Pharmakokinetik

Ticagrelor verfügt über eine lineare Pharmakokinetik über die Zeit, und die Exposition gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten (AR-C124910XX) verhält sich im therapeutischen Dosisbereich nahezu dosisproportional.
Absorption
Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng·h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36% geschätzt (Spannweite 25.4% bis 64.0%). Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit blieb ohne Einfluss auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten, führte aber zu einem Anstieg der AUC von Ticagrelor um 21% und einer Verminderung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22%. Die klinische Bedeutung dieser leichten Veränderungen wird als minimal betrachtet, weshalb Ticagrelor mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Sowohl Ticagrelor als auch sein aktiver Metabolit sind P-gp-Substrate.
Filmtabletten:
Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125% für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
Schmelztabletten:
Ticagrelor Schmelztabletten, aufgelöst im Speichel und ohne Wasser geschluckt oder in Wasser suspendiert und durch eine nasogastrale Sonde in den Magen verabreicht, waren bioäquivalent zu den geschluckten Filmtabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80–125% der Werte für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Wenn die Schmelztablette in Speichel aufgelöst und mit Wasser geschluckt wurde, war die AUC für Ticagrelor ähnlich, wobei die Cmax etwa 15% geringer war als bei der Filmtablette. Es ist unwahrscheinlich, dass die beobachtete Differenz der Cmax eine klinische Relevanz hat.
Distribution
Das Steady-State-Distributionsvolumen von Ticagrelor beträgt 87.5 l. Ticagrelor und der aktive Metabolit werden beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (>99%).
Metabolismus
CYP3A ist das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Ticagrelor und die Bildung des aktiven Metaboliten. Die Interaktionen von Ticagrelor und seines aktiven Metaboliten mit anderen CYP3A-Substraten reichen von Aktivierung bis Hemmung. Ticagrelor und der aktive Metabolit sind schwache P-Glycoprotein-Inhibitoren.
Der wichtigste Metabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX. Entsprechend seiner in vitro-Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y12 auf den Thrombozyten ist dieser Metabolit ebenfalls aktiv. Die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten liegt bei etwa 30-40% der Exposition gegenüber Ticagrelor.
Elimination
Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84% der Radioaktivität wiedergefunden (57.8% in den Fäzes, 26.5% im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1% der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t½ lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren (≥65 Jahre) Probanden wurden im Vergleich zu jüngeren Probanden höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor (63% für Cmax und 52% für AUC) und dem aktiven Metaboliten (ungefähr 60% für Cmaxund 48% für AUC) beobachtet. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pädiatrische Patienten
Ticagrelor wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten verzeichnet. Die Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet. Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Exposition gegenüber Ticagrelor lag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr 20% niedriger und gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr 17% höher als bei nierengesunden Probanden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zur Behandlung von Patienten unter Dialyse (Nierenersatztherapie) stehen keine Informationen zur Verfügung, daher wird die Anwendung von BRILIQUE in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die Cmax und AUC für Ticagrelor 12% bzw. 23% höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und es gibt keine pharmakokinetischen Informationen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ethnizität
Bei Patienten asiatischer Abstammung fällt die Bioverfügbarkeit im Mittel 39% höher aus als bei kaukasischen Patienten. Patienten, die sich selbst als Farbige bezeichneten, wiesen eine um 18% niedrigere Bioverfügbarkeit von Ticagrelor auf als kaukasische Patienten. In klinischen pharmakologischen Studien war die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ticagrelor bei japanischen Probanden etwa 40% (20% nach Adjustierung für das Körpergewicht) höher als bei Kaukasiern. Die Exposition bei Patienten, welche sich selber als Hispanics oder Latino bezeichneten, war gleich wie diejenige bei Kaukasiern.