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Fachinformation zu Paliperidon-Mepha® retard, Retardtabletten:Mepha Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Paliperidon.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Macrogol 200000, Macrogol 7000000, Butylhydroxytoluol (E321), Povidon K30, Natriumchlorid, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid (E172).
Filmüberzug: Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat, Macrogol 4000, Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Propylenglycol, gelbes Eisenoxid (E172) (nur für die Stärke 6 mg), rotes Eisenoxid (E172) (nur für die Stärke 9 mg).
Tinte: Schellack, schwarzes Eisenoxid (E172), Propylenglycol.
Paliperidon-Mepha Teva enthalten 15.75 mg Natrium pro 3 mg, 6 mg oder 9 mg Retardtablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Paliperidon-Mepha retard ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene (≥18 Jahre)
Paliperidon-Mepha retard ist zur oralen Anwendung bestimmt und kann zusammen mit Nahrung oder nüchtern eingenommen werden. Die Einnahme soll in Bezug auf die Nahrungsaufnahme einheitlich gestaltet werden (siehe «Pharmakokinetik»): Patienten sollten nicht zwischen einer Einnahme im nüchternen oder nicht-nüchternen Zustand wechseln. Paliperidon-Mepha retard muss als Ganzes mit etwas Flüssigkeit geschluckt und darf nicht zerkaut, geteilt oder zerdrückt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Möglichkeit einer gastrointestinalen Obstruktion»). Das Arzneimittel befindet sich in einer nichtresorbierbaren Hülse, aus welcher der Wirkstoff in kontrollierter Rate abgegeben wird. Die Tablettenhülse wird gemeinsam mit den unlöslichen Bestandteilen des Tablettenkerns aus dem Körper ausgeschieden. Wenn die Patienten in ihrem Stuhl gelegentlich etwas Tablettenartiges entdecken, so besteht kein Anlass zur Sorge.
Die empfohlene Dosis von Paliperidon-Mepha retard beträgt 6 mg einmal täglich, jeweils morgens, und sollte möglichst immer in gleicher Weise, d.h. grundsätzlich mit Frühstück (oder aber grundsätzlich auf nüchternen Magen) eingenommen werden. Eine anfängliche Dosistitration ist nicht erforderlich. Bei manchen Patienten können bereits niedrigere Dosen von 3 mg, oder aber auch höhere Dosen bis maximal 12 mg einmal täglich Nutzen bringen. Eine gegebenenfalls angezeigte individuelle Dosisanpassung sollte nur nach einer klinischen Neubeurteilung stattfinden. Bei entsprechender Indikation wird eine schrittweise Erhöhung der Dosis um 3 mg pro Tag im Allgemeinen im Abstand von mindestens 5 Tagen empfohlen.
Weitere besondere Patientengruppen
Eine Anpassung der Dosis von Paliperidon-Mepha retard aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus wird nicht empfohlen (schwangere oder stillende Frauen, siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Umstellung auf andere Antipsychotika
Speziell zur Umstellung von Paliperidon auf andere Antipsychotika stehen keine systematisch erhobenen Daten zur Verfügung. Wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum für medizinisch sinnvoll gehalten wird, ist angesichts der unterschiedlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profile verschiedener Antipsychotika eine Überwachung durch einen Arzt erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Paliperidon-Mepha retard bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht worden ist, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die empfohlene Initialdosis für Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 bis <80 ml/min) beträgt die Anfangsdosis 3 mg einmal täglich. Die Dosis kann in Abhängigkeit von klinischem Ansprechen und Verträglichkeit auf 6 mg einmal täglich erhöht werden.
Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von Paliperidon-Mepha retard 3 mg jeden zweiten Tag; nach einer klinischen Neubeurteilung kann die Dosis gegebenenfalls auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥10 bis <30 ml/min), beträgt die empfohlene Initialdosis von Paliperidon-Mepha retard 3 mg jeden zweiten Tag; nach einer klinischen Neubeurteilung kann die Dosis gegebenenfalls auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Da Paliperidon-Mepha retard bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min nicht untersucht wurde, wird die Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) entsprechen den Empfehlungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (siehe ersten Absatz oben unter «Dosierung/Anwendung»). Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten jedoch vermindert sein könnte, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung entsprechend dem Nierenfunktionsstatus erforderlich (siehe oben unter «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»). Paliperidon-Mepha retard soll bei älteren Patienten mit Demenz mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paliperidon wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Das Arzneimittel sollte bei pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden, bis weitere Daten zur Verfügung stehen.

