m2 Ladedosierung gefolgt von 250 mg/m2 wöchentlich, oder Methotrexat (n = 52), 40 bis 60 mg/m2 wöchentlich, oder Docetaxel (n = 54), 30 bis 40 mg/m2 wöchentlich, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach vorhergehender Behandlung mit Cetuximab. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1, wurden erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über eine vom Prüfarzt definierte Progression gemäss RECIST Version 1.1 hinaus, wurde für Patienten die Nivolumab erhielten gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 28–83) mit 31% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (83%) und weiss (83%). Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (20%) oder 1 (78%). 77% waren aktive/frühere Raucher, 90% waren im Krankheitsstadium IV und 66% hatten zwei oder mehr Läsionen. Der Anteil Patienten, die 1, 2 oder 3 und mehr vorhergehende Therapien erhalten hatten betrug 45%, 34% und 20%. 25% waren HPV-16 positiv.
Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7.72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5.06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der Nivolumab-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich mit denen in der Investigator's Choice-Gruppe. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.
Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37.0% (30.7, 43.3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42.4% (33.2, 51.3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3+) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5+; 8,5+) für Investigator's Choice.
Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
Kolorektales Karzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie und Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer nicht-vergleichenden, Open-Label Mehrkohorten-Phase 2 Studie (CA209142) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
Nivolumab als Monotherapie (Kohorten m1 und m2)
Insgesamt erhielten 74 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, PFS und OS.
Das mediane Alter betrug 53 Jahre (Bereich: 26–79) mit 23% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 88% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (43%) oder 1 (55%), 16% der Patienten waren positiv auf BRAF-Mutation, 35% waren positiv auf KRAS-Mutation und 31% wiesen das Lynch Syndrom auf. 15%, 30%, 30% und 24% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien auf. 42% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem EGFR-Inhibitor.
In dieser Studie mit einem minimalen Follow-up von etwa 15,7 Monaten erzielten 33,8% (KI 95%: 23,2; 45,7) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, von denen 9,5% ein komplettes Ansprechen (CR), und 24,3% ein Teilansprechen (PR) erzielten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,76 Monate (Streuung: 1,2; 19,8) gemeldet. Das mediane PFS betrug 6,6 Monate (KI 95%: 3,0; NE). Die Überlebensraten nach 6 bzw. 12 Monaten betrugen 83,3% (KI 95%: 72,4; 90,1) und 72,0% (KI 95%: 60,0; 80,9). Von den 25 Patienten mit bestätigtem Ansprechen gemäss IRRC Beurteilung zeigten 20 (80%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus und dem tumoralen PD-L1 Expressionslevel beobachtet.
Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen follow-up von 66,2 Monaten erzielten 37,8% (KI 95%: 26,8; 49,9) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, davon 17,6% ein komplettes Ansprechen. Das mediane PFS betrug weiterhin 6.6 Monate (KI 95%: 4,1, 30,7) und die PFS Rate nach 60 Monaten betrug 29,3% (KI 95%: 18,8; 40,5). Das mediane Gesamtüberleben betrug 44,2 Monate (KI 95%: 20,9; 75,1) und die Überlebensrate nach 60 Monaten 45,9% (KI 95%: 34,3; 56,8).
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2)
Insgesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Das mediane Alter der 119 Patienten betrug 58 Jahre (Bereich: 21–88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.
In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43.7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.
Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen follow-up von 60 Monaten erzielten 62,2% (KI 95%: 52,8; 70,9) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, davon 26,9% ein komplettes Ansprechen. Das mediane PFS wurde nicht erreicht und die PFS Rate nach 60 Monaten betrug 53,2% (KI 95%: 43,1; 62,2). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht und die Überlebensrate nach 60 Monaten betrug 67,9% (KI 95%: 58,7; 75,5).
Urothelkarzinom
Einarmige Phase-2-Studie CA209275
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in einer einarmigen, multizentrischen, Open-Label Phase 2 Studie (CA209275) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine Platin-basierte Chemotherapie für eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, oder innerhalb von 12 Monaten nach oder während einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zweiseitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7 % der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein platinhaltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. «+» steht für eine zensierte Beobachtung.
