Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von fünf klinischen Studien der Phase III (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4], eine pädiatrische Studie [HAVEN 2], und eine altersgruppenübergreifende Studie [HAVEN 6]). Insgesamt haben 444 Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»). Von den Teilnehmern waren 307 (69,1 %) Erwachsene (davon zwei Frauen) (≥18 Jahre), 61 (13,7 %) Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre), 71 (16,0 %) Kinder (≥2 bis < 12 Jahre) und 5 (1,1 %) Kleinkinder (≥1 Monat bis < 2 Jahre). Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 32,0 Wochen (Spanne: 0,1 bis 94,3 Wochen).
Insgesamt drei der Patienten (0,7 %), die in den gepoolten klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie und Hautnekrose, die zeitgleich mit oberflächlicher Thrombophlebitis und Kopfschmerz auftraten.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombotische Mikroangiopathie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,0 %).
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis, Sinus cavernosus Thrombose*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Durchfall.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautnekrose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (14,2 %).
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19,4%).
Häufig: Pyrexie.
* Gefässerkrankungen sind eine sekundäre Systemorganklasse (SOC) für die Thrombose des Sinus cavernosus.
Beschreibung der Interaktion zwischen der Behandlung mit Emicizumab und aPCC in zulassungsrelevanten klinischen Studien
Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 82 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC*. Davon wurde in acht Fällen (10 %) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 68 % aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von < 100 E/kg.
Tabelle 2: Übersicht der aPCC-Behandlungen* in den Studien HAVEN 1 und HAVEN 2

* Ein einzelner Fall einer aPCC-Behandlung ist definiert als sämtliche aPCC-Dosen, die ein Patient aus beliebigen Gründen erhalten hat, bis ein behandlungsfreier Zeitraum von 36 Stunden eintrat.
a Thrombotische Mikroangiopathie
b Thrombotisches Ereignis
Patienten mit einer milden oder moderaten Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (HAVEN 6)
Das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit milder oder moderater Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (HAVEN 6) entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil aus früheren HAVEN-Studien, die hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper durchgeführt wurden. Es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig (19,4 %) angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 94,9 % bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (10,6 %), Juckreiz an der Injektionsstelle (2,9 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (4,1 %) sowie Schwellung an der Injektionsstelle (2,7 %).
Immunogenität
In den gepoolten klinischen Phase III Studien mit Hemlibra war gelegentlich die Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen Emicizumab in Verbindung mit einer Abnahme der Emicizumab-Konzentration zu beobachten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»). Bei einem Patienten mit neutralisierenden Anti-Emicizumab Antikörpern und einer Abnahme der Emicizumab-Plasmakonzentration, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirksamkeitsverlust (der sich in Form von Durchbruchblutungen manifestierte); der Patient brach im Späteren die Behandlung mit Hemlibra ab (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»). Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei Patienten mit und ohne Antikörper gegen Emicizumab (einschliesslich neutralisierender Antikörper) vergleichbar.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Die im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Urtikaria, Hautausschlag (die Häufigkeit wurde von Daten aus klinischen Studien abgeleitet).
Gelegentlich: Angioödem (die Häufigkeit wurde anhand der Sicherheitspopulation der klinischen Studie an der oberen Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls abgeschätzt).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.