Kontraindikationen

Paliperidon-Mepha retard darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Paliperidon, Risperidon oder einen der sonstigen Bestandteile der Formulierung nicht angewendet werden.
Demente Patienten mit Parkinsonsymptomen im Sinne von Rigor, Bradykinese und parkinson'schen Haltungsstörungen.
Demente Patienten mit der wahrscheinlichen Diagnose einer Lewy-Körper-Demenz (neben den Symptomen einer Demenz mindestens zwei der folgenden drei Symptome: Parkinsonismus/visuelle Halluzinationen/Fluktuation im Verlauf).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QT-Intervall
Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Paliperidon-Mepha retard Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern.
Malignes neuroleptisches Syndrom
In Verbindung mit Antipsychotika einschliesslich Paliperidon wurde über das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte Serum-Kreatin phosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Weitere klinische Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Bei klinischen Hinweisen auf ein MNS sind sämtliche Antipsychotika, einschliesslich Paliperidon-Mepha retard, abzusetzen.
Tardive Dyskinesie/extrapyramidale Symptome
Arzneimittel mit antagonistischen Effekten auf den Dopamin-Rezeptor werden mit der Induktion von tardiver Dyskinesie in Zusammenhang gebracht, die durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen vorzugsweise der Zunge und/oder des Gesichts gekennzeichnet ist. Bei Symptomen einer tardiven Dyskinesie sollte das Absetzen aller Antipsychotika, einschliesslich Paliperidon-Mepha retard, in Erwägung gezogen werden.
Extrapyramidale Symptome und Psychostimulanzien
Bei Patienten, die gleichzeitig sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon erhalten, ist Vorsicht geboten, da bei der Anpassung eines Arzneimittels oder beider Arzneimittel extrapyramidale Symptome auftreten könnten. Es sollte ein Ausschleichen einer der Behandlungen oder beider Behandlungen erwogen werden (siehe «Interaktionen»).
Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Während der Behandlung mit Paliperidon-Mepha retard wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhanges zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Grundrisikos für Diabetes mellitus bei Schizophreniepatienten und die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Gesamtpopulation erschwert. Angesichts dieser Einflussfaktoren ist der Zusammenhang zwischen dem Einsatz atypischer Antipsychotika und unerwünschten Wirkungen, die mit Hyperglykämie zusammenhängen, nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten Hyperglykämie-assoziierter Wirkungen bei Patienten unter Therapie mit atypischen Antipsychotika hin. Jeder Patient, der mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Paliperidon-Mepha retard, behandelt wird, sollte bezüglich Symptomen einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden.
Gewichtszunahme
Eine Gewichtszunahme ist bei der Einnahme von atypischen Antipsychotika beobachtet worden. Die regelmässige Überprüfung des Gewichtes wird daher empfohlen.
Orthostatische Hypotonie
Paliperidon kann aufgrund seiner α-blockierenden Aktivität bei manchen Patienten eine orthostatische Hypotonie induzieren. Auf Grundlage von gepoolten Daten aus 3 placebokontrollierten, sechswöchigen Studien mit fixer Dosierung von Paliperidon (3, 6, 9 und 12 mg) wurde eine orthostatische Hypotonie bei 2,5% der Probanden unter Paliperidon gegenüber 0,8% der Probanden in der Placebogruppe über berichtet. Die Anwendung von Paliperidon-Mepha retard sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder für Hypotonie prädisponierenden Zuständen (z.B. Dehydrierung, Hypovolämie und die Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) vorsichtig erfolgen.
Epileptische Anfälle
Wie alle Antipsychotika sollte auch Paliperidon-Mepha retard bei Patienten mit anamnestisch bekannten epileptischen Anfällen oder anderen Zuständen, welche mit einer Senkung der Anfallsschwelle einhergehen können, vorsichtig angewendet werden.
Möglichkeit einer gastrointestinalen Obstruktion
Da Paliperidon-Mepha retard-Retardtabletten nicht verformbar sind und sich ihre Form im Gastrointestinaltrakt nicht merklich ändert, sollte Paliperidon-Mepha retard normalerweise nicht bei Patienten mit vorbestehender schwerer Verengung des Gastrointestinaltrakts (pathologisch oder iatrogen) oder bei Patienten mit Dysphagie oder solchen mit signifikanten Schwierigkeiten, Retardtabletten zu schlucken, angewendet werden. Es gab selten Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten gastrointestinalen Strikturen in Zusammenhang mit der Einnahme von retardiert freigesetzten Arzneimitteln mit nicht verformbarer Darreichungsform. Da es sich bei Paliperidon-Mepha retard um eine Darreichungsform mit retardierter Freisetzung handelt, sollte Paliperidon-Mepha retard nur von Patienten eingenommen werden, die in der Lage sind, die Retardtabletten als Ganzes zu schlucken (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Erkrankungen mit verkürzter gastrointestinaler Passagezeit
Erkrankungen, die zu einer verkürzten gastrointestinalen Passagezeit führen, z.B. Erkrankungen, die mit schweren chronischen Durchfällen verbunden sind, können zu einer verminderten Resorption von Paliperidon führen. Damit kann auch eine verminderte antipsychotische Wirksamkeit verbunden sein bzw. es kann zu Wirkungsschwankungen kommen. Dies wurde nicht untersucht, daher wird bei Patienten mit Durchfall Vorsicht empfohlen. Paliperidon soll bei Erkrankungen, die mit schweren chronischen Durchfällen verbunden sind, nicht gegeben werden.
Einschränkung der Nierenfunktion
Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion erhöht und daher kann bei manchen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min liegen keine Daten vor. Paliperidon soll nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min angewendet werden.
Einschränkung der Leberfunktion
Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Wenn Paliperidon in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsicht geboten.
Ältere Patienten mit Demenz
Paliperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Studien mit einigen anderen atypischen Antipsychotika wurden ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet (siehe unten, «Dosierung/Anwendung» - «Ältere Patienten» und «Unterwünschte Wirkungen» -«Ältere Patienten»).
Die Erfahrungen mit Risperidon werden für Paliperidon (aktiver Hauptmetabolit von Risperidon) als ebenfalls gültig erachtet.
Erhöhte Gesamtmortalität
In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf. Bei den mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Placebo. Das mittlere Alter der verstorbenen Patienten betrug 86 Jahre (Altersspanne 67-100 Jahre).
