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Co-Irbesartan Spirig HC®
Spirig HealthCare AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Irbesartan, Hydrochlorothiazid.
Hilfsstoffe
Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Maisstärke, Copovidon K-28, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 8000, gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172).
1 Filmtablette zu 150/12,5 mg enthält 34,16 mg Lactose-Monohydrat und 0,54 mg Natrium.
1 Filmtablette zu 300/12,5 mg und 300/25 mg enthält 68,32 mg Lactose-Monohydrat und 1,07 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie, wenn mittels Monotherapie ein nur ungenügender Effekt erzielt werden kann.
Als Initialtherapie bei ausgeprägter Hypertonie, wenn eine schnelle Kontrolle des Blutdrucks (innerhalb von Tagen oder Wochen) von primärer klinischer Bedeutung ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Co-Irbesartan Spirig HC kann bei Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan allein nicht ausreichend eingestellt ist, verabreicht werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Hypertonie kann direkt eine Therapie mit Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg eingeleitet werden.
Die Einnahme von Co-Irbesartan Spirig HC Filmtabletten erfolgt 1× täglich, unabhängig von den Mahlzeiten.
Wenn klinisch vertretbar, kann eine Umstellung von der Monotherapie auf die Fixkombination wie folgt vorgenommen werden:
·Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (1 Filmtablette Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan 150 mg allein nicht ausreichend eingestellt ist.
·Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (1 Filmtablette Co-Irbesartan Spirig HC 300/12,5 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 300 mg oder Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg) nicht ausreichend eingestellt ist.
·Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 25 mg (1 x täglich 1 Filmtablette Co-Irbesartan Spirig HC 300/25 mg) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg) oder Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (Co-Irbesartan Spirig HC 300/12,5 mg) nicht ausreichend eingestellt ist. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen».
Eine höhere Dosierung als 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid 1× pro Tag wird nicht empfohlen.
Wenn der Blutdruck mit Co-Irbesartan Spirig HC alleine nicht ausreichend gesenkt wird, kann ein anderes antihypertensives Arzneimittel (z.B. β-Blocker, Kalziumantagonist mit langer Wirksamkeit) zusätzlich verabreicht werden (siehe auch «Interaktionen: Diuretika und andere Antihypertensiva»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Hypovolämie
Ein Natriummangel und/oder eine Hypovolämie sollen vor der Verabreichung von Co-Irbesartan Spirig HC ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Operative Eingriffe
Anwendung von Muskelrelaxantien und Anästhetika: siehe «Interaktionen: Weitere Angaben zu Arzneimittel-Interaktionen mit Hydrochlorothiazid».
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Co-Irbesartan Spirig HC ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert, da bei diesen Patienten keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
Thiaziddiuretika sollten bei leberinsuffizienten Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.
Eine Dosisanpassung von Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz nicht erforderlich. Eine Dosis von 150 mg Irbesartan, d.h. 1 Filmtablette Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg pro Tag soll nicht überschritten werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Leberfunktionsstörungen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid ist Co-Irbesartan Spirig HC bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) kontraindiziert.
Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatininclearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendungssicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurden bisher nicht untersucht.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamid-Derivate
·Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder mit Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2)
·Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie
·Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat
·Anurie
·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
·Schwere Leber- und Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min; siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»)
·Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese)
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypotonie
Co-Irbesartan Spirig HC wurde gelegentlich mit einer symptomatischen Hypotonie in Verbindung gebracht. Dies sowohl bei Patienten mit speziellen Risikofaktoren (Flüssigkeits- und/oder Salzmangel in Folge von beispielsweise Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Diarrhö, Erbrechen, Hämodialyse) als auch bei Patienten ohne diese Risikofaktoren.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz sollte die tägliche Dosis von 150 mg Irbesartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid (1 Filmtablette Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg) nicht überschritten werden.
Thiaziddiuretika sollten Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeitsoder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen können.
Renovaskuläre Hypertonie
Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit anderen Arzneimitteln – welche das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen – behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz auf.
Obwohl dies für Co-Irbesartan Spirig HC nicht belegt ist, kann ein ähnlicher Effekt mit einem Angiotensin II-Rezeptorantagonisten angenommen werden.
Niereninsuffizienz und Nierentransplantation
Wenn Co-Irbesartan Spirig HC an Patienten mit Niereninsuffizienz verabreicht wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Irbesartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann bei Verabreichung von Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance ≤30 ml/min) ist Co-Irbesartan Spirig HC kontraindiziert.
