Pharmakokinetik

Die vorliegenden Informationen über die Pharmakokinetik von Olodaterol stammen von gesunden Probanden, COPD-Patienten und Asthma-Patienten, die mittels oraler Inhalation Dosen in Höhe der therapeutischen Dosis und darüber verabreicht bekamen.
Olodaterol wies eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionaler Zunahme der systemischen Exposition nach einmaliger Inhalation von Dosen in Höhe von 5 bis 70 mcg und bei wiederholter einmal täglicher Inhalation von 2 bis 20 mcg auf.
Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Olodaterol nach 8 Tagen erreicht; die Exposition stieg dabei bis auf das 1,8-Fache der Exposition nach Verabreichung einer Einmaldosis.
Absorption
Olodaterol wird inhalativ verabreicht schnell resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach dem Inhalieren des Arzneimittels im Allgemeinen innerhalb von 10 bis 20 Minuten erreicht. Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf rund 30% geschätzt, während die absolute Bioverfügbarkeit nach Verabreichung als orale Lösung nicht einmal 1% betrug. Somit ist für die systemische Verfügbarkeit von Olodaterol nach Verabreichung mittels Inhalation hauptsächlich die Resorption in den Lungen ausschlaggebend, während ein möglicherweise geschluckter Anteil der Dosis nicht in nennenswertem Umfang zur systemischen Exposition beiträgt.
Distribution
Olodaterol weist sowohl nach Inhalation als auch nach intravenöser Verabreichung eine Verteilungskinetik mit mehreren Kompartimenten auf. Das Verteilungsvolumen ist mit 1110 Litern sehr gross, dies spricht für eine umfangreiche Verteilung im Gewebe. In vitro beträgt die Bindung von 14C-markiertem Olodaterol an Proteine des menschlichen Plasmas unabhängig von der Konzentration ca. 60%.
Metabolismus
Olodaterol wird zum grossen Teil durch direkte Glukuronierung und durch O-Demethylierung an der Methoxy-Gruppe mit anschliessender Konjugation abgebaut. Von den 6 bekannten Metaboliten bindet nur das unkonjugierte Demethylierungsprodukt (SOM 1522) an die Beta2-Rezeptoren; dieser Metabolit ist jedoch nach langfristiger Inhalation der empfohlenen therapeutischen Dosis oder von Dosen, die bis zum Vierfachen darüber liegen, im Plasma nicht nachweisbar.
Olodaterol gilt daher als allein verantwortlich für die pharmakologische Wirkung.
An der O-Demethylierung von Olodaterol sind die Zytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C8 beteiligt, während CYP3A4 keinen nennenswerten Beitrag leistet. Die Bildung von Olodaterol-Glukuroniden erfolgt dagegen unter Mitwirkung der Isoformen der Uridindiphosphatglycosyltransferase (UGT2B7, UGT1A1, 1A7 und 1A9).
Elimination
Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamt-Clearance von Olodaterol 872 ml/min und die renale Clearance 173 ml/min.
Die terminale Halbwertszeit liegt nach intravenöser Verabreichung bei 22 Stunden, nach Inhalation dagegen bei ca. 45 Stunden; dies weist darauf hin, dass der Wert in letzterem Fall nicht durch die Eliminations-, sondern durch die Resorptionsprozesse bestimmt wird.
Nach intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Olodaterol wurden im Urin 38% und im Stuhl 53% der radioaktiven Dosis wiedergefunden. Der Anteil des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Olodaterol betrug nach intravenöser Verabreichung 19%. Nach oraler Verabreichung wurden nur 9% der Radioaktivität im Urin, der Hauptteil (84%) dagegen im Stuhl wiedergefunden. Nach intravenöser ebenso wie nach oraler Applikation wurden mehr als 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 6 bzw. 5 Tagen ausgeschieden. Nach Inhalation betrug der Olodaterol-Anteil, der von gesunden Probanden innerhalb des Dosierungsintervalls unverändert mit dem Urin ausgeschieden wurde, im Steady-State 5 bis 7% der verabreichten Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In eine pharmakokinetische Metaanalyse wurden die Daten von 2 kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten einbezogen, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden.
Der Analyse zufolge ist bei COPD-Patienten eine Dosisanpassung aufgrund der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Körpergewicht auf die systemische Exposition nach Inhalation von Striverdi Respimat nicht erforderlich.
Ethnische Abstammung
Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten von Teilnehmern derselben Studien und verschiedener Studien ergab eine tendenziell höhere systemische Exposition bei Japanern und anderen Asiaten als bei Europäischstämmigen.
Sicherheitsprobleme waren in den klinischen Studien, in denen Europäischstämmige und Asiaten über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr mit Striverdi Respimat in Dosen bis zum Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis behandelt wurden, nicht zu erkennen.
Leberfunktionsstörungen
Eine leichte oder mittelgradige Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die systemische Exposition. Die Auswirkungen einer starken Einschränkung der Leberfunktion auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4-Fache erhöht.
Ausgehend von den Ergebnissen klinischer Studien zur Sicherheit von Striverdi Respimat, in denen die Teilnehmer über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr Dosen erhielten, die bis doppelt so hoch waren wie die empfohlene therapeutische Dosis, besteht bei einem Anstieg dieser Grössenordnung kein Anlass zu Sicherheitsbedenken.
Wechselwirkungen
Untersuchungen zu Arzneimittelinteraktionen wurden mit Fluconazol als Modell eines CYP2C9-Inhibitors und Ketoconazol als starkem P-gp- und CYP-Inhibitor durchgeführt.
Fluconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol.
Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage führte zu einem Anstieg der Cmax von Olodaterol um 66% und der AUC0-1 um 68%.
Tiotropium: Die gleichzeitige Verabreichung von 5 mcg Tiotropiumbromid (als Fixed-Dose-Kombination mit 10 mcg Olodaterol mittels Respimat) über 21 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol oder umgekehrt.