Vermehrte zerebrovaskuläre Ereignisse
Ein ca. 3fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen, teilweise mit letalem Ausgang, wurde in randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien bei der Demenzpopulation mit einigen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Paliperidon-Mepha retard sollte bei älteren Patienten mit Demenz und Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Ältere Patienten»).
Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose sind unter der Anwendung von Antipsychotika (einschliesslich Paliperidon) in klinischen Studien und/oder seit Markteinführung berichtet worden. Agranulozytose wurde sehr selten (<1/10'000 Patienten) nach der Markteinführung beobachtet. Patienten mit einer klinisch signifikanten Verminderung der Anzahl weisser Blutkörperchen in der Anamnese oder mit einer Arzneimittel induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden und das Abrechen der Therapie mit Paliperidon-Mepha retard sollte beim ersten Anzeichen eines signifikanten Absinkens der weissen Blutkörperchen im Falle eines Fehlens anderer kausaler Faktoren erwogen werden.
Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig hinsichtlich Fieber oder anderen Zeichen einer Infektion überwacht und sofort behandelt werden, wenn entsprechende Symptome auftreten. Bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1× 109/l) sollte die Therapie mit Paliperidon-Mepha retard abgebrochen und die weissen Blutkörperchen regelmässig überwacht werden.
Venöse Thromboembolie
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Paliperidon-Mepha retard identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen (siehe «Kontraindikationen»)
Antipsychotika einschliesslich Paliperidon-Mepha retard sollten bei Patienten mit einer Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen nur nach einer ärztlichen Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet und mit Vorsicht angewendet werden. Beide Patientengruppen können unter der Einnahme von Paliperidon-Mepha retard ein höheres Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen. Eine solche erhöhte Empfindlichkeit kann sich zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen auch mit Verwirrtheit, affektiver Verflachung, geminderter Urteilsfähigkeit und Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen manifestieren.
Suizidalität und Suizidversuch
Eine psychotische Erkrankung ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidalität mit/ohne Suizidversuch(e) assoziiert. Eine engmaschige Überwachung von Patienten mit hohem Risiko muss deren medikamentöse Therapie begleiten. Es sollte stets die geringstmögliche Anzahl an Retardtabletten verschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.
Priapismus
Arzneimittel, welche eine α-adrenerge Blockade bewirken, können einen Priapismus hervorrufen. Nach der Markteinführung von Paliperidon wurde über Fälle von Priapismus berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und darauf hingewiesen werden, im Falle einer verlängerten, schmerzhaften Erektion umgehend einen Facharzt aufzusuchen.
Prolaktin-abhängige Tumoren
Paliperidon-Mepha retard darf nicht eingenommen werden bei gleichzeitigem Vorliegen von Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. Prolaktinomen der Hypophyse oder möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. epithelialen Mamma-Tumoren.
Regulation der Körpertemperatur
Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers zur Senkung der Körperkerntemperatur beeinträchtigen. Vorsicht ist daher geboten, wenn Paliperidon-Mepha retard Patienten verordnet wird, die Situationen mit einem Anstieg der Körperkerntemperatur (z.B. anstrengende körperliche Aktivität, Exposition gegenüber extremer Wärme, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder Dehydrierung) ausgesetzt sind.
Antiemetische Wirkung
In präklinischen Versuchen mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Falls diese Wirkung beim Menschen auftritt, könnte sie Zeichen einer Überdosierung bestimmter Substanzen oder von Erkrankungen wie gastrointestinaler Obstruktion, Reye-Syndrom und Hirntumor maskieren.
Intraoperatives Floppy-Iris Syndrom
Bei Kataraktoperationen an Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerger antagonistischer Wirkung, einschliesslich Paliperidon, wurden Fälle von intraoperativem Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) beobachtet.
Das IFIS kann das Risiko für Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Vor der Operation sollte dem Ophthalmochirurgen eine aktuelle oder vorangegangene Anwendung von Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerger antagonistischer Wirkung mitgeteilt werden. Der mögliche Nutzen des Absetzens der Therapie mit Alpha1-Antagonisten vor der Kataraktoperation wurde nicht untersucht und ist gegenüber dem Risiko einer Unterbrechung der antipsychotischen Therapie abzuwägen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Sonstige Erwägungen
Bei Paliperidon handelt es sich um einen aktiven Metaboliten von Risperidon. Das Freisetzungsprofil sowie die pharmakokinetischen Eigenschaften von Paliperidon-Mepha retard unterscheiden sich wesentlich von denjenigen der oralen Risperidon-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung (siehe «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Vorsicht ist geboten, wenn Paliperidon-Mepha retard zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin).
Andere Interaktionen
Gleichzeitige Anwendung von Paliperidon-Mepha retard und Risperidon
Die gleichzeitige Gabe von Paliperidon und Risperidon wurde nicht untersucht. Die Kombination wird nicht empfohlen, da es sich bei Paliperidon um einen aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die kombinierte Gabe zu einer additiven Exposition gegenüber Paliperidon führen kann.
Gleichzeitige Anwendung von Paliperidon-Mepha retard mit Psychostimulanzien
Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung von Paliperidon-Mepha retard auf andere Arzneimittel
Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch Zytochrom-P450-Isoenzyme verstoffwechselt werden, zu erwarten. In-vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Paliperidon die Metabolisierung von durch Zytochrom-P450-Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimitteln bis Konzentrationen von 250 ng/ml nicht wesentlich hemmt (einschliesslich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5). Es wird daher nicht davon ausgegangen, dass Paliperidon die Clearance von über diese Stoffwechselwege metabolisierten Arzneimitteln in klinisch relevanter Weise inhibiert. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon die Enzymaktivität von CYP1A2, 2C19 oder 3A4 nicht induziert. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein Substrat des P-GP und ein schwacher Inhibitor des P-GP bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo-Daten liegen nicht vor und die klinische Relevanz ist unbekannt.