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Co-Irbesartan Spirig HC nicht empfohlen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Metabolische oder endokrine Effekte
Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann zu einer Glukoseintoleranz führen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Anpassung der Insulindosis oder der Dosierung von oralen Antidiabetika erforderlich. Unter einer Therapie mit Thiaziddiuretika kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden.
Eine Erhöhung des Cholesterin- und Triglycerid- und Harnsäurespiegels wurde mit einer Thiaziddiuretika-Behandlung in Verbindung gebracht.
Bei prädisponierten Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.
Elektrolytstörungen
Wie bei allen Patienten unter Diuretikatherapie sind in angemessenen Intervallen die Serumelektrolytspiegel zu überwachen.
Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können ein Ungleichgewicht im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen. Obwohl sich unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie lindern.
Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und muss nicht behandelt werden.
Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und vorübergehend zu einer leichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störung des Kalziumstoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen verborgenen Hyperparathyreoidismus hindeuten. Thiaziddiuretika sollten vor einer Kontrolle der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.
Thiaziddiuretika erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium, was eine Hypomagnesiämie hervorrufen kann.
Doping-Test
Hydrochlorothiazid, das in diesem Arzneimittel enthalten ist, könnte bei einem Doping-Test zu einem positiven Analyseergebnis führen.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung
Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bereits bestehender Nierenerkrankung einschliesslich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Obwohl für Co-Irbesartan Spirig HC nicht belegt, kann die Möglichkeit eines ähnlichen Effektes mit Angiotensin II-Rezeptorantagonisten nicht ausgeschlossen werden.
Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung
Wie bei jedem Antihypertensivum könnte ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Patienten nach Sympathektomie
Die antihypertensive Wirkung von Thiaziddiuretika kann bei diesen Patienten verstärkt sein.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne anamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind aber bei Patienten, bei denen dies in der Anamnese bekannt ist, eher wahrscheinlich.
Hypoglykämie
Irbesartan kann eine Hypoglykämie verursachen, insbesondere bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden. Daher kann es notwendig sein, die Dosis einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid oder Insulin anzupassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Informieren Sie die Patienten, insbesondere diejenigen, die wegen Diabetes behandelt werden, über das Risiko einer Hypoglykämie während der Behandlung mit Irbesartan.
Systemischer Lupus erythematodes
Unter Thiaziddiuretika wurde über Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Choroidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie
Hydrochlorothiazid (HCT) ist ein Sulfonamid. Sulfonamide oder Sulfonamidderivate können idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu einer choroidalen Effusion mit Anomalie des Sichtfelds, akutem sekundären Engwinkelglaukom und/oder akuter Myopie führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auftreten. Unbehandelte akute Engwinkelglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des HCT. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms unter der Behandlung mit HCT könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
Psoriasis
Der Einsatz von Co-Irbesartan Spirig HC bei Patienten, die an Psoriasis leiden, oder bei Patienten mit Psoriasis-Schüben in der Anamnese ist aufgrund der Gefahr einer Exazerbation der Psoriasis sorgfältig abzuwägen.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien basierend auf das dänische nationale Krebsregister wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCT könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCT einnehmen, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Anamnese ist die Anwendung von HCT womöglich zu überdenken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Akute Atemwegstoxizität
Nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, insbesondere des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Initialsymptomen gehören Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS ist Co-Irbesartan Spirig HC abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Neugeborene
Alle Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Co-Irbesartan Spirig HC behandelt wurden, müssen sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Geeignete medizinische Massnahmen, wie zum Beispiel Rehydrierung, können erforderlich sein, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette (Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg, 300/12,5 mg, 300/25 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption (seltene hereditäre Erkrankungen) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Die Pharmakokinetik von Digoxin und Simvastatin wurde bei gesunden männlichen Studienteilnehmern durch die gleichzeitige Gabe von 150 mg Irbesartan nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Masse durch Glucuronidierung metabolisiert. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hemmung der Glucuronyltransferase zu klinisch signifikanten Interaktionen führt.
In-vitro-Studien
In-vitro wurden Interaktionen zwischen Irbesartan und Warfarin, Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) und Nifedipin (CYP2C9-Inhibitor) beobachtet. Eine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Irbesartan und Warfarin an gesunde männliche Studienteilnehmer wurde jedoch nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan und Acenocoumarol führte im Weiteren zu keiner signifikanten pharmakodynamischen Interaktion.
