Zusammensetzung

Wirkstoff: Darunavirum.
Hilfsstoffe:
Lactab 400 mg und 600 mg: Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Crospovidonum, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus), Macrogolum, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum (E172).
Lactab 800 mg: Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Copovidonum, Crospovidonum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus), Macrogolum, Talcum, Ferri oxidum (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lactab (orange, oval, mit der Prägung «400 mg») zu 400 mg Darunavir
Lactab (orange, oval, mit der Prägung «600 mg» und Bruchrille) zu 600 mg Darunavir, teilbar
Lactab (rot, oval, mit der Prägung «800 mg» und Bruchrille) zu 800 mg Darunavir, teilbar

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Darunavir-Mepha wird immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und zusätzlich anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten eingesetzt.
Vor Einleiten einer Therapie mit Darunavir-Mepha/Ritonavir ist zu beachten:
Darunavir-Mepha soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.
Die Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir soll nach Möglichkeit durch entsprechende genotypische oder phänotypische Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der verschiedenen Behandlungen gesteuert werden.

Dosierung/Anwendung

Darunavir-Mepha muss immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden. Vor Einleitung der Therapie mit Darunavir-Mepha/Ritonavir ist daher die Fachinformation für Ritonavir heranzuziehen. Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der mit der Behandlung der HIV-Infektion vertraut ist.
Nach Therapiebeginn mit Darunavir-Mepha sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass ohne Anweisung des Arztes die Dosis und die Formulierung nicht verändert und die Therapie nicht beendet werden soll.
Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung
Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir-Mepha beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 100 mg Ritonavir und Essen.
Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung
Die empfohlenen Dosierungsschemata von Darunavir-Mepha sind wie folgt:
·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
·Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Essen.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Ritonavir (100 mg) wird als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Vergessene Dosis
Bei einmal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Darunavir-Mepha und/oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir-Mepha und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.
Bei zweimal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Darunavir-Mepha und/oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir-Mepha und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung von Darunavir-Mepha bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir-Mepha sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder im Endstadium eines Nierenleidens darf Darunavir-Mepha derzeit nicht angewendet werden, da keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Darunavir oder einem der sonstigen Bestandteile.
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).
Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter «Interaktionen»)
Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Darunavir und Ritonavir sind Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Darunavir-Mepha/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite):
Alfuzosin.
Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).
Prokinetika (Cisaprid).
Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).
Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon, Mexiletin, systemisches Lidocain).
Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).
Lovastatin, Simvastatin.
Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).
Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).
Ranolazin.
Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).
Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital).
Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil.
Darunavir-Mepha sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
Da Darunavir-Mepha immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden muss, sollte die Fachinformation für Ritonavir im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die laufende antiretrovirale Behandlung weder die HIV-Infektion heilt, noch dass es erwiesen ist, dass sie die Übertragung des HIV verhütet. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher beizubehalten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir-Mepha bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Ältere Patienten: Da zur Verwendung von Darunavir-Mepha bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir-Mepha an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).
Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Darunavir-Mepha sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Eine Erhöhung der Ritonavirdosis beeinflusste die Darunavirkonzentration nicht signifikant. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu ändern.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Darunavir-Mepha unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
Während des klinischen Entwicklungsprogrammes von Raltegravir trat Hautausschlag bei vorbehandelten Patienten, die Darunavir/Ritonavir und Raltegravir erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die mit Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder mit Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir behandelt wurden. Hautausschlag, der als Arzneimittel-bedingt angesehen wurde, trat jedoch bei allen drei Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Hautausschläge waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und limitierten die Therapie nicht und führten nicht zu Therapieabbrüchen.
Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Darunavir-Mepha sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit einer bekannten Sulfonamidallergie eingesetzt werden. In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir war die Häufigkeit und der Schweregrad eines Hautausschlags bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Sulfonamidallergie vergleichbar.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Leberfunktionsstörung
Zur Anwendung von Darunavir-Mepha bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir-Mepha sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Hepatotoxizität
Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0.5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten.
Patienten mit vorbestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer und potentiell tödlicher Wirkungen auf die Leber.
Vor dem Beginn einer Therapie mit Darunavir-Mepha sollen angemessene Labortests durchgeführt werden und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Zirrhose oder mit erhöhten Transaminasewerten vor Therapiebeginn sollte eine engmaschige Überwachung auf erhöhte AST/ALT-Werte in Erwägung gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir-Mepha-Behandlung.
Bei Hinweisen auf eine neue oder sich verschlimmernde Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunkelgefärbter Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) bei Patienten, die Darunavir-Mepha einnehmen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.
Nierenfunktionsstörung
Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» Nierenfunktionsstörungen).
Hämophile Patienten
Von Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren (PI) behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen vor, darunter auch spontane Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose). Manchen Patienten wurde eine Zusatzdosis Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der Fälle wurde die Behandlung mit den PI fortgesetzt oder nach dem Absetzen erneut eingeleitet. Ein Kausalzusammenhang wird vermutet, wenn auch der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit verstärkter Blutungen aufmerksam gemacht werden.
In vergleichenden Studien zeigte Darunavir/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.
Hyperglykämie
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich PI erhielten, wurde von neu aufgetretenem Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei manchen Patienten handelte es sich um eine schwere Hyperglykämie, die in einigen Fällen auch mit Ketoazidose verbunden war. Viele Patienten hatten andere Krankheiten, die die Untersuchungsergebnisse verzerrten und deren Behandlung zum Teil Wirkstoffe erforderten, die mit der Entstehung des Diabetes mellitus oder der Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Osteonekrose
Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.
Fettumverteilungs- und Stoffwechselstörungen
Die antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-infizierten Patienten wird mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die langfristigen Folgen dieser Vorgänge sind bisher noch nicht bekannt. Die Kenntnis des Mechanismus ist unvollständig. Es wird vermutet, dass zwischen viszeraler Lipomatose und PI sowie Lipoatrophie und NRTI ein Zusammenhang besteht. Ein höheres Risiko für eine Lipodystrophie wird mit individuellen Faktoren in Verbindung gebracht, beispielsweise höheres Alter sowie wirkstoffabhängige Faktoren, wie eine längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit verbundene Stoffwechselstörungen. Klinische Untersuchungen sollten die Beurteilung körperlicher Zeichen einer Fettumverteilung einschliessen. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und des Nüchtern-Blutzuckers ist in Erwägung zu ziehen. Lipidstoffwechselstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zur Zeit der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten und zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlimmerung der Symptome führen. Solche Reaktionen wurden meistens in den ersten Wochen oder Monaten nach der Einleitung einer antiretroviralen Therapie beobachtet. Relevante Beispiele dafür sind Cytomegalovirus Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und gegebenenfalls sollte eine Behandlung eingeleitet werden.
Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Darunavir und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir-Mepha und Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Darunavir wird durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir gesenkt würde. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir führen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Bei Verabreichung in Kombination mit Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.
Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir-Mepha/Ritonavir verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)