Angesichts der primären ZNS-Wirkungen von Paliperidon (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte eine kombinierte Anwendung von Paliperidon-Mepha retard mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln wie z.B. Anxiolytika, den meisten Antipsychotika, Hypnotika, Opiaten sowie Alkohol vorsichtig erfolgen. Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten vermindern. Wird eine solche Kombination als notwendig erachtet, so ist, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.
Aufgrund seines Potentials, eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») kann es zu additiven Effekten kommen, wenn Paliperidon-Mepha retard mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, die dieses Potential, besitzen wie z.B. mit anderen Antipsychotika, Trizyklika.
Vorsicht ist angeraten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denen bekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen (d.h. Phenothiazine oder Butyrophenone, Clozapin, Trizyklika oder SSRIs, Tramadol, Mefloquin, usw.).
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien zu Paliperidon und Lithium durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Paliperidon und Lithium sind unwahrscheinlich.
Die gleichzeitige Gabe von Paliperidon (12 mg einmal täglich) im Steady-State und Divalproex (Natriumvalproat/Valproinsäure) Retardtabletten (500 mg bis 2000 mg einmal täglich) beeinflusste die Steady-State Pharmakokinetik von Valproat nicht. Die gleichzeitige Gabe von Paliperidon-Mepha retard und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten erhöhte die Exposition gegenüber Paliperidon (siehe unter «Wirkung anderer Arzneimittel auf Paliperidon-Mepha retard»).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Paliperidon-Mepha retard
Paliperidon stellt kein Substrat von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A5 dar. Daher dürften Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme unwahrscheinlich sein. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 am Abbau von Paliperidon in geringem Umfang beteiligt sein könnten. Hingegen gibt es aus in vitro oder in vivo Untersuchungen keine Hinweise darauf, dass diese Isoenzyme beim Abbau von Paliperidon eine signifkante Rolle spielen.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass es sich bei Paliperidon um ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat handelt. Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik» - «Metabolismus»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen Paliperidon und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Paliperidon einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren Cmax sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzuführen, vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie einer geringfügig erhöhten Metabolisierung aufgrund einer CYP3A4-Induktion. Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge, lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Paliperidon überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Paliperidon überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden. Andere Arzneimittel, die als Induktoren fungieren wie z.B. Rifampicin oder Phytopharmaka wie Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten ähnliche Effekte auf Paliperidon haben.
Paliperidon, das bei physiologischem pH als Kation vorliegt, wird vorwiegend unverändert renal ausgeschieden, und zwar jeweils etwa zur Hälfte durch Filtration bzw. aktive Sekretion. Die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim, einer bekanntlich den aktiven renalen Kationentransport von Arzneimitteln hemmenden Substanz, blieb ohne Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon.
Arzneimittel, die sich auf die gastrointestinale Passagezeit auswirken, wie z.B. Metoclopramid, können die Resorption von Paliperidon beeinflussen.
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 12 mg Paliperidon und Divalproex (Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (zwei 500 mg Tabletten einmal täglich) führte zu einem Anstieg der Cmax und AUC von Paliperidon um ca. 50%. Eine Dosisreduktion von Paliperidon sollte gemäss Klinik in Erwägung gezogen werden, wenn Paliperidon und Valproat gleichzeitig verabreicht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung von Paliperidon bei Schwangeren vor.
Eine retrospektive observative Kohortenstudie auf der Grundlage einer US-Datenbank mit abgerechneten Gesundheitsversorgungsleistungen verglich das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Lebendgeburten zwischen Frauen mit und solchen ohne Anwendung von Antipsychotika im ersten Schwangerschaftstrimenon. In dieser Studie wurde keine konkrete Beurteilung von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, durchgeführt. Das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Anwendung von Risperidon war nach Anpassung im Hinblick auf Störvariablen in der Datenbank gegenüber der Nichtanwendung von Antipsychotika erhöht (relatives Risiko = 1,26, 95%-KI: 1,02-1,56). Es wurde kein biologischer Mechanismus identifiziert, der diese Feststellung erklären konnte, und in präklinischen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser observativen Einzelstudie wurde kein Kausalzusammenhang zwischen der Risperidonexposition in utero und den angeborenen Fehlbildungen erkannt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Paliperidon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies möglichst nicht abrupt geschehen.
Postnatale Effekte
Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Paliperidon) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidal–motorische und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.
Stillzeit
In tierexperimentellen Studien mit Paliperidon und Studien am Menschen mit Risperidon trat Paliperidon in die Milch über. Paliperidon-Mepha retard soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Paliperidon-Mepha retard kann sich auf Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, auswirken und kann Auswirkungen auf den Visus haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher angehalten werden, auf das Steuern eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist und der behandelnde Arzt die entsprechende Einschätzung mit dem Patienten besprochen und erläutert hat.