Enzyminduktoren
Die Wirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht untersucht. Basierend auf experimentellen in-vitro-Daten sind keine Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist, zu erwarten.
Enzyminhibitoren
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch einen ACE-Hemmer, einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) und Aliskiren
Im Vergleich zur Anwendung von nur einem dieser Wirkstoffe führt die duale Blockade des RAAS durch einen ARA II, einen ACE-Hemmer oder Aliskiren zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit normaler bis erhöhter Hypertonie. Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
Falls die gleichzeitige Verabreichung jedoch als unvermeidbar angesehen wird, ist sie auf individuell beurteilte Einzelfälle zu beschränken und in jedem Fall durch einen Experten mittels engmaschiger und häufiger Kontrollen des Blutdrucks, des Ionenblutspiegels und der Nierenfunktion zu begleiten.
Die gleichzeitige Anwendung von Co-Irbesartan Spirig HC und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) / Selektive COX-2 Hemmer
Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAR (d.h. mit selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nicht-selektiven NSAR) verabreicht werden, kann die antihypertensive Wirkung reduziert sein.
Bei älteren Patienten, Patienten mit Flüssigkeitsmangel (inkl. jene unter Behandlung mit Diuretika) oder Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Koadministration von nicht-steroidalen Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) zu einer (in der Regel reversiblen) Aggravierung der Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) führen. Die Behandlung mit Irbesartan und nicht-steroidalen Antirheumatika muss mit Vorsicht eingeleitet und die Nierenfunktion periodisch überwacht werden. Die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) kann durch nicht-steroidale Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) abgeschwächt werden.
Weitere Interaktionen
Diuretika und andere Antihypertensiva
Die antihypertensive Wirkung von Irbesartan kann durch die Koadministration mit anderen Antihypertensiva verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in einer Dosierung bis zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen antihypertensiven Mitteln wie β-Blockern oder langwirksamen Kalziumantagonisten verabreicht. Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei einem Therapiebeginn mit Co-Irbesartan Spirig HC, wenn die Depletion des Volumens nicht zuvor ausgeglichen wurde, zu Hypovolämie und zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Repaglinid
Irbesartan besitzt das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan bei Verabreichung einer Stunde vor Repaglinid die Cmax von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache und die AUC um das 1,3-Fache erhöhte. In einer anderen Studie wurde bei gleichzeitiger Gabe beider Medikamente keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Daher kann die Dosisanpassung einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lithium
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Thiaziden wurde ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithiumtoxizität nach der Anwendung von Co-Irbesartan Spirig HC erhöht sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung wird daher eine engmaschige Überwachung der Serumlithiumkonzentration empfohlen.
Kaliumzufuhr, kaliumsparende Diuretika oder andere Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen können
Der durch Thiaziddiuretika hervorgerufene Kaliumverlust wird normalerweise durch die Wirkung von Irbesartan vermindert. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels verursachen können (z.B. Heparin), zu einem gelegentlich starken Anstieg des Serumkaliums führen, wie aus der Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, bekannt ist. Eine gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan erfordert eine engmaschige Überwachung des Serumkaliumspiegels.
Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu einer Verstärkung von Arrhythmien führen.
Eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums wird daher bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die durch das Serumkalium beeinflusst werden, empfohlen.
Weitere Angaben zu Arzneimittel-Interaktionen mit Hydrochlorothiazid
Die nachfolgend beschriebenen Interaktionen sind aufgrund der Thiazidkomponente in Co-Irbesartan Spirig HC nicht auszuschliessen:
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden.
Kortikosteroide, Glukokortikoide, ACTH, kaliuretische Diuretika (z.B. Furosemid), Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G und Salicylate: Elektrolytverlust, insbesondere Hypokaliämie, kann verstärkt werden.
Digitalis-Glykoside: Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten Digitalis-induzierter Arrhythmien begünstigen.
Vitamin D oder Kalziumsalze: Aufgrund einer verminderten Ausscheidung können Thiaziddiuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumkonzentration führen. Falls eine Verschreibung von Kalziumergänzungspräparaten notwendig ist, sollte die Serumkalzium-Konzentration kontrolliert und die Kalziumdosis entsprechend angepasst werden.