Anwendung von Opdivo bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Opdivo bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. Aufgrund von Daten aus anderen Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und aufgrund des unkontrollierten Designs der Studie CA209275 kann nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit in den ersten Monaten der Behandlung mit Opdivo eine höhere Sterblichkeit aufweisen als mit Chemotherapie. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert sein könnten sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
Phase-1/2-Studie CA209032
CA209032 war eine open-label Phase 1/2 multi-Kohortenstudie, welche eine Kohorte von 78 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie für Studie CA209275 beinhaltete, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie für Urothelkarzinom behandelt wurden. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten war die, durch den Prüfarzt beurteilte, bestätigte ORR 25,6% (KI 95%: 16,4; 36,8). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich: 4,1-30,4+). Das mediane OS betrug 10,04 Monate (KI 95%: 7,26; 18,56) und die OS-Raten waren 46,2% (KI 95%: 34,8; 56,7) nach 12 Monaten und 37,0% (KI 95%: 26,4; 47,6) nach 24 Monaten.
Adjuvant muskel-invasives Urothelkarzinom (MIUC)
Phase-3-Studie CA209274
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des muskel-invasiven Urothelkarzinoms wurde in einer multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209274) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre alt oder älter) ein, die sich einer radikalen Resektion des aus der Blase oder aus dem oberen Urotheltrakt (Nierenbecken oder Harnleiter) stammenden muskel-invasiven Urothelkarzinom (MIUC) unterzogen haben und ein hohes Rezidivrisiko aufweisen. Die MIUC-Kriterien für das pathologische Staging, welche Patienten mit hohem Risiko definieren, waren ypT2-ypT4a or ypN+ für die Patienten, die eine neo-adjuvante Behandlung mit Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben und pT3-pT4a or pN+ für die erwachsenen Patienten, die keine neo-adjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben und für die Patienten, die für eine Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet waren oder sie abgelehnt haben. In die Studie wurden die Patienten unabhängig von ihrem PD-L1 Status mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 (2 für die Patienten, die für neo-adjuvante Behandlung mit Cisplatin nicht geeignet waren) eingeschlossen. Patienten mit einer aktiven, bestätigten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, sowie Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine Behandlung mit einer Chemotherapie, Strahlentherapie, Biologika gegen Krebs, intravesikaler Therapie oder eine Prüftherapie erhalten haben, waren aus der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 709 Patienten entweder auf Nivolumab 240 mg (n = 353), verabreicht alle 2 Wochen, oder auf Placebo (n = 356), verabreicht alle 2 Wochen, randomisiert. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer inakzeptablen Toxizität, für maximal 1 Jahr fortgeführt. Die Randomisierung war stratifiziert nach dem pathologischen nodalen Status (N+ vs. N0/x mit <10 entfernten Lymphknoten vs. N0 mit ≥10 entfernten Lymphknoten), tumoralen PD-L1 Expression-Status (≥1% vs. <1%/unbestimmt) und nach der Anwendung einer neo-adjuvanten Cisplatin-Chemotherapie. Tumor-Beurteilungen wurden alle 12 Wochen bis Woche 96, alle 16 Wochen bis Woche 160 und danach alle 24 Wochen für maximal 5 Jahre durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) in allen randomisierten Patienten und DFS in Patienten mit der tumoralen PD-L1 Expression ≥1%. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 92 Jahre). 76% den Patienten waren männlich und 76% waren weiss. 21% den Patienten hatten ein Urothelkarzinom des oberen Trakts, 43% der Patienten hatten eine vorangegangene neo-adjuvante Behandlung mit Cisplatin erhalten, 47% den Patienten waren N+ bei der radikalen Resektion. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 (63%) oder 1 (35%).
Von den 709 Patienten hatten 40% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel ≥1%, 59% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel <1% und 1% hatten unbestimmtes, nicht auswertbares oder nicht berichtetes tumorales PD-L1 Expressionslevel. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.
Nach einem minimalen Follow-up (FU) von 6,3 Monaten (medianes FU 22,1 Monate) zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS in den auf Nivolumab randomisierten Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% im Vergleich zu Placebo. Die HR für DFS betrug 0,55 (98,72% KI: 0,35; 0,85, stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0005). Das mediane DFS wurde nicht erreicht für Nivolumab (95% KI: 21,19; N.E.) und betrug für Placebo 8,41 Monate (95% KI: 5,59, 21,19).
Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs und distalen Ösophagus
Randomisierte Phase 3 Studie CA209-649 – Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs oder Ösophagus
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen oder 360 mg alle drei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs oder Ösophagus, welche keine systemische Behandlung (inkl. HER2-Inhibitoren) erhielten, ein. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt. Patienten mit bestätigten HER2-positiven Tumoren oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem und Patienten, die mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel behandelt wurden, der/das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt), geografischer Lage (Asien vs. US vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Chemotherapie-Schema. Die Chemotherapie bestand aus FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) und CapeOX (Capecitabine und Oxaliplatin).
1581 Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=789) oder Chemotherapie randomisiert (n=792). Die Patienten in der Nivolumab plus Chemotherapie Gruppe erhielten entweder Nivolumab 240 mg intravenös über 30 min in Kombination mit FOLFOX (Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 intravenös an Tag 1 und Fluorouracil 1200 mg/m2 intravenös an Tag 1 und 2) alle zwei Wochen oder Nivolumab 360 mg intravenös über 30 min in Kombination mit CapeOX (Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös an Tag 1 und Capecitabine 1000 mg/m2 oral zweimal täglich an den Tagen 1-14) alle drei Wochen.
Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression, bis zum Auftreten von inakzeptablen Toxizitäten oder bis zu 24 Monaten für Nivolumab fortgeführt. Bei den mit Nivolumab plus Chemotherapie behandelten Patienten, bei welchen die Chemotherapie abgesetzt wurde, war eine Nivolumab Monotherapie 240 mg alle zwei Wochen, 360 mg alle drei Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen bis zu 24 Monaten nach dem Behandlungsbeginn erlaubt. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu und inklusive Woche 48, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) per Blinded Independent Central Review (BICR) und das Gesamtüberleben (OS) in Patienten mit einer PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥5 basierend auf dem PD-L1 IHC 28-8 pharmDX Test. Sekundäre Endpunkte beinhalteten OS, PFS und ORR bei Patienten mit CPS≥10 und in allen randomisierten Patienten.
Die Baseline-Charakteristika waren in beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18 – 90 Jahre), mit 42% im Alter von >65 Jahren. 72% der Patienten waren männlich, 25% waren Asiaten und 68% waren weiss. 41% der Patienten hatten einen Baseline-ECOG-Performance Status von 0 und 59% der Patienten von 1. Die Tumorlokalisationen waren folgendermassen verteilt: Magen (68,1%), gastroösophagealer Übergang (19,0%) und Ösophagus (12,9%).
Nach einem minimalen Follow-up von 24,0 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie eine klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS in Patienten mit PD-L1 CPS ≥10 mit einer Reduktion des Sterberisikos (33%) gegenüber Chemotherapie (Hazard Ratio HR 0.66 95%% KI: 0.56; 0.78).
Die Kaplan-Meier Schätzung des medianen OS betrug 15,0 Monate (95% KI: 13,73;16,66) in der Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie Gruppe und 10,9 Monate (95% KI: 9,82; 11,89) in der Chemotherapie Gruppe. Bei Behandlung mit Nivolumab plus Chemotherapie betrug die OS Rate nach 24 Monaten 33,1% (95% KI: 28,32; 37,97) und mit Chemotherapie 19,1% (95% KI: 15,22; 23,21).
Das mediane PFS betrug 8,3 Monate (95% KI: 7,00; 9.72) in der Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie Gruppe und 5,8 Monate (95% KI: 5,45; 6,87) in der Chemotherapie Gruppe. Die PFS Rate nach 24 Monaten betrug 19,9% (95% KI: 15,54; 24,61) für die Nivolumab plus Chemotherapie Gruppe und 11,1% (95% KI: 7,81; 15,01) für die Chemotherapie Gruppe.