Unerwünschte Wirkungen

In diesem Abschnitt sind unerwünschte Wirkungen angegeben. Unerwünschte Wirkungen sind unerwünschte Ereignisse, bei denen auf der Grundlage der umfassenden Beurteilung der einschlägigen vorliegenden Daten begründet angenommen wurde, dass sie mit der Anwendung von Paliperidon in Zusammenhang standen. In Einzelfällen kann kein verlässlicher Kausalzusammenhang mit Paliperidon hergestellt werden. Da die Bedingungen, unter denen klinische Prüfungen durchgeführt werden, erheblich variieren, können Raten zu unerwünschten Wirkungen, die in den klinischen Prüfungen eines Arzneimittels festgestellt werden, nicht direkt mit den Raten in den klinischen Prüfungen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln nicht zwingend die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien gemeldet wurden, waren Kopfschmerzen, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, Dystonie, Schwindel, Tremor, Übelkeit, Erregung, Infektion des oberen Respirationstraktes, Verstopfung, Angst, Dyspepsie, Erbrechen, Bauchbeschwerden, trockener Mund, Gewichtszunahme, Fatigue, Muskel-Skelett-Schmerzen und Diarrhöe.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in den Studien zur Schizophrenie in Abhängigkeit zur Dosis auftraten, umfassten: Kopfschmerzen, Somnolenz, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, Dystonie, Schwindel, Tremor, Infektionen der oberen Atemwege, Dyspepsie und Muskel-Skelett-Schmerzen.
Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Daher sind die Nebenwirkungsprofile beider Substanzen (ihre oralen und injizierbaren Formulierungen einschliessend) von gegenseitiger Relevanz. Die unter Risperidon berichteten Nebenwirkungen können auch unter Paliperidon auftreten. Die unter Risperidon berichteten Nebenwirkungen sind in der Fachinformation zu Risperidon im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» zu finden.
Im Folgenden werden sämtliche unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung mit Paliperidon und/oder Risperidon aufgetreten sind, gemäss Häufigkeitskategorie, die von klinischen Studien geschätzt wurden.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis.
Gelegentlich: Bronchitis, Infektion der Atemwege, Harnwegsinfektion, Infektion des Ohrs, Tonsillitis, Influenza.
Selten: Pneumonie, Cystitis, Onychomykosis, Cellulitis, Akrodermatitis.
Nicht bekannt: Augeninfektion.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.
Selten: Neutropenie, Abnahme der Anzahl weisser Blutkörperchen, Thrombozytopenie, Abnahme des Hämatokrits.
Nicht bekannt: Agranulozytose, Erhöhung der Eosinophilenzahl.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktion, Hypersensitivität.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Hyperprolaktinämiea.
Nicht bekannt: inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme, Appetitsteigerung.
Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, Anorexie, verminderter Appetit, Triglyceride erhöht.
Selten: Wasser-Intoxikation, Hypoglykämie, Diabetes mellitusb, Cholesterin erhöht.
Nicht bekannt: diabetisches Koma, diabetische Ketoazidose, Hyperinsulinämie, Glukosurie, Polydipsie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Manie, Agitation, Depression, Angst. Schlaflosigkeitc.
Gelegentlich: Schlafstörungen, Anorgasmie, Albträume.
Selten: verminderte Libido.
Nicht bekannt: Katatonie, schlafbezogene Essstörung (unkontrollierte Essenseinnahme beim Schlafwandeln), Somnambulismus, Verwirrtheitszustand, abgestumpfter Affekt.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Somnolenz, Kopfschmerz.
Häufig: Parkinsonismusc, Akathisiec, Dystoniec, Schwindel, Dysarthrie, Dyskinesiec, Tremor.
Gelegentlich: Konvulsionenc, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität, posturaler Schwindel, Dysgeusie, Hypästhesie.
Selten: tardive Dyskinesie, zerebrovaskuläre Ischämie, Bewusstseinsverlust, Störung der Aufmerksamkeit, Parästhesie.
Nicht bekannt: malignes neuroleptisches Syndrom (MNS), fehlende Stimulusresponse, Verminderung des Bewusstseinsgrades, Gleichgewichtsstörung, Koordinationsstörung, Kopfzittern.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommensehen.
Gelegentlich: Konjunktivitis, trockenes Auge, verstärkte Tränensekretion.
Selten: Photophobie.
Nicht bekannt: Glaukom, Störung der Augenbewegung, Augenrollen, okuläre Hyperämie, Floppy-Iris Syndrom (intraoperativ).
Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths
Gelegentlich: Ohrenschmerzen.
Selten: Schwindel, Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Erregungsleitungsstörung, verlängertes QT-Intervall, Tachykardie.
Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Bradykardie, Sinusarrhthythmie, abnormes Elektrokardiogramm, Palpitationen.
Selten: Vorhofflimmern.
Nicht bekannt: posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom.
Gefässerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie, Hypertonie.
Gelegentlich: Hypotonie.
Selten: Ischämie, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Flush.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, verstopfte Nase.
Gelegentlich: Dyspnoe, Keuchen, Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich, Epistaxis.
Selten: Schlaf-Apnoe-Syndrom, Hyperventillation.
Nicht bekannt: Aspirationspneumonie, Lungenstauung, Atemwegsobstruktion, Lungenrasseln, Dysphonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: abdominale Beschwerden, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhöe, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Zahnschmerzen.
Gelegentlich: Gastroenteritis, Dysphagie, Flatulenz.
Selten: intestinale Obstruktion, Zungenschwellung, Stuhlinkontinenz, Cheilitis, Ileus.
Nicht bekannt: Pankreatitis, Faekulom.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Transaminasen erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht.
Nicht bekannt: Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Pruritus.
Gelegentlich: Hautausschlag, trockene Haut, Akne, seborrhoeische Dermatitis.
Selten: Angioödem, Alopezie, Ekzem, Erythem, Hautverfärbung.
Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem, Urtikaria, Hyperkeratose, Stevens-Johnson-Syndrom/Toxische epidermale Nekrolyse.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: muskuloskelettaler Schmerz, Rückenschmerz.
Gelegentlich: erhöhte Kreatinphosphokinase, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Muskelschwäche, Nackenschmerz, Arthralgie.
Selten: Gelenksteifigkeit.
Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, anormale Haltung.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnretention, Harninkontinenz, Dysurie, Pollakisurie.
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» - «Postnatale Effekte»).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Brustbeschwerden.
Selten: Ejakulationsstörung, Menstruationsstörungc, Gynaekomastie, sexuelle Dysfunktion, Brustdrüsenschwellung, Flüssigkeitsabsonderung aus der Brustdrüse, vaginaler Ausfluss.
Nicht bekannt: Priapismus, verspätete Menstruation, Brustvergrösserung.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Fieber, Asthenie, Fatigue.
Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödemec, erhöhte Körpertemperatur, Durst, Beschwerden im Brustkorb, Sturz.
Selten: Schüttelfrost, Gangstörung.
Nicht bekannt: Hypothermie, verminderte Körpertemperatur, Arzneimittelentzugssyndrom, Krankheitsgefühl.
a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen.