Wirkung von Co-Irbesartan Spirig HC auf andere Arzneimittel
Diuretika und Antihypertensiva: Hydrochlorothiazid kann die Wirkung anderer Antihypertensiva verstärken. Zudem kann Hydrochlorothiazid mit Diazoxid interagieren. Die Glukose- und Harnsäurespiegel sowie der Blutdruck sind zu überwachen.
Antidiabetika (Insulin und orale Antidiabetika): Eine Dosisanpassung von Antidiabetika kann erforderlich sein.
Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann vermindert sein; dies ist jedoch nicht genügend ausgeprägt, um deren Anwendung auszuschliessen.
Muskelrelaxantien/Anästhetika: Die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien, Präanästhetika und Hauptanästhetika (z.B. Tubocurarin) kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (Prä- und Hauptanästhetika sollten in reduzierter Dosierung verabreicht werden). Falls möglich, sollte die Therapie mit Hydrochlorothiazid eine Woche vor dem operativen Eingriff abgesetzt werden.
Arzneimittel gegen Gicht: Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln gegen Gicht kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäure im Blut führt. Eine Dosiserhöhung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Betablocker und Diazoxid: Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann verstärkt sein.
Zytostatika: Thiazide können die renale Ausscheidung von Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat) herabsetzen und damit deren Knochenmarkstoxizität verstärken.
Amantadin: Das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen durch Amantadin kann zunehmen.
Methyldopa: Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
Ciclosporin: Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin erhöht womöglich das Risiko einer Hyperurikämie; es können Symptome einer Gicht auftreten.
Carbamazepin: Die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin und Hydrochlorothiazid wurde mit dem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Zusammenhang gebracht. Während der Koadministration dieser Arzneimittel müssen die Elektrolytspiegel überwacht werden. Falls möglich, sollte ein Diuretikum aus einer anderen Arzneimittelklasse eingesetzt werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Co-Irbesartan Spirig HC
Cholestyramin- und Colestipol-Harze: Bei gleichzeitiger Gabe von Anionenaustauscherharzen wie Cholestyramin oder Colestipol kann die Absorption von Hydrochlorothiazid verringert sein.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin): Bei einigen Patienten kann der diuretische, natriuretische und antihypertensive Effekt von Thiaziddiuretika durch nichtsteroidale Antiphlogistika reduziert sein. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht sein, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Erstes Trimenon
Es existieren keine kontrollierten Studien bei Frauen. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten reproduktionstoxikologische Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
Epidemiologische Hinweise über das teratogene Risiko bei Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren im 1. Trimenon der Schwangerschaft sind nicht konklusiv, ein gering erhöhtes Risiko ist jedoch nicht auszuschliessen. Obwohl diesbezüglich keine kontrollierten epidemiologischen Daten mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten existieren, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse von Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.
Zweites und drittes Trimenon
Eine Exposition von ACE-Hemmern in utero während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft führte zu Schädigung und Absterben des Fötus.
Es ist bekannt, dass unter einer Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft Fötotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Bildung der Schädelknochen) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auftreten kann. Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Co-Irbesartan Spirig HC bei schwangeren Frauen vor.
Thiaziddiuretika passieren die Plazentaschranke und sind im Nabelschnurblut nachweisbar. Deshalb können sie pränatal zu Elektrolytstörungen und möglicherweise auch anderen Reaktionen führen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind. Fälle von Thrombozytopenie bei Neugeborenen sowie Ikterus bei Föten oder Neugeborenen wurden im Zusammenhang mit einer Thiazidtherapie berichtet.
Aus den oben aufgeführten Gründen ist Co-Irbesartan Spirig HC, wie jedes Arzneimittel, welches direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkt, während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Wenn eine Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht zwingend erforderlich ist, sollten Patientinnen, welche eine Mutterschaft beabsichtigen, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem etablierten Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft umgestellt werden.
Falls während der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, muss die bestehende Therapie sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
Sollte im 2. Trimenon der Schwangerschaft die Einnahme eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten erfolgt sein, werden Ultraschall-Untersuchungen der Nierenfunktion und der Schädelknochen empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch sezernieren. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»).
Thiazide gelangen in die Muttermilch und können in hoher Dosierung eine intensive Diurese bewirken, was die Milchproduktion hemmen kann. Während der Behandlung mit Co-Irbesartan Spirig HC wird vom Stillen abgeraten. Aufgrund einer möglichen schädlichen Wirkung auf den Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt wird. Dabei muss die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.