Bekannte und andere potentiell signifikante Arzneimittelinteraktionen
Antiretrovirale Arzneimittel
Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren
Dolutegravir
Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Darunavir-Mepha/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.
Elvitegravir
Falls PrezistaDarunavir-Mepha/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.
Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von PrezistaDarunavir-Mepha/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.
Raltegravir
Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha und niedrig dosiertem Ritonavir und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.
Nukleosidische/nukleotidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (N(t)RTI)
Didanosin
Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir-Mepha mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Darunavir-Mepha/Ritonavir (die zusammen mit Nahrung gegeben werden) verabreicht werden.
Tenofovirdisoproxilfumarat
Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir-Mepha/Ritonavir und Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
Andere NRTI
Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese Wirkstoffverbindungen und Darunavir-Mepha/Ritonavir keine Wechselwirkungen zu erwarten.
Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)
Delavirdin
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Delavirdin kann die Konzentration von Darunavir und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Delavirdin wird nicht empfohlen.
Etravirin
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir-Mepha/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.
Efavirenz
Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von Darunavir um 13% und die Cmin um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die Cmin um 17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.
Nevirapin
Die Resultate einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu (verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung.
Rilpivirin
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
HIV-Proteasehemmer (PI)
Ritonavir
Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir-Mepha sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Lopinavir/Ritonavir
Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133,3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir-Mepha/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
Saquinavir
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart von Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Darunavir-Mepha zu kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem, niedrig dosiertem Ritonavir.
Atazanavir
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Darunavir-Mepha/Ritonavir und Atazanavir können zusammen verabreicht werden.
Indinavir
In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir. In Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.
Andere HIV-Proteasehemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und anderen PI als Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir, Atazanavir und Indinavir wurde nicht in Studien untersucht. Eine solche gemeinsame Verabreichung wird daher nicht empfohlen.
CCR5 Antagonisten
Maraviroc
Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir/Ritonavir sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.
Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2× täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir.
Andere Arzneimittel
Antazida/Säuresekretionshemmer
Antazida
z.B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat
Eine Interaktion zwischen Antazida und Darunavir-Mepha/Ritonavir ist nicht zu erwarten. Darunavir-Mepha/Ritonavir und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
H2-Rezeptorantagonisten
z.B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin
Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir-Mepha/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.
Protonenpumpenblocker
z.B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir-Mepha/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.
Herzglykoside
Digoxin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
Antibiotika
Clarithromycin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75% gesenkt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierungsempfehlung wurden nicht geprüft. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Antikoagulantien
Apixaban, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein). Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht angewendet werden und wird nicht empfohlen bei schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Rivaroxaban wird nicht empfohlen.
Warfarin
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir-Mepha/Ritonavir den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.
Antiepileptika
Carbamazepin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir-Mepha/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12 h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12 h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Darunavir-Mepha/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir-Mepha/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Darunavir-Mepha/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.
Antidepressiva
Paroxetin und Sertralin
In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir-Mepha/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.
Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Trazodon
Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit CYP3A Inhibitoren wie Darunavir-Mepha/Ritonavir hat mit Vorsicht zu erfolgen und eine Verringerung der Dosis von Trazodon ist zu erwägen.
Antimykotika
Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir erhöht sein. Dies wurde von einer Interaktionsstudie bestätigt, bei der die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht wurde. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Posaconazol wird klinische Überwachung empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
Gichtmittel
Colchicin
Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kontraindiziert.
Antimalariamittel
Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir-Mepha und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
Mittel zur Behandlung von Tuberkulose
Rifapentin
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir-Mepha führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Rifapentin wird nicht empfohlen.
Rifabutin
Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir-Mepha/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir-Mepha/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
Antineoplastische Mittel
Dasatinib, Everolimus, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin
Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir-Mepha/Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
Antipsychotika/Neuroleptika
Risperidon, Thioridazin
Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir notwendig werden.
Quetiapin
Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir-Mepha deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation.
Betablocker
Carvedilol, Metoprolol, Timolol
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Betablockern kann die Konzentration der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
Kalziumkanalblocker
Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil
Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol und Norethisteron
Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Daher werden alternative Methoden der nicht hormonellen Kontrazeption empfohlen.
Kortikosteroide
Budesonid, Fluticason, Prednison
Die gleichzeitige Verwendung von systemischen oder inhaliertem/nasalem Budenosid, Fluticason oder Prednison und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration dieser Kortikosteroide erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Prednison empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.
Systemisches Dexamethason
Systemisches Dexamethason induziert CYP3A4 und kann daher die Darunavir-Exposition senken. Dies kann zu einem Verlust an Therapiewirkung führen. Bei der Verwendung dieser Kombination ist daher Vorsicht geboten.
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Bosentan
Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir-Mepha/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir-Mepha/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir-Mepha/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben.
Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen
NS3-4A Proteasehemmer
Boceprevir
In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir-Mepha/Ritonavir zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
Telaprevir
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen.
Simeprevir
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir (800/100 mg täglich) und Simeprevir erhöhte die Darunavir- und Simeprevir-Konzentration (Inhibition von CYP3A). In einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (800/100 mg täglich) mit Simeprevir (50 mg täglich), erhöhte sich die Simeprevir-Exposition um das 2.59-fache und die Darunavir-Exposition um das 1.18-fache. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Simeprevir wird nicht empfohlen.
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin
Werden Atorvastatin und Darunavir-Mepha/Ritonavir zusammen verabreicht, wird empfohlen unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung gezogen werden.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Wenn die Gabe von Pravastatin und Darunavir-Mepha/Ritonavir notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Es wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Darunavir-Mepha/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Immunsuppressiva
Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus
Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Überwachung der Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir-Mepha/Ritonavir empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
Inhalative Betaagonisten
Salmeterol
Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir-Mepha/Ritonavir wird nicht empfohlen. Durch die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.
Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit:
Buprenorphin/Naloxon
Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst wurde. Die Cmin, Cmax resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen.
Methadon
Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir-Mepha/Ritonavir begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
PDE-5-Hemmer
Behandlung der erektilen Dysfunktion
Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir-Mepha/Ritonavir zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen.
Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
Sildenafil, Tadalafil
Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir-Mepha/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir-Mepha/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir-Mepha/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.
Pharmakokinetische Verstärker
Darunavir-Mepha sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden.
Sedativa/Hypnotika
Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam, Zoldipem
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert.
Pharmakokinetik-Parameter für Darunavir in der Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