b In placebokontrollierten pivotalen Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,05% der mit Paliperidon behandelten Patienten berichtet, im Vergleich lag die Rate in der Placebogruppe bei 0%. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,14% bei allen mit Paliperidon behandelten Patienten.
c Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen.
Parkinsonismus beinhaltet: Akinese, Hypo-/Bradykinese, Parkinson-Gangstörung, Zahnradphänomen, Muskelsteifigkeit, Muskelverspannungen, muskuloskelettale Steifheit, Hypersalivation, Maskengesicht, extrapyramidalmotorische Symptome, pathologischer Glabella-Reflex.
Akathisie beinhaltet: Hyperkinesie, «Restless-legs-Syndrom», Ruhelosigkeit.
Dystonie beinhaltet: Blepharospasmus, zervikale Spasmen, Emprosthotonus, Gesichtskrampf, Muskelhypertonus, Laryngospasmus, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Myotonie, Oculogyration, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Risus sardonicus, Tetanie, Zungenlähmung, Zungenkrampf, Torticollis, Trismus.
Dyskinesie beinhaltet: Athetose, Chorea, choreoathetoide Bewegungen, Bewegungsstörungen, Muskelzucken, Myoklonus.
Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle.
Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödem mit eindrückbaren Dellen («pitting edema»).
Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorhoe.
Ältere Patienten
In einer mit älteren Prüfungsteilnehmern mit Schizophrenie durchgeführten Studie zeigte sich ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei anderen Altersgruppen. Allerdings ist angesichts der begrenzten Datenlage bei Älteren und nach bisheriger klinischer Erfahrung nicht auszuschliessen, dass ältere Personen anfälliger für unerwünschte Wirkungen sind.
Paliperidon-Mepha retard wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung von Paliperidon-Mepha retard bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Prüfungen mit einigen anderen atypischen Antipsychotika wurden ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse für die Wirkstoffklasse
Extrapyramidalmotorische Symptome (EPS): In klinischen Studien zeigte sich kein Unterschied zwischen Placebo und den 3 mg bzw. 6 mg Dosierungen von Paliperidon. Eine Dosisabhängigkeit der EPS wurde für die beiden höheren Dosierungen von Paliperidon (9 mg und 12 mg) beobachtet. EPS umfassten in einer gepoolte Analyse folgende Begriffe: Dyskinesie, Dystonie, Hyperkinesie, Parkinsonismus und Tremor.
Gewichtszunahme: In klinischen Studien wurden jeweils die Patienten miteinander verglichen, die das Kriterium einer Gewichtszunahme von ≥7% des Körpergewichts erfüllten. Verglichen mit Placebo zeigte sich bei Anwendung von 3 mg und 6 mg Paliperidon eine ähnliche Inzidenz, bei Gabe höherer Dosierungen von 9 mg und 12 mg Paliperidon eine höhere Inzidenz der Gewichtszunahme.
Laborwerte: Serum-Prolaktin
In klinischen Studien war ein Anstieg der Serum-Prolaktinwerte unter Paliperidon bei 67% der Prüfungsteilnehmer zu beobachten. Unerwünschte Ereignisse, die auf einen Anstieg des Prolaktinspiegels hinweisen können (wie z.B. Amenorrhö, Galaktorrhö, Gynäkomastie), wurden bei insgesamt 2% der Prüfungsteilnehmer berichtet. Die höchsten mittleren Anstiege der Serum-Prolaktinkonzentration zeigten sich im Allgemeinen am 15. Behandlungstag; sie lagen jedoch zum Ende der Studie noch immer über den Ausgangswerten.
Klasseneffekte
QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsade de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose, unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Das Sicherheitsprofil von Risperidon kann relevant sein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Im Allgemeinen resultieren die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon (d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung sowie extrapyramidale Symptome). Torsades de pointes und Kammerflimmern wurden bei Überdosierungen mit oralem Paliperidon berichtet. Im Fall einer akuten Überdosierung sollte an die Möglichkeit einer Intoxikation mit mehreren Arzneimitteln gedacht werden.
Behandlung
Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollte berücksichtigt werden, dass es sich um eine Tablettenformulierung mit retardierter Freisetzung handelt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen durchgeführt werden. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung sind sicherzustellen. Ein Monitoring der Herz-Kreislauf-Funktion einschliesslich einer kontinuierlichen EKG-Ableitung zur Überwachung etwaiger Arrhythmien ist sofort einzuleiten. Hypotonie und Herz-Kreislauf-Versagen sind mit geeigneten Massnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika zu behandeln. Die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxans sollten erwogen werden. Bei schweren extrapyramidalmotorischen Symptomen sollten Anticholinergika zum Einsatz kommen. Die engmaschige Überwachung sollte so lange fortgeführt werden, bis sich der Patient erholt hat.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N05AX13
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, sonstige Antipsychotika.
Paliperidon-Mepha retard enthält eine razemische Mischung aus (+)- und (–)-Paliperidon.
Wirkungsmechanismus
Paliperidon, der Wirkstoff in Paliperidon-Mepha retard, ist eine psychotrope Substanz, die zu der chemischen Klasse der Benzisoxazolderivate zählt (atypisches neuroleptisches Antipsychotikum). Paliperidon-Mepha retard enthält ein razemisches Gemisch von (+)- und (-)Paliperidon.
Bei Paliperidon handelt es sich um einen zentral wirkenden Dopamin-D2-Antagonisten mit einer ausgeprägten antagonistischen Aktivität am serotonergen 5HT2A-Rezeptor. Paliperidon besitzt ausserdem antagonistische Wirkungen auf α1- und α2-adrenerge Rezeptoren sowie auf H1-histaminerge Rezeptoren. Die Substanz besitzt keine Affinität zu cholinergen Muskarin- oder β1- und β2-adrenergen Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ vergleichbar.
Der Wirkmechanismus von Paliperidon ist wie auch bei anderen in der Schizophreniebehandlung wirksamen Arzneimitteln unbekannt. Es wurde jedoch postuliert, dass die therapeutische Wirkung des Arzneimittels bei Schizophrenie über eine Kombination des Dopamin-Typ-2-(D2-) und Serotonin-Typ-2-(5HT2A-)Rezeptor-Antagonismus vermittelt sein könnte. Für manche der sonstigen Wirkungen von Paliperidon könnten antagonistische Effekte auf andere Rezeptoren als D2 und 5HT2A verantwortlich sein.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Paliperidon wurde in drei multizentrischen, placebokontrollierten, doppelblinden, 6-wöchigen Studien an Prüfungsteilnehmern, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Die Dosierungen von Paliperidon, die über die drei Studien hinweg variierten, reichten von 3 bis 15 mg einmal täglich. Primärer Endpunkt in Bezug auf die Wirksamkeit war die Abnahme der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS-Skala)-Werte, wie die nachfolgende Tabelle zeigt. Am Tag 4 war bei allen untersuchten Dosierungen von Paliperidon ein Unterschied zu Placebo erkennbar (p <0,05). Als sekundäre Endpunkte waren die Personal and Social Performance (PSP)-Skala sowie die Clinical Global Impression Severity (CGI-S)-Skala vorgegeben. In allen drei Studien war Paliperidon in Bezug auf PSP und CGI-S dem Placebo überlegen.
Gesamt-Bewertung nach PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) – Veränderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt – LOCF für die Studien R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 und R076477-SCH-305: Population für die Intent-to-Treat-Analyse.