Neugeborene
Neugeborene, deren Mütter mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Neugeborene»).
Fertilität
Es liegen keine kontrollierten Fertilitätsstudien am Menschen vor. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten keine toxischen Wirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Co-Irbesartan Spirig HC hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel oder Müdigkeit) während der Behandlung mit Co-Irbesartan Spirig HC ist beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Verabreichung mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid:
Unter den 898 hypertonen Diabetikern, die in placebokontrollierten Studien Irbesartan/Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen erhielten (von 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg) traten bei 29,5% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (5,6%), Müdigkeit (4,9%), Übelkeit/Erbrechen (1,8%) und Miktionsstörungen (1,4%). Zudem wurden in klinischen Studien Anstiege von Blutharnstoffstickstoff (BUN) (2,3%), Kreatinkinase (1,7%) und Kreatinin (1,1%) häufig beobachtet.
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Spontan gemeldete sowie in placebokontrollierten klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkungen:
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, Exanthem, Urtikaria.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Hyperkaliämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel (orthostatisch).
Selten: Hypertensive Krise.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Synkope, Hypotonie, Tachykardie, Ödeme.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: vasomotorische Beschwerden (Hautrötung).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht bekannt: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit/Erbrechen.
Gelegentlich: Diarrhö.
Nicht bekannt: Dyspepsie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Ikterus.
Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Alopezie.
Muskulo-skelettale und Bindegewebserkrankungen
Gelegentlich: Ödeme der Extremitäten.
Selten: Myalgie.
Nicht bekannt: Arthralgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Veränderung der Nierenfunktion, einschliesslich Fälle von Niereninsuffizienz bei Risikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
ufig: Miktionsstörungen.
Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktionen, Libido-Veränderungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhung der Werte von Blutharnstoffstickstoff, Kreatinin und Kreatinkinase im Blut.
Gelegentlich: Verminderung der Kalium- und Natriumwerte im Plasma.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid wurden seit der Markteinführung Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Angioödeme, anaphylaktische Reaktionen inkl. anaphylaktischem Schock) beobachtet. Zudem wurde selten über Benommenheit, Husten, Dyspnoe, Synkope, Hypotonie, hypertensive Krise, Myalgie und Alopezie berichtet.
Während der Postmarketing-Phase wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Schwindel, Tinnitus, Asthenie, Hyperkaliämie, Thrombozytopenie (inkl. thrombopenische Purpura), Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Anämie, eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen), Psoriasis (und Exazerbation der Psoriasis), Lichtempfindlichkeit und Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zusätzliche Informationen zu den Einzelkomponenten
Neben den unerwünschten Wirkungen, die für die Kombination der Wirkstoffe angegeben wurden, wurden auch andere unerwünschte Ereignisse mit jeweils einem der Wirkstoffe berichtet, die auch bei der Anwendung von Co-Irbesartan Spirig HC auftreten können.
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Unerwünschte Wirkungen, die bei alleiniger Anwendung von Irbesartan berichtet wurden:
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Gelegentlich: Thoraxschmerzen.
Untersuchungen
Sehr häufig: Eine Hyperkaliämie trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei hypertensiven Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 29,4% (d.h. sehr häufig) der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan 300 mg und bei 22% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
Bei hypertensiven Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 46,3% der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan und bei 26,3% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
Häufig: Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig (1,7%) bei Patienten beobachtet, die mit Irbesartan behandelt wurden. In keinem Fall konnte dieser Anstieg mit klinisch nachweisbaren muskuloskelettalen Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden.
Bei 1,7% der hypertonen Patienten mit fortgeschrittener und mit Irbesartan behandelter diabetischer Nephropathie wurde eine klinisch nicht signifikante Verminderung des Hämoglobins beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen, die bei alleiniger Anwendung von Hydrochlorothiazid berichtet wurden:
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura.
Nicht bekannt: Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Knochenmarkdepression und hämolytische Anämie, aplastische Anämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Depression, Schlafstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Parästhesien, Leeregefühl im Kopf, Agitiertheit.
Augenerkrankungen
Nicht bekannt: Vorübergehende Sehstörungen (besonders in den ersten Behandlungswochen), Xanthopsie, choroidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Herzerkrankungen
Selten: Arrhythmien.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Atemnot (einschliesslich Pneumopathie und Lungenödem).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen.