* Verhältnis basierend auf Vergleich zwischen Studien.
Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») ist bei schwangeren Patientinnen, die Begleitmedikationen benötigen oder Komorbiditäten aufweisen, welche eine weitere Reduzierung der Darunavir-Exposition bewirken könnten, Vorsicht geboten.
Darunavir-Mepha sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die menschliche Milch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch ausgeschieden wird. Da bei Stillkindern sowohl die Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch schwerer Nebenwirkungen besteht, sind Mütter anzuhalten, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir-Mepha erhalten.
Fertilität
Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Darunavir-Mepha in der Kombination mit Ritonavir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurden von manchen Patienten unter der Behandlung mit Darunavir-Mepha Schwindelgefühle und auch andere unerwünschte Wirkungen, die diese Tätigkeiten verunmöglichen, berichtet. Dies ist zu beachten, wenn es bei einem Patienten um die Fahrtauglichkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Darunavir basiert auf allen verfügbaren klinischen Studien sowie auf den Postmarketing-Erfahrungen und steht im Einklang mit den unten aufgeführten Daten.
Da Darunavir-Mepha zusammen mit Ritonavir angewendet werden muss, sind bzgl. der mit Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir aus Studien mit Erwachsenen
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.
Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.
Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Kopfschmerzen und Abdominalschmerz.
Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Pankreaslipase und –Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
2.3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.

* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.
¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.
2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase
Untersuchungen
Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:

ULN = Oberer Normwert.
* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.
¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.
Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.
Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Lipodystrophie, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.
Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich Lipodystrophie oder Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
4,7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:

* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.
¹ Optimierte Begleitbehandlung.
2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase
Untersuchungen
Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:

ULN = Oberer Normwert.
* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.
¹ Optimierte Begleitbehandlung.
Unerwünschte Wirkungen ohne bestätigten Kausalzusammenhang aus klinischen Studien
Von folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde in klinischen Studien berichtet: periphere Neuropathie, Osteopenie, Osteoporose, Alopezie und Verwirrtheit. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht bestätigt.
Postmarketing-Phase:

Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht: Verlust des peripheren und fazialen subkutanen Fetts, Zunahme an intraabdominellem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsozervikale Fettanhäufung (Büffelnacken).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht.
Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei der Verwendung von HIV-Proteasehemmern, besonders in der Kombination mit NRTI, wurden eine Zunahme der CPK, Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse beobachtet.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus
Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.

Überdosierung

Zur akuten Überdosierung von Darunavir/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg einer Darunavir-Tabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Darunavir-Mepha. Die Behandlung der Überdosierung mit Darunavir-Mepha besteht in Allgemein aus unterstützenden Massnahmen, der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Falls angezeigt, kann die Eliminierung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen erfolgen. Zur Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs kann auch Aktivkohle verabreicht werden. Da sich Darunavir stark an Protein bindet, dürfte eine Dialyse für die Entfernung des Wirkstoffs keinen signifikanten Nutzen bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE010
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Wirkmechanismus
Darunavir ist ein Inhibitor der Dimerisation und der katalytischen Aktivität der HIV-1-Protease. Es hemmt selektiv die Spaltung der HIV-kodierten Gag-Pol-Polyproteine in Virus-infizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.
Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4,5× 10–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).
Darunavir inhibiert keine der 13 untersuchten humanen Zellproteasen.
Antivirale Aktivität in vitro
Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.
Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis >100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.
Resistenz
Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.
Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der in diesem Versuch selektierten Viren war nicht auf das Auftreten dieser Proteasemutationen zurückzuführen. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-erfahrenen Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der Power 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.
Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe «Klinische Erfahrungen»).
Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.
Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.
Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV-1 RNA <400 Kopien/ml)
b IAS-USA-Liste
Kreuzresistenz
Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.
Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.
Klinische Erfahrungen
Erwachsene Patienten
Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

a Daten basierend auf Analysen in Woche 48
b Daten basierend auf Analysen in Woche 96
c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
e Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt
In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, «Intent-To-Treat»- (ITT) und «On Protocol»-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.
Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme verwendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs.