Placebo

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N= 126)

(N= 123)

(N= 122)

(N= 129)

Mittlerer Baseline-Wert (SD)

94,1 (10,74)

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Mittlere Veränderung (SD)

-4,1 (23,16)

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

P-Wert (vs. Placebo)

<0,001

<0,001

<0,001

Diff. der Mittelwerte
d. kleinsten Quadrate (SE)

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

R076477-SCH-304

(N= 105)

(N= 111)

(N= 111)

Mittlerer Baseline-Wert (SD)

93,6 (11,71)

92,3 (11,96)

94,1 (11,42)

Mittlere Veränderung (SD)

-8,0 (21,48)

-15,7 (18,89)

-17,5 (19,83)

P-Wert (vs. Placebo)

0,006

<0,001

Diff. der Mittelwerte
d. kleinsten Quadrate (SE)

-7,0 (2,36)

-8,5 (2,35)

R076477-SCH-305

(N= 120)

(N= 123)

(N= 123)

Mittlerer Baseline-Wert (SD)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

93,9 (13,20)

Mittlere Veränderung (SD)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

-16,3 (21,81)

P-Wert (vs. Placebo)

<0,001

<0,001

Diff. der Mittelwerte
d. kleinsten Quadrate (SE)

-11,6 (2,35)

-12,9 (2,34)

Anmerkung: Eine negative Veränderung der Score-Werte bedeutet eine Besserung. In allen 3 Studien wurde eine aktive Kontrolle (Olanzapin in einer Dosierung von 10 mg) eingesetzt. LOCF = last observation carried forward. Die 1–7 Version des PANSS wurde verwendet. In der Studie R076477-SCH-305 wurde auch eine Dosierung von 15 mg eingesetzt, jedoch werden die Ergebnisse für diese Dosierung hier nicht dargestellt, da diese über der empfohlenen Tageshöchstdosis von 12 mg liegt.
In einer Langzeitstudie zur Bewertung der Nachhaltigkeit der Wirkung war Paliperidon im Vergleich zu Placebo signifikant besser wirksam in Bezug auf die Symptomkontrolle und die Verzögerung von Schizophrenie-Rückfällen. Nach 6-wöchiger Behandlung einer akuten Episode und weiteren 8 Wochen der Stabilisierung mit Paliperidon (Dosierung zwischen 3 und 15 mg einmal täglich) wurden die Patienten im Doppelblindverfahren randomisiert, um entweder weiterhin mit Paliperidon oder mit Placebo behandelt zu werden, bis ein Rückfall der Schizophrenie-Symptome bei ihnen auftrat. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da in Bezug auf die Wirksamkeit bei den mit Paliperidon behandelten Patienten eine signifikant längere Zeitdauer bis zum Rezidiv erkennbar war als bei Placebo (p= 0,0053).