Selten: Abdominalschmerzen, Obstipation, Diarrhö und gastrointestinale Beschwerden.
Nicht bekannt: Pankreatitis, Sialadenitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria und andere Hautausschläge.
Selten: Photosensibilität.
Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, nekrotisierende Vaskulitis, Epidermolysis acuta toxica, Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes.
Muskulo-skelettale und Bindegewebserkrankungen
Nicht bekannt: Muskelspasmen, Schwächegefühl.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: interstitielle Nephritis, Veränderung der Nierenfunktion.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Nicht bekannt: Fieber.
Untersuchungen
Häufig: Hypokaliämie.
Gelegentlich: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie.
Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.
Nicht bekannt: Hypochlorämische Alkalose.
Die dosisabhängigen Nebenwirkungen von Hydrochlorothiazid (insbesondere Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts) können sich durch eine Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid verstärken.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Nicht- melanozytärer Hautkrebs (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
In einer klinischen Studie waren Dosierungen von 600 oder 900 mg Irbesartan/Tag nicht häufiger mit unerwünschten Wirkungen verbunden als Dosierungen von 150 oder 300 mg/Tag.
Die wahrscheinlichsten Symptome einer Irbesartan-Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.
Eine Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist verbunden mit Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung infolge exzessiver Diurese.
Behandlung
Es existiert kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer Überdosierung mit Co-Irbesartan Spirig HC. Der Patient muss engmaschig überwacht werden, und es sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09DA04
Wirkungsmechanismus
Co-Irbesartan Spirig HC besteht aus einer Kombination von einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Irbesartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser beiden Komponenten weist einen additiven antihypertensiven Effekt auf, d.h. die Kombination senkt den Blutdruck in stärkerem Masse als jede der beiden Komponenten allein.
Irbesartan ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es blockiert die physiologische Wirkung von Angiotensin II, welches durch den AT1-Rezeptor gesteuert wird, unabhängig vom Ursprung oder vom Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus auf die Angiotensin II (AT1)-Rezeptoren resultiert in einem Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin II-Spiegels sowie in einem Abfall der Plasma-Aldosteron-Konzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II) nicht, ein Enzym, welches Angiotensin II bildet und Bradykinin in nicht wirksame Metaboliten abbaut.
Die Wirksamkeit von Irbesartan ist nicht abhängig von einer Stoffwechselaktivierung.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiaziddiuretika beeinflussen die Elektrolyt-Reabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in ungefähr gleichem Masse erhöhen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und die Aldosteronsekretion und infolgedessen den renalen Kalium- und Bikarbonatverlust und senkt den Serumkaliumspiegel. Durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigt sich bei gleichzeitiger Gabe eines Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten eine Tendenz zur Umkehrung des Kaliumverlustes, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis 12 Stunden an, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'533 Basalzellkarzinom (BCC)-Fällen und 8'629 Plattenepithelkarzinom (SCC)-Fällen sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCT-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4;31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCT-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95%-KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) auf 7,7 (95%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt zu einer weiteren dosisabhängigen Blutdrucksenkung im Rahmen ihres therapeutischen Dosisbereichs. Die 1mal tägliche Verabreichung von 150 mg Irbesartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis von 12,9/6,9 mmHg. Die maximale Wirkung trat nach 3–6 Stunden ein. Die kombinierte Gabe von 150 mg Irbesartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid 1mal täglich führte zu einer konsistenten Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mmHg über 24 Stunden nach Abzug des Placebo-Effektes (ambulante Blutdruckmessung). Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls beträgt mindestens 68% der entsprechenden maximalen diastolischen und systolischen Blutdrucksenkung nach Abzug des Placebo-Effektes.
Die zusätzliche Gabe von 12.5 mg Hydrochlorothiazid zu 300 mg Irbesartan 1mal täglich bei Patienten, deren Blutdruck mit 300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führt nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer weiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mmHg 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis. Die Kombination von 300 mg Irbesartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mmHg nach Abzug des Placebo-Effektes.
Aufgrund limitierter Daten können Patienten, deren Hypertonie mit einer Dosierung von 300 mg Irbesartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend eingestellt werden kann, auf eine erhöhte Dosis von 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid ansprechen. Bei diesen Patienten wurde eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung beobachtet (7,2 bis 13,3 mmHg [systolisch] bzw. –0,6 bis 8,3 mmHg [diastolisch]).