Randomisierte Phase 3 Studie ONO-4538-12/CA209-316 – Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierten Karzinom des Magens oder gastroösophageal Übergangs nach zwei oder mehr vorangegangenen Therapien
Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab Monotherapie für die Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierendem Magenkarzinom (einschliesslich Karzinom des gastroösophagealen Übergangs) wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studie (ONO-4538-12/CA209316) untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten ein, die mit zwei oder mehr vorangegangenen Therapien behandelt worden waren und deren Krankheit refraktär war auf Standardtherapie oder welche Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapie gezeigt hatten. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Patienten mit einer chronischen oder wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, symptomatischen Hirnmetastasen, Divertikulitis oder symptomatischen gastrointestinalen Ulzerationen waren von der Studie ausgeschlossen. (weitere Ausschlusskriterien siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
Die Baseline-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 20–83 Jahre) in der Nivolumab Gruppe, mit 141/330 (42,7%) im Alter von ≥65 Jahren und 30/330 (9,1%) im Alter von ≥75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich und 99,7% waren Asiaten. Die Krankheits-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. In der Nivolumab Gruppe hatten 41% eine rezidivierende Krankheit, 82,4% ein Karzinom des Magens und 9,1% ein Karzinom des gastroösophagealen Übergangs als primäre Lokalisation der Krankheit und 71% hatten einen ECOG Score von 1. Alle Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten und die meisten mit Nivolumab behandelten Patienten hatten zuvor Fluoropyrimidin (99,7%), Platin (94,2%) oder Taxane (86,1%) erhalten.
Nach einem minimalen Follow-up von ungefähr 6 Monaten zeigte Nivolumab ein überlegenes Gesamtüberleben in der gesamten randomisierten Population, mit einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos (37%) gegenüber Placebo (Hazard Ratio HR 0,63 [95% KI: 0,51; 0,78], stratifizierter log-rank Test, einseitig p <0,0001). Die Kaplan-Meier Schätzung des medianen OS betrug 5,26 Monate (95% KI: 4,60; 6,37) in der Nivolumab Gruppe und 4,14 Monate (95% KI: 3,42; 4,86) in der Placebo Gruppe. Die OS Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 46,1% (40,5; 51,4) für Nivolumab und 34,7% (27,4; 42,1) für Placebo. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,61 Monate (95% KI: 1,54; 2,30) für Nivolumab und 1,45 Monate (95% KI: 1,45; 1,54) für Placebo. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 20,2% (95% KI: 15,7; 25,1) für Nivolumab und 6,8% (95% KI: 3,3; 11,8) für Placebo. Die Ansprechrate, beurteilt durch den Prüfarzt nach RECIST v.1.1, in der Nivolumab Gruppe betrug 11,2%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,53 Monate (95% KI: 6,14; 9,82).
Die Wirksamkeit wurde auch in einer separaten, open-label Phase 1/2 Studie (CA209032), durchgeführt in Europa und den Vereinigten Staaten, untersucht, die 42 Patienten einschloss welche mit Nivolumab 3 mg/kg gegen ein Karzinom des Magens (16/42; 38%) oder des gastroösophagealen Übergangs (26/42; 62%) behandelt wurden und welche mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten hatten. Nach einem minimalen Follow-up von 8 Monaten wurde klinische Aktivität beobachtet.
Ösophageales Plattenepithelkarzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, open-label Phase 3 Studie (CA209648) untersucht.
Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastatischem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
Die Baseline-Charakteristika waren in allen drei Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26-90 Jahre) mit 46,6 % im Alter von ≥65 Jahren. 82,2% der Patienten waren männlich, 70,6% waren Asiaten und 25,6% waren weiss. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (98,0%) oder adenosquamöses Karzinom (1,9%) des Ösophagus.
Der tumorale PD-L1 Status bei Baseline war positiv für 48,8% der Patienten, definiert als PD-L1 Expression in ≥1% der Tumorzellen, negativ für 50,7% der Patienten und undefiniert für 0,5% der Patienten. ECOG Performance Status bei Baseline war 0 (46,9%) oder 1 (53,6%).
Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie
Zum Zeitpunkt der prä-spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,54 (95% CI: 0,41, 0,71; p-Wert <0,0001). Das mediane OS betrug 15,4 Monate (95% CI: 11,9, 19,5) für Nivolumab plus Chemotherapie and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS betrug 0,65 (95% CI: 0,49, 0,86) mit einem medianen PFS von 6,9 Monaten (95% CI: 5,7, 8,3) für Nivolumab plus Chemotherapie und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie. Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1% (nicht formell getestet) betrug 53% für Nivolumab plus Chemotherapie und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 8,4 Monate (95% CI: 6,9, 12,4) für Nivolumab plus Chemotherapie und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,67) für Chemotherapie.