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX
d Differenz der Mittelwerte
e «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
Darunavir-Mepha/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100× 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
Wirksamkeit von Darunavir-Mepha 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.
TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).
Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
c NC=F
In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8-13,1)].
POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.
Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
b «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
c 95% Konfidenzintervall.
Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.
Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (<50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.
Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg
Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.
Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): «As treated»-Analyse der POWER- und DUET-Studien

a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)
b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50
c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben
d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Probanden und an HIV-1-infizierten Patienten ermittelt. Die Exposition gegenüber Darunavir war bei HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Probanden. Die erhöhte Exposition gegenüber Darunavir bei HIV-1-infizierten Patienten im Vergleich mit den gesunden Probanden dürfte sich mit der höheren Konzentration von alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-infizierten Patienten erklären lassen, was zu einer stärkeren Darunavir-Bindung an Plasma-AAG und damit zu einer höheren Plasmakonzentration führt.
Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir inhibiert CYP3A und erhöht dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.
Absorption
Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir wird im Allgemeinen innert 2,5–4,0 Stunden erreicht.
Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12 48243 (22605) ng × h/ml.
Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 3: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)

n= Anzahl Versuchspersonen mit Daten.
* N= 9.
Wird Darunavir ohne Nahrung verabreicht, so ist seine relative Bioverfügbarkeit in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung. Darunavir-Mepha Lactab sollten daher zusammen mit Ritonavir und mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung wirkt sich auf die Exposition gegenüber Darunavir nicht aus.
Distribution
Darunavir wird zu ungefähr 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet sich hauptsächlich an Plasma-alpha-1-Säure-Glykoprotein.
Metabolismus
In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine 14C-Darunavir-Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung mindestens 10 Mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.
Elimination
Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir in den Faezes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Faezes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geriatrie
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten Patienten nicht erheblich unterschied (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Geschlecht
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab bei HIV-infizierten Frauen im Vergleich mit Männern eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.
Nierenfunktionsstörungen
Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberfunktionsstörungen
Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft
Die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir insgesamt nach Einnahme von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. und 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft im Allgemeinen niedriger als postpartal (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4). Die pharmakokinetischen Parameter in Bezug auf ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir waren während der Schwangerschaft weniger stark reduziert als postpartal, was auf einen Anstieg der ungebundenen Fraktion von Darunavir während der Schwangerschaft gegenüber der Postpartum-Phase zurückzuführen ist.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

a n=10 für AUC12 h
b ausschliesslich des Cmin-Werts unter der LLOQ, n=10 für Referenz
Tabelle 4: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

a N=12 für postpartal, N=15 für 2. Trimenon und N=14 für 3. Trimenon
Bei Frauen, die 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 28%, 24% und 17% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 19% und 17% niedriger bzw. um 2% höher als postpartal.
Bei Frauen, die 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 34%, 34% und 32% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 31%, 35% bzw. 50% niedriger als postpartal.
Die postpartal gemessene Darunavir-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich wie bei nicht-schwangeren HIV-infizierten Frauen.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität
Toxikologische Tierstudien mit Darunavir allein wurden an Mäusen, Ratten und Hunden und in der Kombination mit Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.
In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das hämatopoietische System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei ≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber- und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.
Reproduktionstoxizität
In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0,5 fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.
Bis zur selben Dosishöhe führte die Behandlung von Ratten und Kaninchen mit Darunavir allein und von Mäusen in der Kombination mit Ritonavir nicht zur Teratogenität. Der Expositionsspiegel lag jeweils unter der für den Menschen empfohlenen klinischen Dosis.
Bei Ratten, welche mit der Kombination Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, wurden bei einer Darunavir-Exposition, welche die therapeutische Exposition etwa um Faktor 2 übertraf und bei Muttertieren zu Zeichen von Toxizität führte, viszerale und skelettale Entwicklungsverzögerung festgestellt. Bei der prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung von Ratten führte Darunavir mit und ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme der Körpergewichtzunahme bei säugenden Ratten während der Laktation. Dies wurde der Exposition gegenüber der Substanz über die Milch zugeschrieben. Mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir wurden die Körperfunktionen nach der Entwöhnung nicht beeinflusst.
Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0,1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1'000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1'000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.
Genotoxizität und Kanzerogenität
Auf Grund von Ungewissheiten hinsichtlich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren nicht angewendet werden.
Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0,4–0,7 fache bzw. 0,7–1,0 fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
In einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich reverser Bakterienmutation (Ames), Chromosomenaberration bei humanen Lymphozyten und In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, zeigte sich Darunavir weder mutagen noch genotoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

66531, 66532 (Swissmedic).

Packungen

Darunavir-Mepha Lactab 400 mg, 60 (A)
Darunavir-Mepha Lactab 600 mg, 60 (A)
Darunavir-Mepha Lactab 800 mg, 30 (A)

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2017.
Interne Versionsnummer: 1.4