Bei Patienten, deren Hypertonie mit 25 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte die zusätzliche Gabe von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mmHg nach Abzug des Placebo-Effektes.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid tritt nach der ersten Dosis auf und ist innerhalb von 1–2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei die maximale Wirkung nach 6–8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von Irbesartan/Hydrochlorothiazid über 1 Jahr an. Eine «Rebound-Hypertonie» wurde weder mit Irbesartan noch mit Hydrochlorothiazid beobachtet.
Die Wirksamkeit von Irbesartan/Hydrochlorothiazid wird durch Alter, ethnische Zugehörigkeit oder Geschlecht nicht beeinflusst.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Es wurden 2 Studien durchgeführt, in welchen Irbesartan/Hydrochlorothiazid als Initialtherapie bei Hypertonie angewendet wurde.
·In der ersten Studie (697 Personen randomisiert, 695 Personen behandelt) wurden Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (SeDBP >110 mmHg) mit Irbesartan 150 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12.5 mg behandelt und nach einer Woche auf Irbesartan 300 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt. Der mittlere arterielle Blutdruck bei Baseline betrug ca. 172/113 mmHg in jeder Behandlungsgruppe. Die Senkung des Blutdrucks (SeSBP/SeDBP) nach 5 Wochen war 30,8/24,0 mmHg für Irbesartan/Hydrochlorothiazid bzw. 21,1/19,3 mmHg für Irbesartan (p <0,0001). Bei den Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid erreichte ein grösserer Anteil einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg (47,2% mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 33,2% mit Irbesartan; p= 0,0005). Ebenso war auch der Anteil von Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, die eine gleichzeitige Kontrolle des SeSBP <140 mmHg und des SeDBP <90 mmHg erreichten, grösser (34,6% mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 19,2% mit Irbesartan; p <0,0001). Zudem waren nach 5 Wochen hohe Blutdruckwerte (SeSBP ≥180 mmHg oder SeDBP ≥110 mmHg) weniger häufig unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid als unter Irbesartan allein (5,4% gegenüber 13,8%; p= 0,0003).
·In der anderen Studie (538 Personen randomisiert) wurden Patienten mit moderater Hypertonie mit Irbesartan 150 mg, Hydrochlorothiazid 12.5 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12.5 mg behandelt und nach 2 Wochen auf Irbesartan 300 mg, Hydrochlorothiazid 25 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt. Der mittlere arterielle Blutdruck bei Baseline betrug ca. 162/98 mmHg in allen Behandlungsgruppen.

Pharmakokinetik

Absorption
Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Irbesartan hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Irbesartan.
Irbesartan und Hydrochlorothiazid sind oral wirksame Substanzen und benötigen für ihre Wirkung keine Biotransformation.
Nach oraler Verabreichung von Co-Irbesartan Spirig HC beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60–80% bzw. von Hydrochlorothiazid 50–80%. Die gleichzeitige Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht. Die maximale Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5–2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1–2,5 Stunden.
Irbesartan weist im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosis-proportionale Pharmakokinetik auf. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Einnahme wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.
Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1-mal täglicher Einnahme erreicht. Nach wiederholter 1-mal täglicher Einnahme wird nur eine limitierte Akkumulation von Irbesarten (<20%) beobachtet.
Distribution
Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53–93 Liter. Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das nachweisbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6–7,8 l/kg.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke, jedoch nicht die Blut-Hirnschranke, und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80–85% der Radioaktivität im Blutplasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid (ungefähr 6%). In-vitro-Studien zeigten, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2C9 oxidiert wird. Der Effekt des Isoenzyms CYP3A4 ist vernachlässigbar.
Elimination
Irbesartan hat im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 11–15 Stunden.
Die Gesamtkörperclearance und renale Clearance von Irbesartan beträgt (nach intravenöser Verabreichung) 157–176 bzw. 3–3,5 ml/min.
Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von 14 C-Irbesartan werden etwa 20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Fäzes wiedergefunden. Weniger als 2% der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5–15 Stunden. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Hypertonie etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan nach Mehrfachdosierung. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer geringen oder mässigen Leberzirrhose sind sowohl die AUC wie auch die Cmax von Irbesartan erhöht. Die Werte unterscheiden sich statistisch aber nicht signifikant von denjenigen bei Personen ohne Leberschädigung.