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie
Zum Zeitpunkt der prä-spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 13,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,64 (95% CI: 0,49, 0,84; p-Wert 0,0010). Das mediane OS betrug 13,7 Monate (95% CI: 11,2, 17,0) für Nivolumab plus Ipilimumab and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS (statistisch nicht signifikant) betrug 1.02 (95% CI: 0,78, 1,34) mit einem medianen PFS von 4,0 Monaten (95% CI: 2,4, 4,9) für Nivolumab plus Ipilimumab und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie.
Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR (nicht formell getestet) betrug 35,4% für Nivolumab plus Ipilimumab und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,8 Monate (95% CI: 7,1, 27,4) für Nivolumab plus Ipilimumab und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,7) für Chemotherapie.
Bei der Erstlinienbehandlung von OSCC wurde unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie eine höhere Zahl von Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate beobachtet.
Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs adjuvant
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Ösophaguskarzinoms (OC) oder des Karzinoms des gastroösophagealen Übergangs (GEJC) wurden in einer multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase 3 Studie (CA209577) untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten ein, welche eine Radiochemotherapie (RCT), gefolgt von einer vollständigen Resektion des Karzinoms, vor der Randomisierung erhielten. Daneben musste eine pathologische Resterkrankung, gemäss Bestätigung durch den Prüfarzt, mit mindestens ypN1 oder ypT1 vorhanden sein. Patienten, die keine gleichzeitige RCT vor der Operation erhielten oder eine resezierbare Erkrankung im Stadium IV hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen.
Insgesamt wurden 794 Patienten 2:1 randomisiert um entweder 240 mg Nivolumab (n=532) oder Placebo (n=262) zu erhalten. Den Patienten im Nivolumab-Arm wurde Nivolumab intravenös über 30 min alle 2 Wochen für 16 Wochen verabreicht. Danach wurde von Woche 17 an 480 mg über 30 min alle 4 Wochen infundiert. Den Patienten im Placebo-Arm wurde das Placebo über 30 min mit dem gleichen Dosierungsschema wie für Nivolumab verabreicht. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1-Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt oder nicht auswertbar), pathologischem Lymphknoten-Status (positiv ≥ypN1 vs. negativ ypN0) und Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom). Die Behandlung wurde fortgeführt bis maximal 1 Jahr Gesamtdauer. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) gemäss Prüfarztbeurteilung. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Patienten, die sich in Behandlung befanden, wurden 2 Jahre lang alle 12 Wochen einer Bildgebung zum Nachweis eines Tumorrezidivs unterzogen und mindestens ein Scan wurde alle 6 bis 12 Monate für die Jahre 3 bis 5 durchgeführt.
Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 26-86 Jahre) mit 36% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (82%) und männlich (85%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (58%) oder 1 (42%). Die Krankheits-Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen ausgeglichen. Von allen behandelten Patienten hatten 70.9% ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom und 20% ein Plattenepithelkarzinom. 59.8% der Patienten hatten OC und 40.2% hatten GEJC.
Nacheinem minimalen Follow-up von 6,2 Monaten und einem medianen Follow-up von 24,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,69 (96,4% KI: 0,56; 0;86; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0003). Das mediane DFS (95% KI) betrug 22,4 Monate (16,6; 34,0) im Nivolumab-Arm und 11,0 Monate (8,3; 14,3) im Placebo-Arm. Ein DFS-Vorteil wurde ungeachtet des tumoralen PD-L1-Status beobachtet.
In der Subgruppe mit Adenokarzinom (n=563) betrug die HR für DFS 0,75 (95% KI: 0,59; 0,96) mit einem medianen DFS von 19,35 Monaten im Nivolumab-Arm und 11,10 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit Plattenepithelkarzinom (n=230) betrug die HR für DFS 0,61 (95% KI: 0,42; 0,88) mit einem medianen DFS von 29,73 Monaten im Nivolumab-Arm und 11,04 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit OC (n=462) betrug die HR für DFS 0,61 (95% KI: 0,47; 0,78) mit einem medianen DFS von 29,98 Monaten im Nivolumab-Arm und 8,34 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit GEJC (n=332) betrug die HR für DFS 0,87 (95% KI: 0,63; 1,21) mit einem medianen DFS von 22,41 Monaten im Nivolumab-Arm und 20,63 Monaten im Placebo-Arm.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet.
Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation ziehen zu können.
Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35% ) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28% ).