Pharmakokinetik

Nach Anwendung von Paliperidon retard zeigt die Pharmakokinetik von Paliperidon innerhalb der empfohlenen klinischen Dosisspanne (zwischen 3 und 12 mg) ein dosisproportionales Verhalten.
Absorption
Nach Applikation einer Einzeldosis Paliperidon retard steigen die Paliperidon-Konzentrationen im Plasma stetig an, bis etwa 24 Stunden nach Gabe Plasmahöchstkonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Bei einmal täglicher Anwendung von Paliperidon retard stellen sich bei den meisten Patienten innerhalb von 4–5 Behandlungstagen Steady-State-Konzentrationen ein.
Im Gegensatz zu Risperidon mit sofortiger Freisetzung ist Paliperidon retard aufgrund seiner spezifischen Freisetzungseigenschaften mit nur minimalen Schwankungen zwischen Höchst- und Mindestkonzentrationen verbunden. In einer Studie zum Vergleich der Steady-State-Pharmakokinetik nach einmal täglicher Anwendung von 12 mg Paliperidon (als Tablette mit retardierter Freisetzung) bzw. von 4 mg Risperidon (sofortige Freisetzung) bei schizophrenen Probanden lag der Schwankungsindex im Fall von Paliperidon mit modifizierter Freisetzung bei 38%, verglichen mit 125% im Fall von Risperidon mit sofortiger Freisetzung (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Steady-State-Konzentrationsprofil nach Verabreichung von 12 mg Paliperidon in Form von 6 Tabletten mit retardierter Freisetzung zu 2 mg einmal täglich über 6 Tage (dargestellt sind die Konzentrationen von Paliperidon) im Vergleich zur Gabe von Risperidon mit sofortiger Freisetzung, verabreicht mit einer Dosis von 2 mg einmal täglich an Tag 1 und 4 mg einmal täglich an den Tagen 2 bis 6 (dargestellt sind die Konzentrationen von Paliperidon + Risperidon).
Nach Anwendung von Paliperidon retard kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon, wobei im Steady-State ein AUC(+)/(–)-Verhältnis von ungefähr 1,6 erreicht wird. Nach Verabreichung von Paliperidon retard liegt die absolute orale Bioverfügbarkeit von Paliperidon bei 28%.
Bei Einnahme von Paliperidon-Retardtabletten mit einer standardisierten Mahlzeit mit hohem Fett- und Kaloriengehalt liegen die Cmax- und AUC-Werte für Paliperidon im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen um bis zu 50–60% höher.
In den klinischen Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Paliperidon wurde der Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nicht berücksichtigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Paliperidon wird rasch verteilt. Das scheinbare Distributionsvolumen liegt bei 487 l. Die Plasmaproteinbindung von Paliperidon beträgt 74%. Der Wirkstoff bindet vorwiegend an α1-saures Glykoprotein und Albumin.
Metabolismus
Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, 11% in den Fäzes. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, von denen keiner für mehr als 6,5% der Dosis verantwortlich war: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Spaltung. Obwohl In-vitro-Versuche für eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon sprechen, deutet in vivo nichts darauf hin, dass diese Isoenzyme bei der Verstoffwechslung von Paliperidon eine bedeutende Rolle spielen. Obwohl hinsichtlich der Fähigkeit zur Metabolisierung von CYP2D6-Substraten in der Allgemeinbevölkerung starke Unterschiede bestehen, haben Analysen der Populationspharmakokinetik mit Blick auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von Paliperidon retard keine deutlichen Unterschiede zwischen schnellen Metabolisierern (extensive metabolisers) und langsamen Metabolisierern (poor metabolisers) von CYP2D6-Substraten ergeben. In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomenpräparationen heterologer Systeme haben gezeigt, dass CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A5 nicht an der Metabolisierung von Paliperidon beteiligt sind. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Paliperidon liegt bei rund 23 Stunden.
Elimination
Siehe «Metabolismus».
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit
In der populationspharmakokinetischen Analyse ergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Anwendung von Paliperidon retard. Die apparente Clearance von Paliperidon retard nach der Gabe von Paliperidon retard lag bei dunkelhäutigen Personen um annähernd 38% niedriger als bei Personen anderer ethnischer Herkunft. Dieser Unterschied hat vermutlich keine klinische Relevanz. Die Dosisempfehlung für Paliperidon retard gilt unabhängig von der ethnischen Herkunft des Patienten, da Dosisanpassungen nach Behandlungsbeginn auf der Basis klinischer Untersuchung erfolgen sollten.
In einer Studie mit Japanern und Kaukasiern wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
Geschlecht
Nach Anwendung von Paliperidon retard ist die scheinbare Clearance von Paliperidon bei Frauen um etwa 19% geringer als bei Männern. Diese Abweichung lässt sich grösstenteils durch die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der fettfreien Körpermasse und Kreatinin-Clearance erklären.
Raucherstatus
Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon haben. Eine populationspharmakokinetische Auswertung zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Der Unterschied ist jedoch vermutlich nicht von klinischer Relevanz.
Leberfunktionsstörungen
Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. In einer Studie an Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse C) liegen keine Erkenntnisse vor.
Nierenfunktionsstörungen
Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Daten aus einer Pharmakokinetik-Studie an älteren Patienten (≥65 Jahre, n= 26) haben ergeben, dass die scheinbare Steady-State-Clearance von Paliperidon nach Gabe von Paliperidon retard gegenüber einer Anwendung bei erwachsenen Probanden (18–45 Jahre, n= 28) um 20% vermindert war. Allerdings liess sich in der Untersuchung der Populationspharmakokinetik an Schizophrenie-Patienten nach Adjustierung für die altersbedingte Verminderung der CrCl kein erkennbarer Alterseffekt nachweisen.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe haben gezeigt, dass Paliperidon, wie auch andere Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, eine Erhöhung der Prolaktinkonzentrationen im Serum herbeiführt.
Gentoxizität
Im Ames-Rückmutationstest, Mauslymphomassay sowie im Rattenmikrokerntest ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von Paliperidon.
Kanzerogenität
Die Bewertung des kanzerogenen Potentials von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, erfolgte auf Grundlage von Studien mit Risperidon an Mäusen und Ratten. Mäuse wurden über einen Zeitraum von 18 Monaten, Ratten über einen Zeitraum von 25 Monaten mit Risperidon in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag behandelt. Es wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Hypophysenadenomen, Adenomen des endokrinen Pankreas sowie Adenokarzinomen der Brustdrüse beobachtet. Bei Nagern wurde nach chronischer Applikation von anderen Antipsychotika ein Anstieg von Tumoren der Brust, Hypophyse und des endokrinen Pankreas verzeichnet, wobei davon ausgegangen wird, dass dieser Anstieg über den dauerhaften Dopamin-D2-Antagonismus vermittelt wurde. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.
Reproduktionstoxizität
Toxische Effekte bei den Muttertieren wurden sowohl bei der Ratte wie auch beim Kaninchen beobachtet. Der NOAEL für die Muttertiere lag bei der Ratte bei 0,63 mg/kg und beim Kaninchen bei 0,31 mg/kg. Im Vergleich der AUC-Werte beim Menschen (896 ng × h/ml) bei einer maximalen Dosis von 12 mg/Tag, lag die Exposition bei der Ratte mit 804 ng × h/ml unter der Exposition in der Klinik, diejenige beim Kaninchen mit 8827 ng × h/ml um Faktor 10 höher. Der embryofötale NOAEL lag bei der Ratte mit 10 mg/kg und beim Kaninchen mit 1,25 mg/kg höher als für die maternale Toxizität. Expositionsdaten für die Föten liegen nicht vor; die Exposition (AUC-Werte) der Muttertiere lag um Faktor 19–22 über der Exposition in der Klinik.
Wenngleich eine Behandlung mit Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Effekten führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter einer maternaltoxischen Dosis war die Anzahl lebender Embryonen bei weiblichen Ratten etwas vermindert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67213 (Swissmedic).

Packungen

Paliperidon-Mepha retard, Retardtabletten zu 3 mg: 28, 56 [B]
Paliperidon-Mepha retard, Retardtabletten zu 6 mg: 28, 56 [B]
Paliperidon-Mepha retard, Retardtabletten zu 9 mg: 28, 56 [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

November 2022.
Interne Versionsnummer: 4.1

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