Patienten mit einer schweren Leberzirrhose wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wurde berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (<20 ml/min) auf 21 Stunden ansteigt.
Co-Irbesartan Spirig HC darf Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≤30 ml/min) nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Studienteilnehmenden (≥65 Jahre) waren die Plasma AUC- und Cmax-Werte höher als bei jungen Studienteilnehmenden (18–40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Irbesartan/Hydrochlorothiazid
Toxizität bei wiederholter Gabe
Die potenzielle Toxizität der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid nach oraler Verabreichung wurde bei Ratten und Makaken in Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten bewertet. Es wurden keine toxikologischen Befunde mit Relevanz für die menschliche therapeutische Verwendung beobachtet. Die beobachteten Effekte waren auf die pharmakologische Aktivität von Irbesartan zurückzuführen (die Blockade von Angiotensin-II führt zu einer Stimulierung der reninproduzierenden Zellen) und treten auch bei Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren auf. Diese Ergebnisse haben keine Relevanz für die Anwendung therapeutischer Dosen der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid beim Menschen.
Mutagenität/Kanzerogenität
Bei der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid gab es keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität.
Das kanzerogene Potenzial von Irbesartan/Hydrochlorothiazid in Kombination wurde in Tierstudien nicht untersucht.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten, welche die Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid in für die Mutter toxischen Dosen erhielten, wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.
Die Wirkungen der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid auf die Fertilität wurden in Tierstudien nicht untersucht.
Irbesartan
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei klinisch relevanten Dosen wurden keine Hinweise auf eine systemische Toxizität oder ein anormales Zielorgan gefunden. In nicht-klinischen Sicherheitsstudien führten hohe Dosen von Irbesartan (≥250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥100 mg/kg/Tag bei Makaken) zu einer Verringerung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).
Bei sehr hohen Dosen (≥500 mg/kg/Tag) wurden degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Ausdehnung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) durch Irbesartan bei Ratten und Makaken induziert und gelten als sekundär zu den blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels, die zu einer verminderten Nierenperfusion führten. Darüber hinaus induzierte Irbesarten Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei >90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei >10 mg/kg/Tag). Alle diese Veränderungen wurden als durch die pharmakologische Wirkung von Irbesartan verursacht angesehen. Für therapeutische Dosen von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Relevanz zu haben
Mutagenität/Kanzerogenität
Irbesartan zeigte keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Kanzerogenität.
Reproduktionstoxizität
Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien an männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt, auch nicht bei oralen Dosen von Irbesartan, die zu einer gewissen elterlichen Toxizität führten (von 50 bis 650 mg/kg/Tag), einschliesslich der Mortalität bei der höchsten Dosis. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl der Corpora Lutea, Implantate oder lebenden Föten beobachtet. Irbesartan beeinflusste das Überleben, die Entwicklung oder die Fortpflanzung von Nachkommen nicht. Studien an Tieren zeigen, dass das radioaktiv markierte Irbesartan bei Ratten-und Kaninchenfeten nachgewiesen wird.
Tierversuche mit Irbesartan zeigten vorübergehende toxische Wirkungen (erhöhte Nierenbeckenkavitation, Hydroureter oder subkutanes Ödem) bei Rattenföten, die nach der Geburt aufgelöst wurden. Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts beobachtet. Bei Kaninchen wurde eine Abtreibung oder frühe Resorption in Dosen beobachtet, die eine signifikante mütterliche Toxizität einschliesslich Mortalität verursachten. Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden keine teratogene Wirkung beobachtet.
Hydrochlorothiazid
Mutagenität/Kanzerogenität
Obwohl in einigen experimentellen Modellen mehrdeutige Beweise für eine genotoxische bzw. karzinogene Wirkung gefunden wurden, konnten die Langzeiterfahrungen bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid am Menschen keinen Zusammenhang zwischen seiner Verwendung und einer Zunahme von Neoplasmen zeigen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C, in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62743 (Swissmedic).

Packungen

Co-Irbesartan Spirig HC 150/12,5 mg: 28 und 98 Filmtabletten. (B)
Co-Irbesartan Spirig HC 300/12,5 mg: 28 und 98 Filmtabletten. (B)
Co-Irbesartan Spirig HC 300/25 mg: 28 und 98 Filmtabletten. (B)

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Dezember 2022.